Способ получения имидазо-изохинолиндионов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОИЗОХИНОЛИНДИОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R-i имеет указанные значения, или ее производных, например ангидридов, сложных эфиров, амидов, имидов или галогенидов с аыкном общей формулы Ц1 А - NH, где А имеет указанные значения, в зависимости от применяемого производного дикарбоноаой кислоты общей формулы Ц взаимодействие проводят при 50-250 с, при необходимости в растворителе, таком как тетралин или этиленгликоль, предпочтительно в расплаве. Если используют карбоноьую кислоту общей формулы П, то взашлодействие проводят предпочтительно при точке кипеиия этиленгликоля. Взаимодействие можно проводить также с соответствующей аммоние вой солью кареоновой кислоты общей формулы II или с соответствующим амин при повьаценной температуре, в случае необходимости в присутствии отщепляющего ВОЛУ средства, такого как соляная, серная, п-толуолсульфоноаая кислота или хлорокись фосфора Если получают соединение общей формулы I, где Кч фенил&ная группа, замещенная мeтилIvlepкaптoгpyппoй, то это соединение путем одного или двух эквивалентов окисляющего средства может быть переведено в соответствую щее метилсульфиниловое или метилсульфониловое соединение формулы 1 и/или, если получают соеди- нэние общей формулы 1, где R - фенильная группа, замещенная метилсул финиловой группой, такое соединение путем окисляющего средства может быть переведено в соответствующее метллсуяьфонилоное соединение общей формулы I, и/или, если получают сое динение общей формулы I, где фе нильная группа, замещенная бензилок сигруппой, это соединение путем снятия бензилоксигруппы можно переводить и соответствующее оксисоединение, Последующее окисление соответствующего со«здинения общей формулы 1 проводят предпочтительно в раствори теле, таксм как ледяная уксусная ки лота или вода/ледяная уксусная кисл та, с окисляющим средством, таким как перекись водорода, при необходи мости в присутствии ацетата щелочно го металла, такого как ацетет натри при температуре 0-100®С, предпочтительно при температуре 10-50 С. Последующее снятие бензилоксигру пы у соответствующего соединения об щей формулы 1 проводят предпочтител но в растворителе, таком как метанол или уксусный эфир, с каталитически возбужденным водородом напри мер водородом в присутствии паллади на угле, при давлении водорода атм и температуре 40-60 С, Полученные согласно изобретению оединения общей формулы 1 могут ыть переведены в их физиологичеси переносимые соли с неорганическии или органическими кислотами. В ачестве кислот пригодны, например, лористоводородная, бромистоводородая, серная, фосфорная, молочная, имонная, фумаровая или малеиновая ислоты. Используемые в качестве исходных родуктов соединения общих формул и Ш получают известньами способами. Кроме того, соединения общей форулы I, где А - атом водорода, являтся ценными промежуточными продуками при получении замещенных в поожении 5 аминоалкильным радикалом мидазоизсхинолиндионов. Пример 1. 7,7-димeтил-2-бeнзил-5H,7H-имидaзo{4,5Чl изoxинoин-4 ,6. дион. 9 г 2-бензил-4-карбокси-5-(2-карбокси-2-пропил)-бензимидазола растворяют в 80 мл концентрированного аммиака. Раствор выпаривают досуха и остаток в течение 1 ч нагревают до и продукт перекристаллизовывают из изопропанрла. Выход 4,75 г (56% от теоретического); т.пл. 224-225 С. Пример 2. Дигидрохлорид 7,7-дасметил-2-фенил-5-(3-диэтиламинопропил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолан-4,б-диона. 4,9 г 2-фенил-4-карбокси-5-{2-карбокси-2-пропил)-бензимидазола с 2,6 г дизтиламинопропиламина и 20мл этиленгликоля в течение 1 ч нагревают до . После охлаждения добавляют веду, два раза экстрагируют хлороформом, хлороформовые фазы упаривают и остаток очищают на колонне с силикагелем (элюат:хлороформ/ацетон 19:1). Днгидрохлорид осаждают из ацетона с эфирной соляной кислоты. Выход 5,6 г (76% от теоретического) ; т.пл. 205-208 0. Пример 3. Дигидрохлорид 7,7-Диметил-2-фенэтил-5-(2-метиламиноэтил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-К изохинолин-4,6-диона. 3,0 г 2-фенэтил-4-карбокси-5-(2-карбокси-2-пропил)-бензимидазола, 2 мл метиламиноэтиламина и 15 мл этиленгликоля в течение 2 ч нагревают до 18Й°С. После отгонки этиленгликоля в вакууме остаток поглощают хлороформом, орсямывают поваренной солью, отгоняют хлороформ, остаток поглощают в ацетоне и с помощью метанольной соляной кислоты осаждают дигкдрохлорид, Выход 3,2 г (81,2% от теоретического) ; т. пл 181-184с. Пример 4. Дигидрохлорид ; 7,7-диметил-2--(4-метоксифенил) -5(2-метиламиноэтил)-5н 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4,6-диона. Получают аналогично примеру 3 и 3 г 2-(4-метоксифенил)-4-карбокси-5- (2-карбокси-2-пропил) -бензими. дазола и 2 мл метиламиноэтиламина. Перед.осаждением дигидрохлорида хроматографируют на колонне с сили (кагелем (элюат:хлороформ/ацетон 19 Выход 1,1 г (23,6% от теоретиче кого) ; т.пл. евшие . Пример 5. Тригидрохлорид 7,7-диметил-2-фенил-5- 3-(4-метил-пиперазинил) - пропил -5Н, 7Н-имида 4,5-Ь изохинолин-4,б-диона. Получают аналогично примеру 3 и 1,6 г 2-фенил-4-карбокси-5-(2-карб си-2-пропил)-бензимидазола и 0,94 3-(4-метил-1-пипераэинил)-пропилам на. Выход 2,5 г (90% от теоретическ го) ; т.пл. (разл.) . Пример 6. Дигидрохлорид 7,7-дйметил-2-фенил-5- (2-диметилам ноэтил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь)изохи нолин-4,6-диона. Получают аналогично примеру 3 и 1,6 г 2-фенил-4-карбокси-5-(2-карб си-2-пропил)-бензимидазола и 0,53 диметиламиноэтиламина. Выход 1,5 г (66,8% от теоретичес кого) ; т.пл. 234-237 0, Пример 7. Дигидрохлорид 7, 7-диметил-2-фенил-5 - (2-морфолино этил) -5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохино лин-4,6-диона. Получают аналогично примеру 3 из 1,6 г 2-фенил-4-карбокси-5-(2-карбокси-2-пропил)-бензимидазола и 0,78 г 2-мсч Фолиноэтиламина. Выход 2 г (81,4% от теоретическо го) ; т.пл. 261-263 С. Пример 8. Дифумарат 2,7,7-триметил-5- 3- 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламино| -пропил-5Н, 7Н-имидаэо 4,5-Ь изохинолин-4,6-диона. Получают аналогично примеру 2, но без растворителя из 3,4 г 2-метнл-4-карбокси-5-(2-карбокси-2пропил) -бензимидазола и 3,4 г (3,4-диметоксифенил)-этиламино пропил 1мина. Дифумарат осаждают из ацетонг.. Выход 5,5 г (61% от теоретическо го); т. пл. 134-135С(разл.) . Пример 9. Дигидрохлорид 7,7-диметил-2-фенил-5-(3-дизтиламин пропил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4,6-лиона. Смесь из 1,06 г 5,7,7-триметил-2-фенил-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь1изохиноЛИН-4,6-диона и 3 мл 3-диэтиламинопропиламина в течение 30 ч нагревают до . Избыточный амин отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и затем подвергают дал нейшей обработке. Выход 0,29 г (20% от теоретического) ; т. пл. 205-208С. Пример 10. 7,7-Диметил-2- (2-метокси-4-метилсульфинилфенил) -5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохИнолин-4,6-дион. 5,1 г 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилмеркаптофвнил)-5Н, 7Н-имидазэ 4,5-Ь изохинолин-4,6-диона в 100 мл 70%-ной уксусной кислоты смешивают с 1,7 г 30%-ной перекиси водорода и оставляют стоять в течение 50 ч при ксяинатной температуре (первые 3 ч перемешивают), по истечении 18-26 ч добавляют еще по 1,3 г 30%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают аммиаком, осадок отсасыBeuoT и фильтрат два раза экстрагируют хлороформом. Хлороформовые фазы выпаривают, соединяют с осадком и очищают на колонне с силикагелем (элюат: хлороформ/ацетон 19:1). Выход 3,5 г (66% от теоретического) ; т. пл. свыше . Пример 11. 7,7-Диметил-2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)-5Н, 7Й-имидазо 4,5-Ь1изохинолин-4,6-дион. 2,3 г 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилмеркаптофенил)-5Н, 7Н-нмидазо 4,5-11)изохинолин-4,6-диона в 70 мл 70%-ной уксусной кислоты нагревают до 40°С и затем в течение 10 ч добавляют 10 мл 30%-ной перекиси водорода. После отстаивания в течение ночи разбавляют водой, подщелачивают аммиаком, насыщают поваренной сопью и несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформовие фазы объединяют и остаток очищеиот на колонне с силикагелем (элюат:хлороформ/ацетон 19:1). Выход 0,7 г 28% от теоретического) ; т. пл, свьяие . Пример 12. 7,7-Диметил-2(4-оксифенил) - 5Н, :7Н-имидазо 4,5-h зохинолин-4,б-дион. Смесь из 2,3 г 7,7-диметил-2- (4-бензилоксифенил)-5Н, 7Н-имидазо{4,5 И;}изохинолин-4, 6-диона, 200 мл етанола и 0,5 г 10%-ного палладия а. угле в течение 4 ч гидрируют при и давлении 5 атм. Катализатор тфильтровывают, фильтрат агущают до 0 мл и осажденные кристаллы отсаЫВс1ЮТ . Выход 1,5 г (77,8% от теоретиеского); т.пл. свыше . Пример 13, 7,7-Диметил-2(2-метокси-5-метилсульфонилфенил)5Й, 7Н-имидазо14,5-h изохинолин4,6-дион. 8,4 г 7,7-диметил-2-(2-метоксй5-метилмеркаптофенил)-5Н, 7Н-имиазо 4,5-Ь изохинолин-4,6-диона смеивают с 200 4П ледяной уксусной кисоты, 50 мл воды, 2 г ацетата натрия и 10 мл 30%-ной перекиси водорода и раэцлешивая, в течение десяти дней на гревают до 50®С. Через каждые два дня добавляют еще по 5 мл 30%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выпивают на лед, нейтрализуют углекислым калием, осадок отсасывают и перекристаллизовывают из момнометилового эфира этиленгликоля. Выход 2,7 г (32,6% от теоретического) ; т, пл. свыше . Пример 14. 7,7-Диметил-2-(2-метокси-5-метилсульфинилфенил)-5Н, 7И-имидазо 4,Ь7Н изохинолин-4, -дион. 3,0 г 7,7-диметил-2-(2-метокси-5-метилмеркаптофенил)-5Н, 7Н-имида ,5-Ь изохинолин-4,б-диона растворяют в 60 мл ледяной уксусной кис лоты и затем при комнатной температуре медленно прикапывают 0,88 мл 30%-ной перекиси водорода. Размешивают еще в течение 30 мин, нейтрали зуют насыщенным раствором карбоната калия,разба вляют водойи экстрагирую с хлороформом. Остающийся после вывыпаривания хлороформа сырой продук очищают на колонне с силикагелем (элюат: хлороформ с увеличивающийся содержанием ацетона). Выход 2,2 г (74% от теоретическо го) ; точка плавления: спекание начи ная с 250С. Аналогично получают следующие соединения: гидрохлорид 7,7-диметил-2-фенил-5Н, 7Н-имидазо 4,5-h изoxинoлин-4,6-диoнa; т.пл. свыше 260°С; гидрохлорид 7,7-диметил-2-(2,4-димeтoкcифeнил) -5Н, 7Н-имидазо 4,5 -К изохинолин-4,6-диона; т.пл. 248-24Э С) гидрохлорид 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метилмеркаптофенил}-6Н, 7Н-имкдазо 4 р5-Ь изохинолин-4, 6-диона т, пл. свыше 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил сульфинилфенил)-5Н, 7Н-имидазо 4,Б- -Ь изохинолин-4,б-дион; т. пл. свыше 260 С; 7,7-диметил-2-(2-метокси-4-метил сульфонилфенил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь1изохинолин -4,б-дион; т.пл. свыше 250С; гидрохлорид 2,7,7-триметил-5Н, 7Н-имидазоН, 5-Ыизохинолин-4, 6-диона; т.пл. свыше гидрохлорид 2-ЭТИЛ-7,7-диметил-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4,б-диона; т.пл. 20б-207°Сг 7,7-диметил-2-(4-метилмеркапто1фенил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4, б-дион; т.пл. 251-253С; гидрохлорид 7,7-диметил-2-(4-ме токсифенил)-5Н, 7Н-имидазо 4, хинолин-4,б-диона; т. пл. 7,7-диметил-2-(4-оксифенил)-5Н, 7н-имидазо 4,5-h изохинолин-4,б-ди т. пл. свыше гидрохлорид 7,7-диметил-2-(4-бенилоксифенил)-5Н, 7Н-имидазо 4,b-h зохинолин-4,6-диона; т. пл. 244246С;7,7-диметил-2-(2-метокси-5-метилульфонилфенил) -5Н, 7н-имидазо(4, 5Н изохинолин- 4,б-дион; т.пл. свыегидрохлорид 7/7-диметил-2-(2-меокси-5-метилмеркаптофенил)-5Н, 7нимидазо 4,5-Ь изохинолин-4,6-дион; . пл. свыше 255°С; гидрохлорид 7,7 -диметил-2-(2-меокси-5-метилмеркаптофенил)-5н, 7Нимидазо 4,5-h изохинолин-4,6-диона; очка плавления: спекание начиная гидрохлорид 7,7-диметил-2-(4-хлорфенип)-5Н, 7н-имидазо 4,S-hjизохинолин-4 ,6-диона ; т. пл. свыше 25Cfc; 7, 7-ди:Летил-2-фенилэтил-5Л, 7Л-имидазо 4,5-h изохинолин-4,б-дион; т. пл. 241-243 С; гидрохлорид 7, 7 -диметил -2-(2-метоксифенил)-5Н, 7Н-имидазо 4, зохинолин-4,б-диона; т. пл. свыше 250С; 7,7-диметил-2-циклогексил-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4,б-дион; точка пл. гидрохлорид 7,7-диметил-2-циклоПРОПИЛ-5Н, 7Н-имидазо 4,5тЬ изохинолин-4,6; точка плавления: спекание начиная с 208С, разложение при 7,7-диметил-2-(2-метокси-5-метилсульфинилфенил) -5Н, 7Н-имидазо 4, 5-h изохинолин-4,б-дион; точка плавления: спекание начиная с 250®С; дигидрохлоркд 2,7,7-триметил-5-(3-дизтиламинопропил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-h изохинолин-4,б-диона; т. пл. свыше 250°С; дигидрохлорид 2,7,7-триметил-5-(2-диэтиламиноэтил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-Ь иэохинолин-4,б-диона; т.пл. свыше 250°С; дигидрохлорид 7,7-диметил-2-фенил-5-(2-диэтиламиноэтил)-5Н, 7Н-имидазо 14,5-h изохинолин-4,б-диона; т. пл. свыше 250С; дигидрохлорид 7,7-диметил-2-бензил-5-(2-морфолиноэтил)-5Н, 7Н-имидазо 4,5-h изохинолин-4,б-диона; т.пл. 243-24бС; дигидрохлорид 7,7-диметил-2-фе1НИЛЭТИЛ-5-/2- 2|- (3,4-диметоксифенил) -этиламино -ЭТИЛ-5Н, 7н-имидазо 4,5-Ь изохинолин-4,б-диона; т. пл; 207-2100С (раэл.). дигидрохлорид 7,7-диметил-2-фенил-5-(3-пиперидинопропил)-5Н, 7Н-и:/{идазо 4, изохин элин-4, б-диона; т. пл, 234-238 С (спекание начинается с ); дигидрохлорид 7,7-диметил-2-(2-метоксифенил) 2- (3,4-диметокАсифенилэтиламино) Пропил| -5Н, 7Л