Производное госсипола,обладающее иммунодепрессивными свойствами Советский патент 1977 года по МПК C07C309/14 A61P25/24 

Изобретение относится к новому производ ног.;у госснпола, обладающему иммунодепрессивными свойствами и представляющему собо 2,2 -ди( 1,6-диокси-5-изоиропил-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокислый натрий) нафталин. Госсипоп выделяется из побоч ных продуктов масло-жировой промышленности и хлопководства. Известен препарат батриден, обладающий иммунодепрессивными свойствами и представляющий собой продукт взаимодействия госсипола с барбитуровой кислотой l. Однако батриден на растворяется в воде и это затрудняет использование его в виде инъекций. 1 аОз$СН20Н2-1 Н Сн он Недостатком батридена является также некоторая его токсичность. Новое вещество - 2,2 -ди(1,6-диокси-5-изопропид-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокислый натрий) нафталин, полученное при конденсации госсипола с |з -аминоэтилсернокислым натром, растворимо в воде и малотоксично. Получение нового соединения основано на реакции алкилирования аминов 2. Применив известную реакцию к f) -аминоэтилсернокислому натрию и госсиполу получили новое вещество, обладающее иммунодепрессивными свойствами и имеющее формулу 1«Н-СН2 Н:2 5 21 Данная структурная формула установлена на основании излучения УФ и ПМР-спектров с учетом структур исходных соединений. Пред лагаемое вещество является 2,2 ,6-диокси-5-изопропил-3-метил-7-оксо-8-метинаминоэтилсернокислый натрий)нафталином и названо метафин. П р и м е р. К раствору 8,0 г (0,2 моль едкого натра в 40О мл абсолютного этилового спирта добавляют 25,0 г (0,2 моль) и -аминоэтилсернокислогэ.Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения. К полученному раствору нри пропускании тока азота добавляют 51,8 г (0,1 моль) госсипола, растворенного в 700 мл абсолютного этилового спирта, и раствор нагревают 3 час. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, промывают сначала абсолютным спиртом, а затем этиловым эфиром и высушивают в вакууме при 60-70 С в течение 2-3 час. Выход 70,3 г (95-98% от теории). Температура плавления выше 350 С. Полученный продукт представляет собой желтый с зеленоватым оттенком порошок. Хорошо растворим в воде, в диметилсульфоксиде (ДМСО), мало растворим .в 95%-ном этиловом спирте, ацетоне, не растворим в эфире, с концентрированной Н, дает желто-оранжевое окрашивание, с раство рами едких щелочей - желтое, переходящее при стоянии в коричневое. Найдено, %: N3,75, 3,81; C,H.,eOizSzNou Вычислено, %: N 3,60 УФ-спектр Л 380 нм () В ПМР-спектре растворе препарата в ДМ наблюдается уширенный сигнал N Н группы в области 13,00-13,40 мл. дублет в области 9,40-9,80 мд. В результате опытов по цейтерообмену наблюдается превращение дублета в сингпет и исчезновение сигнала прото на в области 13,00-13,40 мд. Воздействие сильного высокочастотного поля на NH-прото ны также превращает сигналы СН- в синглет Полученные данные дают основание считать, что препарат в ДМСО находится преимущественно в кетоаминной форме. В опытах на чистопородной линии мышей (ВА1в/с) изучались острая токсичность и им мунодепрессионная активность нового производного госсипола. Опыты показали, что препарат относится к ряду мaлoтoкc г ныx средс и не вызывает гибели животных в период наблюдения в дозах от 50 до ЗООО мг/кг вес лшвотных при внутряжелудочном введении. Данные по изучению иv мyнoдeпpeccивнoй активности на модели аллотрансплантации кожи говорят о большей эффективности препарата. При подкожном введении продлевает жизнь кожного аллотрансплантата в среднем до 51,8 дней, а при внутрижелудочном введении - в среднем до 33,3 дня против контроля 10,4 дней. Препарат снижает количество антителооб- разующих клеток в селезенке иммунизированных мышей при различных путях и схемах введения. Наибольшее подавление антителообразующих клеток отмечается при длительном введении (14 дней) препарата до иммунизации: при внутрижелудочном, подкожном и внутрибрющном введении соответственно 55,7%, 38,5%, 31,6% против контроля (100%). Применение нового препарата в качестве единственного иммунодепрессора обеспечивает функционирование пересаженных органов (почки, легкого) до 40 дней (против 7 и 5,7дней в контроле, где животные не получали препарата), что свидетельствует об эффективности его как иммунодепрессора. У интактных животных, получавших в течение трех месяцев препарат в терапевтических дозах (50 и 20 мг/кг веса собак), изучались биохимические, гематологические показатели, кислотно-щелочное состояние, газы крови и морфология внутренних органов. Со стороны периферической крови и костного мозга обнаружены незначительные сдвиги. Функциональноморфологическое исследование сердца, печени, почки показало, что препарат не вызывает существенных отклонений от нормы. Обнаруженные обратимые изменения носят циркуляторный характер. В комбинации с другими иммунодепрессорами (антилимфоцитарный иммуноглобулин и др.) препарат оказывает потенцирующее иммунодепрессионное действие. Иммунодепрессивная активность препарата зависит от применяемых доз, схем путей введения препарата. Растворимость препарата в воде, возможность парэнтерального введения в совокупности с вышеприведенной характеристикой рекомендует данный препарат как наиболее перспективное имг хунодепрессивное средство в плане применения в случаях криза отторжения, что отличает его от других производных госсипола. Форм изобретения Производное госсипола формулы :маОз$сн20Н2 н о CHj (JH обладающее иммунодепрессивными свойст- is вами. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Заявка №1673593/31-16 с прино20 ii H--CH2CH2$03:Na (JK о оритетом от О5.О7.71 г. лэ котооэй поннято решение о выдаче авторского свидетельства 2. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968 г, стр. 494,