СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D217/24 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения бензолсульфомочевины взаимодействием соответствующего бензолсульфамида с галогенидами.

Основываясь на известной реакции получают новые активные соединения.

Предлагаемый способ получения производных изохинолина формулы I

СН,

.-с .4,

(Г О/-X,f

} J -CHz-CH - y-SO -NH-C-NH-Ri

R;

где Ri - атом водорода, брома или алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода;R2 - циклогексил или адамантил-1,

или их солей, заключается в том, что сульфонамид формулы П

СНх

-N-СН.г-СН2- ; T-ёОг- Нг

Е

где RI имеет вышеуказанные значения, или его соль, подвергают реакции с соединением формулы III

ff

Y-С-NH-R2,

где R2 - имеет вышеуказанное значение;

Y - атом галогена, окси- или меркаптогруппа, замещенная любым образом

алкилом, аралкилом или арилом. Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят его в соль известным способом. Реакцию обычно проводят в среде органического растворителя в присутствии неорганического основания, например карбоната калия, или органического основания, например трет-бутилата калия, при температуре от О до 200°С.

Пример 1. Н-Циклогексил-Ы- {4- 2-1,2,3, 4-тетрагидро - 1,3-диоксо - 4,4-димeтил)-изoxинoлин-(2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина. 4,9 г натриевой соли (1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил) - изохинолил - (2)этил -бензолсульфонамида интенсивно перемешивают с 4,3 г этоксикарбонилциклогексиламида (т. пл. 57°С) и 1,8 г карбоната калия и в течение 1 час нагревают до температуры 130-140°С. Затем охлажденный расплав подают в 1 н. соляную кислоту, и осалсденный

сырой продукт отфильтровывают. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 179-181°С.

Пример 2. Х-Циклогексил-Ы- (4- 2- (7метокси-1,2,3,4 - тетрагпдро-1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохпполил - (2)-этил -бснзолсульфонил}-мочевина.

Получают из натриевой соли (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил)изохинолил- (2) -этил -бензолсульфонамида и этоксикарбонилциклогексиламида аналогично примеру 1; т. ил. 180 182°С.

Пример 3. М-Циклогексил-Н- (4- 2- (7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)-этил -бензолсульфонил}-мочевина.

7,6 г натриевой соли (7-метокси-1,2,3,4тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметнл)-изохинолил- (2) -этил -бензолсульфонамида интенсивно иеремешивают с 7,5 г этилтиокарбонилцИКлогексиламида (т. пл. 67°С) и 3 г карбоната калия и в течение 1 час нагревают до температуры 90-100°С, причем образуется этилмеркаитан. Охлажденный расплав выливают в 1 н. соляную кислоту, осажденный сырой продукт очищают кристаллизацией из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180-182°С.

Пример 4. М-Циклогексил-М- {4- 2- (7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохинолил - (2)-этил -бензолсульфонил}-мочевина.

16,1 г (7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3диоксо-4,4 - диметил) - изoxинoлил-(2)-этил бeнзoлcyльфoнaмидa и 4,5 г грет-бутилата калия растворяют в 100 мл абсолютного диметилформамида и с 7,5 г этилтиокарбонилпиклогексиламида растворенными в 50 мл диметилформамида оставляют стоять в течение 16 час при 0°С. Из реакционного раствора осаждают сульфонилмочевину при помощи разбавленной соляной кислотой и очищают путем кристаллизации из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180-182°С.

Пример 5. М-Циклогексил-М- {4- 2- (7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохинолил - (2)-этил -бензолсульфонил}-мочевина.

4,2 г натриевой соли (7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил)-изохинолил-(2)-этил -бензолсульфонамида в 80 мл абсолютного диметилформамида с 1,6 г хлорангидрида циклогексиламинокарбаминовой кислоты в 10 мл диметилформамида и оставляют стоять в течение 16 час при 0°С. Затем из реакционного раствора осаждают сульфонилмочевину при помощи разбавленной соляной кислоты и очищают путем кристаллизации из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180-182°С.

Пример 6. К-Циклогексил-Ы- {4- 2- (7метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил)-изохинолил - (2)-этил -бензолсульфонил}-мочевина.

2 г натриевой соли (7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил)-изохинолил-(2)-этил -бензолсульфонамида и 0,56 г циклогексилмочевины интенсивно перемешивают и в течение 15 мин нагревают до 200°С. Охлажденный раснлав вносят в разбавленную соляную Кислоту, а осажденный продукт перекристаллизовывают из метанола и метилэтилкетона; т. пл. 180-182°С.

10,5 г М-циклогексил-Ы-{4- 2-(7-метокси1,2,3,4,-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4-диметил) изохинолил-(2) - этил -бензолсульфонил}-мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре - 5°С медленно прибавляют но каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этанола. Получают 10,1 г (91% от теоретического) натриевой соли М-циклогексил-Ы-{4- 2-(7-метокси1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо - 4,4-диметил)изохинолил - (2)-этил -бензолсульфонил}-мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше 160°С. Аналогично примерам 1-6 получены соединения:

Ы-адамантил-(1)-М-{4- 2-(7 - метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил)-изохинолил- (2) -этил - бензолсульфонил}-мочевина; точка плавления соли натрия 235-238°С;

К-циклогексил-Ы-{4- 2- (7-метокси - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил} - мочевина;

т. пл. 90°С; точка плавления соли натрия

175°С;

Ы-адамантил-(1)-М{4- 2-(7-этокси - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил} - мочевина;

т. ил. 107°С; точка плавления соли натрия

225°С.

N-циклогексил - N-{4- 2 - {7-W30 - пропокси1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил)изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина; т. пл. 124°С; точка плавления соли натрия

М-циклогексил-М-{4- 2-{7-н - бутокси-1,2,3,

4-тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(-2)-этил -бензолсульфонил} - мочевина;

т. нл. 95°С; точка нлавления соли натрия

225°С;

К-адамантил-(1)-М-{4- 2-(7 - бром - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметил)-изохинолил-(2)-этил -бензолсульфонил} - мочевина;

т. пл. 119°С (метанол); точка плавления соли

натрия 226°С (разложение);

N-циклoгeкcил-N-((7 - хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил(2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина; т. пл. 177°С (метанол);

N - aдaмaнтил-(l)-N-{4- 2-(l,2,3,4-тeтpaгидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)этил - бепзолсульфонил} - мочевина; т. пл. (метанол); точка плавления соли натрия 232-235°С (разложение);

N-адамантил - (l)-N-{4- 2 - (7-хлор-1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил)-изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил} - мочевина; т. пл.184°С (этанол);

N - циклогексил-Ы-{4- 2-(7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-дио:КСО-4,4-диметил) - изохинолил(2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина; т. пл. 179°С (этанол).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных изохинолина формулы I

О

-S02- f(H-C--NH-Tl2

l -CHz-CHr I

где RI - атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода;

Ra - циклогексил или адамантил-1, или их солей, обличающийся тем, что, сульфонамид формулы II

СН.СНь

1-СН.-СН,- О -50г- Н,

Е

глс RI 1ьмест вышеуказанные tMo соль, подвергают реакции формулы И1

Y-C-l H-R 1

где R2 имеет вышеуказанные значения;

Y - атом галогена амино- или меркаптогруппа, замещенная любым образом замещенным алкилом, аралкилом или арилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя в присутствии неорганического или третичного органического основания.

3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве неорганического основания применяют карбонат Калия, а в качестве органического основания тр г-бутилат калия.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при О-200°С.