Способ выделения аминоспиртов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C91/14 C07D211/14 C07D295/04 

1

Изобретение относится к улучшенному способу выделения аминоспиртов из реакционной смеси реакции Гриньяра, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

Аминоспирты общей формулы

ОН

Аг

CHgNE;

(сн,);

где Аг - фенил или фенилэтинил,

R - метил или R2 совместно с атомом азота образует остаток пиперидина или морфолина,

л равно 3 или 4,

обычно получают реакцией соответствующего аминокетона с фенилмагнийбромидом, разложением образующегося магнийорганического комплекса, экстракцией органическим растворителем, обычно эфиром, сушкой и фильтрацией экстракта, упаркой растворителя и последующей фракционной перегонкой. Выход целевого продукта, например, в случае Аг - фенил, Ra совместно с атомом азота - остаток пиперидина, п 3, составляет 42% 1. В других случаях, например, Аг и R2 - те же, а « 4, выход около 40% 2 или еще .

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта, что связано с потерями в процессе вакуумной перегонки, сопровождающейся термической деструкцией, окислением, осмолением вещества и другими побочными реакциями, например дегидратацией.

С целью увеличения выхода целевого продукта реакционную смесь после разложения

магнийорганического комплекса подвергают кислотной, а затем щелочной обработке и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Синтез аминоспиртов осуществляют по реакции Гриньяра и после разложения магнийорганического комплекса водным раствором хлористого аммония реакционную массу подкисляют соляной кислотой, обычно 10%-иой, ири о-5°С, экстрагируют продукты, не содерлсащие аминогруппу, эфиром, а водную фазу при О-5°С подщелачивают до рН 9-10 обычно 30%-ным раствором едкого натра. Выделяющееся масло отделяют, а щелочной раствор экстрагируют эфиром. Масло и экстракт объединяют, сущат, и после отгонки эфира масло кристаллизуется. Выход основания соответствует 90-94% от теоретического.

Гидрохлориды аминоспиртов получают при действии на эфирный раствор соответствующего основания эфирного раствора хлористого водорода. Выход 96-98% от теоретического.

Целевые аминоспирты обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности анестезирующей и психотропной активностью.

Пример 1. К реактиву Грииьяра, приготовленному из 2,43 г (0,1 г-моль) магния и 15,7 г (0,1 г-моль) фенилбромида, ирибавляют но канлям при непрерывном перемешивании и охлал дении (-5°С) 9,77 г (0,05 г-моль) 2-п11перидпномет11лцнклогексанона-1 в 30 мл абсолютного эфира в теченне 1,5-2,0 час. После полного прибавления аминокетона реакционную смесь кнпятят 2-3 час и затем охлаждают до 5°С и разлагают магнийорганический комплекс 15 мл водного раствора, 5,35 г (0,1 г-моль) хлористого аммония, затем 10%-ной соляной кислотой до кислой реакции; перемешивают реакционную смесь еше 1 час.

Эфирный слой и эфирные экстракты

(50 млХ4) отбрасывают (удаление органических продуктов неаминного характера).

Кислый водный слой подщелачивают 30%ным водным раствором едкого натра до рН 9-10. Всплывшее желтое масло отделяют и объединяют с эфирными экстрактами щелочного раствора (50 млХ4); эфирный слой сущат над безводным сульфатом магния, эфир отгоняют, остаток превращается в белый парафинообразный продукт с т. пл. 68°С, хорошо растворимый во многих растворителях, но нерастворимый в воде. Перекристаллизация из системы вода-этанол дает белые кристаллы с т. пл. 78°С. Выход 1-фенил-2-пиперидино.метилциклогексанола-1 12,3 г (92%).

Его гидрохлорид получают из 1,5 г основания в 50 мл эфира при действии эфирного раствора хлористого водорода при 0°С. Выход 1,67 г (97%), т. ил. 216-218°С.

Физико-химические коистанты других продуктов, ползченных аналогично, приведены в таблице. Формула изобретения общей Способ выделения аминоспиртов формулы CHjNEz где Аг - фенил или фенилэтинил, R - метил или R2 совместно с атомом азота образует остаток ииперидина или морфолина, п равно 3 или 4, или их солей из реакционной смеси после разложения магнийорганического комплекса, отличающийся тем, что, с целью повыщения выхода целевого продукта, реакционную смесь подвергают кислотной, а затем щелочной обработкам и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Takahashi Т. и др. Yakugaku Zasshi, т. 79, 1959, с. 1087, Syntheses of analgetics. XXIII. 2. Патент Великобритании № 615136, кл. С 2С, 1949.