Способ получения производных пирролидина Советский патент 1983 года по МПК C07D207/02 A61K31/4015 A61K31/402 A61P25/28 

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей форм лы Rix/Rg 1 (о где один из радикалов R, R и Rs означает оксигруппу,, а другие водород, обладающим ценными фармакодинами.ческими свойствами. Широко известно снятие защитных групп, таких как триалкилсилильных ацеталь- или кетальгрупп. Известна реакция гидролиза ацета лей в кислой среде, что приводит к образованию спиртов и альдегидов 1 Цель изобретения - синтез новых соединений., обладаквдих ценными свой ствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения -соединений формулы (I) соединение общей формулы . . К 0 где «4- Ь означает защищенную оксигруппу, например триалкилси лильную, ацеталь- или кетальзащшцен вые группы, и оба других - водород Причем, если R4 означает защищенну окснгруппу, защитная группа не пред ставляет собой ацильную группу, удаляют защитную группу с выделением Деленого продукта. . Пример 1, а ). К суспензии 6,0 г (R,S)-4-амино-2-оксимасляндй кислоты в 60 МП безводного о-ксилола. при бавляют 15.,8 мл гекйаметилдисилаза,на ,10 мл триметилхлорсила на. Смесь нагревают с перемешиванием в те 4 ч до кипения и затем упарив ют, после чего перегоняют остаток. Получают ( R, S )-3- (триметилсилилокси -2-пирролидинон. Т. кип. 85-87°/ /0,02 мм.рт. ст. Т. пл. 35-37 . бКк 5,0 г ( )-3-(триметилсили локси -2-пирролидинона в 130 мл абсолютного твтрагидрофурана прибавля ют по каплям при -30° в течение 6 мин 14,4 мл (приблизительно 2 М раствора бутиллития в гексдие. После перемешивания в течение 30 мин при -30° прибавляют по каплям р. Tgrчение 5 мин при -30 4,92 г П-мет оксибензоилхлорида,растворенного в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего перемешивают 3 ч при -30 и 1 ч при комнатной температуре. После этого упаривают, к остающемуся остатку, содержащему (R.S) 1-( п-метоксибензоил -З-триметилсилокг си-2-пирролидинон, прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и 6,7 мл 1 н. соля-г ной кислоты.Перемешивают 7 мин при комнатной температуре, затем прибавляют холодную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Отчасти кристаллический остаток растворяют в смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислота 3:1). После фильтрования и промывания упомянутой смесью получают (R,S)-1 (, п -метоксибензоил )- З-окси-2-пирролиди.нон с т.пл. 124-126. П р и м е р 2. а).К 15,6 г 4-аьданрмасляной кислоты, 12,1 г гидроокиси надрия и 160 мл деионизован- . ной воды прибавляют при 26 порцию 14,0 г З-бензилокси-4-Метоксибензоилхлорида и затем прибавляют по кап-, лям в течение 10 тн 30 мл тетрагидро.фурана. Через 2 ч смесь подкисляют при температуре ниже 10° концентрированной соляной кислотой. Осадок выделяют и перемешивают с этиловым .эфиром уксусной кислоты., после чего фильтруют и остаток на фи льтре промывают. Получают 4- (3-бензилокси-4-метоксибенэоил)амино -маслйную . кислоту, которая плавится после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты ПРИ 156-158°. б). 2,0 ,3-бензилокси-4-мег токсибензоил аминоЗ-масляной кислоты нагревают 1 ч с обратным холодильником в 10 мл уксусного ангидрида. После выпаривания уксусного ангидрида остаток перемешивают при комнатной температуре с диэтиловым эфиром, после чего фильтруют и остаток на фильтре пррмывают. Получают 1-(3- бензилокси-4-%1етоксибензоил)-2-пирро.пидинон ст. Ш1. 91-92. в). 2,0 г 1- 3-бензилокси-4-ме-- SV токсибензоил )-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл абсолютного метанола с 0,5 г палладия (5%-ного при атмосферном давлении и комнатнс1й темперам . Катализатор отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и перемешивают с диэтиловым эфиром. После фильтрования получают 1-(3 окси-4-метоксибёнзоил -2-пирролиди нон с т. пл. 123-125

Пример 3. Применяют 21 ,0 г (R,5)-4-1триметилсилилокси )-2-1Шрролидинона в 560 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего прибавляют по каплям при 0-5° 60,6 мл 2 М раствора бутиллития. Через 30 мин прибавляют по каплям при 0-5° в течение 10 мин 20,7 г п-метоксибензоилхлорида, растворенного в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего смесь оставляют стоять в течение ноч Б холодильнике и затем упаривают. К остатку, содержащему.(R,S) 1-(п-метоксибензоил-4-триметилсилиокси-2-пирролидипон,прибавляют 140 мл абсолюткого тетрагидрофурана и 28 мл 1 н. соляной кислоты. Затем перемешивают 7 мин при комнатной температуре, прибавляют деионизованную воду и лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остающееся масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-0,5 мм К Элюированный смесью из хлористого метилена и этилового эфира уксусной кислоты (1:1) (R,S )-1Чп-метоксйбензоил )-4-окси-2-пирролидинон кристаллизуют из смеси ацетонитрила - сложного этило- вого эфира уксусной кислоты - простого изопропилового эфира (1;3:1). Продукт имеет т.пл. 109,5-111,

П р и ме р 4. а). 7,25 r(R,S)-З-окси-2-пирролидинона растворяют в 140 мл пиридина, после чего прибавляют при 0-5°С 28 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь уцари вают, после чего остаток растворяют в толуоле и опять упаривают.Остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой.

Органическую фазу промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные фазы этиловогчэ эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток размешивают в 30 мл диэтилового эфира и получают (R.S)-3-(бензилоксикарбонилокси )-2пирролидинон с т.пл. 81-82°.

б). 5,0 г (R,S )-3-(.бeн.зилQкcикapбoнилoкcи Ь2-пирррлидинона силилируют в тетрагидрофуране посредством триметилхлорсилана и триэтиламина. Получают (R,S)-3-Сбензилоксикарбонил )-1-триметилсилил-2-пирролидинон с т. Ш1. 56-58.

в). 2,5 г (R,S)-3-{бeнзилoкcикapбoнилoкcи )-1-триметилсилил-2-пирр6лидинона перемешивают с 1,33 г п-метоксибензоилхлорида, после чего перемешивают при комнатной температуре. Затем полученный триметилхлорсилан отгоняют при уменьшенном

давлении Е масляной бане при 100. , Из остатка получают после кристаллизации из простого диэтилового эфира (R,S)-3-1бензилоксикарбонилокси )-1-(п-метоксибензоил)-2-пирролидинон с т. пл. 123-124.

г). 0,10 г( R,S )-3-(бензилоксикарбонилокси Pl-t -метоксибензоил -2пирролидинона гидрируют.в 20 мл тетрагидрофурана на 0,10 г 5%-ного пал0ладия на угле водородом при атмосферном давлении. После фильтрования катализатора и концентрИрования фильтрата получают (R,S)-1Чп-метоксибензоил -2-оксИ-2-пирролидинон, который после перекристаллизации из

5 этилового эфир уксусной кислоты.н-гексаиа (.1: 2) плавится при 124,5-. 12б°С.

Пример 5. а). 6,0 r(R,S)-4-амино-2-оксимасляной кислоты и

0 150 мл деионизованной воды прибавляют при тщательном перемешивании к 17,2 г п-метоксибензоилхлорида. Затем 2 н.раствором едкого натрия рН доводят до 10,5 и продолжают переме5шивать 70 мин при комнатной температуре. К прозрачному раствору прибавляют лед и доводят 25%-ной соляной кислотой до рН 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. -Фильтрат

0 доводят раствором едкого натра до . рН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом, с помощью водоструйного насоса. Прозрачный бесцветный раствор доводят посредством 25%-ной соля5ной кислотой до рН 1,4 и экстрагируют сперва эфиром и затем этилойым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы доводят до рН 5,5, концентрируют, . подкисляют 25%-ной соляной кислотой и опять экстрагируют этиловым эфиром

0 уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов сложного эфира уксусной кислоты, пе- . рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)5 .-4-(п-метоксибенэоиламино)-2-оксимасляную кислоту с т.пл. 127,5-129°.

б). 3,0 г(R,S)-4-(п-метоксибензоил амино )-2-оксимасляной кислоты нагревают 30 мин в 20 г ангидрида хлор0уксусной кислоты. Из темно-коричнево окрашенной реакционной смеси отгоняют в высоком вакууме ангидрид хлоруксусной кислоты. Остаток кипятят в иэопропиловом эфире. Органичес5кую, фазу декантируют , и обрабатывают углем. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают в ледяной бане и получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т.пл. 78-80°.

0

в). 1,54 г ( R,S )-1-(п-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата нагревают 10 мин в атмосфере азота в 50 .мл пиридина с 0,42 г тиомочевины и 7 мл этилового спирта. Пос5ле упаривания растворителей остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой Органическую, фазу несколько раз промывают водой. Водные фазы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток полученный от упаривания соединенных этиловых фаз уксусной кислоты, кипятят в изопропиловом эфире с обратным холодильником, после чего декантирую от нерастворимой части. Прозрачную, бесцветную изопропилэфирн.то фазу раз мешивают в ледяной бане и затем оста ляют стоять в течение ночи в холодил нике. Выкристаллизированный продукт отфильтровывают и получают (R.S)-1-(п -метоксибензоил )-3-окси-2-пирро лидинона с т.пл. 125-126°. П р и м е р 6. а). 5,0 г (R.Sj-З-окси-2-пирролидинона, 100 мл ди хлорметана и 39 мл хлорацетилхлорида кипятят 40 мин с перемешиванием ... при температуре .дефлегмации.: Затем смесь упаривают. Остаток, размешивают в диэтиловом эфире, после чего ; фильтруют. Фильтровальный осадок пер кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)-З-хлорацетокси-2-пирролидинон с т.пл. 133-134°.. : : б). 3,50 r(R,S)-3-хлорацетокси-2пирролидинона и 7,5 мл триметилхлорсилана растворяют в 200 мл абсолютно го тетрагидрофурана, после чего прибавляют при -5-0°С 8,2 мл триэтилами на. После перемешивания в течение .. 4 ч при 0°С отфильтровывают. .Согласн контролю фильтрата посредством ЯМРспектра реакция еще не закончена. После повторной реакции триметилхлор силаном фильтрат содержит 4,6 г сыро го (R,S)-2-оксо-1-триметйлсилил-3-пйрролидинил-хлорадетата. Очистку осуществляют посредством перегонки в вакууме. Т.кип. погона 130°/О,О2 мм рт. ст.. в ). 1,12 г (R,S) Z-oKCO-l-TpHMe-тилсилил-3-пирролидин-хлорацетатаи 0,76 г п-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота и перемешивают 30 мин в масляной бане при 100°С, К концу реакции полученный триметилхлорсилан отгоняют при умень шенном давлении, К реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир, после че го перемешивают при комнатной темпетратуре и отфильтровывают. Получают г согласно тонкослойной хроматографии чистый {R,S)-1-(п-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с . Т.пл. 72-73°. Перекристаллизация из изопропилового эфира не повышает точ-. ки плавления. г1 согласно данным по примеру -За получают из ( R,S )-1-(п-метоксибензо-и.л J- 2-оксо- 3-пирролидинилхлорацетата ( R, S )-1-(г1-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 125126. Пример 7. 5,0 г (R,S)-4-(,п-метоксибензоил ами но)-2-оксимасляной кислоты.кипятят 36 ч при температуре дефлегмации в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 1 г натриевой соли трифторуксусной кислоты. После упаривания растворителя полученный 1-(п-метоксибензоил -2-оксо-3-пирролидинил-трифторацетат1т.пл. 107-108°С) кипятят 30 мин при температуре дефлегмации в 50 мл метанола. Остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и деионизованной водой. Растворимые в этиловом эфире уксусной кислоты части размешивают в 60 мл смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислоты (3:1).После фильтрации получают сырой (R,S) l-(fi-метоксибензоил )-3-окси-2-пиррилидинин ст. пл. 1Й1-12-4°. По хроматографии на колонйе (си лика гель, раз-мер зерен 0,2-0,5 мм/.Элюирозанный хлористым метиленом и этиловым эфиром ук еусной кислоты/хлористым .метиленом (смесь 1:1)(R,S)-1-Сл -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролиди.нон перемешивают в диэтиловом эфире и получают пррД5кт с т.пл. 124,5-126°. Пример 8. а;. 3,0 г (R,) -4-(п-метоксибензоил)-2-оксимасляной кислоты нагревают 15 мин при температуре дефлегмации в 11 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь кон центрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Прибавляют шесть раз толуол и снова упаривают . Полученный таким образом сырой продукт фильтруют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм ). Элюированный хлористым метиленом продукт отгоняют в трубке с шаровым рас ширением и получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил -2-оксо-3-пирролидинилаце1тат с т.пл. 186-188° 10,01 от теор. ). .6). 60,86 г ( R,S )(n-мeтoкcибeнзdил)-2-оксо-З-пирролидинилацетата Прибавляют 43 мл 0,05 М буфера фос;фата калия - натрия с рН 6,9 с 108б единицами эстеразного энзима, после чего перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре и затем экстра1ируют сложным эфиром уксусной кислоты. Фазу этилового эфира уксусной кислоты промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные экстракты этилового эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом , фильтруют и упаривают. В остатке со-: держится (R,S)-1-(п-метоксибензоилр-З-окси-2-пирролидинон. Пример9. а).5,0г (R,S)-3-ацетокси-З-пирролидинона и 13,2мл триметилхлорсилана растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего прибавляют по каплям при -5-0°С с перемешиванием- 14,7 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при 0°С и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают Qciia OK отгоняют в вакууме. Получают (R,S)-2-pkco-1-триметилсилил-З-пирро лидиниацетат с т. пл. 120°/0,02 мм ру. ст. б . 1,0 г ( R,S )-2- oкco-l-тpимeтил cилил-3-пиppoлидинилaцeтaтa и 0,77 г П-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота с перемешиванием 45 мин в масляной бане при 100°С. К концу реакции полученный тримети лхлор сил ан удаляют при уменьшенном давлении. Масляный остаток фильт руют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм). Элюированный посредст-. ном хлористого метилена {R,S)(п-метоксибензоил Ь2-оксо-3-пирролидит нилацетат имеет т.пл. ;185-190°/0,01 M РТ. ст. в ). Согласно данным примера 86 по лучают из ( R, S )-1-Чтьметоксибензоил)-2-оксо-З-пирролидинйлацетата (R,S)-1-(п-метрксибензрил )-3-ркси-2-пирролидинон. П р и м ер 10. aj. К 6,0 г (R.S -4-амин0-2-рксимаслянрй кислоты и 150 мл безионной ВРДЫ прибавляют при тщательном перемешивании 17,2 г п-метоксибензойлхлррида. Затем при помощи 2 н. растврра едкого натра рН доводят до 10,5 и перемешивают еще 70 мин при комнатной температуре. К пррзра чнрму раствору прибавляют лед и с помощью 25%-ной соляной кислоты рН доводят до 1,4. Выпавшее твердое тело отфкльтровьгааЪт и промывают врдой. Фильтрат доводят с .помощью раствора едкого натра др рН 5,5 и крнцентрируют в вакууме, получаемом с помощью водоструйногр насоса. Проз рачный бесцветный раствор доводят с ПОМОЩЬЮ . 25%-ной соляной кислоты до рН 1,4 и сперва экстрагируют эфиром и затем этиловым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы доводят до рН 5,5, концентрируют, подкисляют 25%-н ; соляной кислотой и экстрагируют этил вым эфиром уксусной кислоты. Остаток полученный упариванием соединенных экстрактов.этилового эфира уксусной кислоты, перекристаллизрвывайт из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R)-t- (п-метоксибензоилами- но)-2-оксимасляной кислоты с т.пл. 105-10б°. cijf-12,4; -60,5° (вода, с 1,0 ).Из маточных растворов можно выделять дополнительную порцию (R)-4-Xп-мeтoкcибeнзoилaминo -2-рксимаслянрй кислрты с т. пп. 103,5-104,5°. б ). Согласно данным примера 5в получают из (R)-4-(п-метоксибензоилт амино)-2-оксимасляной кислоты (R)-1-(п-метоксибе.нзоил )-2-оксо-3-пирро лидчнил-х:г1ррацетат .3|,ll6°, oij 20 717(хлороформ, в К 5,0 г ( К)-1-(п-метоксибенэоил -2-оксо-З-пирролидинилхлорацетатаобрабатывают аналогично примеру 5в в пиридине тиомочевиной и этиловым спиртом. Время реакции 45 мин. Полуг чанный при переработке остаток экст рактов этилового эфира уксусной кис- лоты размешивают в эфире, после чего отфильтровывают части и перекристаллизрвывают из простого- изопропилового эфира. Получают (R)-l-(П-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинонст.пл. 123-124 ,.j f2i4° f f г- л f , rt i ,264 , 1212° х ороформ, с 1,0). Пример 11. Ij05 г (R)-4-(n-метоксибензоиламино)-2-оксимасляной кислоты кипятят 48 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации в 8,5 г мл трифторуксусного ангидрида и 0,2 г трифторуксусной кислоты. После упаривания реакционной смеси остаток два раза встряхивают толуолЬм и затем толуол упаривают в вакууме. Остаток, содержащий {Я)-1-(п-метоксй-: бензил )-2-оксо-.3-пирролидинилтрифторацетат, кипятят 30 мин при темпёратуре дефлегмации в абсолютном метаноле. После упаривания метанола, оста-. ток кипятят в 400 мл простого-.изрпропиЛового эфира, после чего декантируют, концентрируют до 140 мл и затем перемешивают при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и получают { К):-1-(п -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т. „пл. 122,5-. 123°; Cci j§° 207 оС 54ь об °gl 170 {хлороформ, с 1,0 К. .Из фильтрата и растворимых в дихлорметане частей, нерастворимых в простом изопропиловрм эфире, выделить путем размешивания в диэтиловом эфире при комнатной температуре дополнительный ( R)-l-(,n-MeTоксибензрил -З-окси-2-гшРЕЮлидинон с т. пл. 121-122,(.т) 200,3°; 247,5°; CoCJ|«5 1133,7 xлopoфopм, ,ОК П ри ме р-12. а). 18,1 г 4-амино-З-оксимасляной кислоты растворяют в 176 мл 2н. растврра едкого натра. К этому прибавляют в течение 2 мин 14,0 г 3-бенЗилокси4-метоксибёнзоилхлорида и затем 30 мл тетрагидрофурана. .Тщательно перемешивают дополнительно 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют лед и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. После высушивания фильтровальный осадок кипятят в эти- ловом эфире уксусной кислоты, после чего перекристаллизовывают нерастворимые части из тетра.гидрофурана и н-гексана(3,6:1). Получают 4-(3-6ензилокси-4-метоксибензоил Ьаминр -3-оксй масляной кислоты с т.ил. 158-160.

б/. 5,0 г 4- С(3-бензилокси-4-метоксибензоил аминоЗ-3-оксимасляной кислоты кипятят 20 мин при температуре дефлегмации в 15 мл ангидрида уксусной кислоты. После упаривания ангидрида уксусной кислоты в вакууме остаток хроматографируют на 20 г силикагеля (размер зерен 0,2-0,5 мм). Элюированную помощи толуола и дихлорметана смесь продукта разделяют посредством хроматографии под давле-i нием (размер зерен 0,063-0,2 мм h Элюированный этиловым эфиром уксусной кислоты - н-гексана (9:1) почти чистый 1-(3-бензилокси-4-метокси6ензо ил )-пирролин-2 имее.т после размешивания в диэтиловом эфирет. пл. 113114, Тонкослойная хроматография показывает лишь пятно. ЯМР-спектр соответствует указанной структуре.

в). 150 мг 1-(З-бензилокси-4-метоксибензоил Ьпирролин растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют 150 мл 5%-ного палладия на угле водородом при атмосфере давления. После фильтрования катализатора и концентрирования остаток размешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре. После фильтрования получают 1-(З-окси-4-ме токсибензоил )-2-пирролидинон с т. пл. 122-124°.

Пример 13. а Путем нагревания эквимолярных количеств З-бензил.окси-4-метоксибензойлхлорида и1-триметилсилил-2-пйрролидинона в масляной бане при 100° аналогично примеру 96 получают 1- (З-бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинон. После размешивания в диэтиловом эфире и перекристаллизации из н-гексана этилового эфира уксусной кислоты (. вещество имеет т. пл. 90,5-91°.

6J. Согласно примеру 26 получают

из 1- (3-;бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинона 1- (З-окси-4-метоксибензоилЬ2-пирролидинон с т. пл. 123125°.

Пример 14. а). 10,7 г (R,S)-4-амино-З-оксимасляной кислоты и 7,2 г гидроокиси натрия растворяют в 90 мл деионизованной воды. При 26р прибавляют в течение 2 мин при перемешивании 5,1 г п-метоксибензоилхлорида, причем температура повышается до 31°. Смесь тщательно дополнительно перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем подкисляют при внутренней температуре 5-10° концентрированной соляной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтроБывают и промывают деионизованной водой до слабокислой реакции {.. ). Получают (R,S)-4-(п-метоксибензоиламино )-3-оксимасляной кислоты с

т. пл. 119-121°.

Из фильтрата можно отфильтровывать после, концентрирования нительную порцию того же продукта с той ке т.пл.

б). 2,0 г (R,S )-4Чп-метоксибензоиламино)-3-оксимасляной кислоты кипятят 52 ч при перемешивании при температуре дефлегмации в 30 мл о-ксилола с 12 мл гексаметилдисилазана и 0,10мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь упаривают. К оставшемуся остатку прибавляют 4 раза толуол и упаривают., Остаток,содержащий (R,S)-1-(п-мет- оксибензоил )-5-oкco-3-тpкмeтилcилoкcипиppoлидин,пepeмeшивaют 2 ч при комнатной температуре в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты и 15 мл 0,4н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают водой. Водные фазы дог олнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы концентрируют. Остающийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,20,5 мм ). Элюированный путем этилового эфира уксусной кислоты продукт снова хроматографируют на силикагеле. Элюированный хлористым метиленом - этиловым эфиром уксусной кислоты (1:1) сырой ( R, S )-1-(п-метоксибёнзоил )-4-окси-2-пирролидинон размешивают при комнатной температуре в диэтиловом эфире Получают продукт с т. пл. 117-119°,

Предлагаемые соединения испытывали тестом Posthypeгсарпische uvoldance -ucauiSition в сотрясательной коробке в середине с барьером высотой в 10 см -и электризуемым решетчатым дном. В звукопроницаемой камере установлен громкоговоритель, Через 1 или 3 ч после введения контрольной или препаративной инъекции помещают неопытных крыс (120-150 г; 10 на группу) на 12 с в чистую среду СО2. Третью группу из 10 крыс не обрабатывают ни препаратом, ни С0„. Через 3 мин после обработки СО2 крыс всех трех групп- должны выучить в сотряса тельной коробке ..в следующей прог--:рамме: условный и безусловный рефлекс т.е. 10 с тишины - 5 с звука (реакция избежа:ния - uvoidance response)15 с звука + шок по ноге (escape response) шевсть раз подряд,. Для каждого из шести опытов измеряют время реакции (время, пока крыса не перепрыгнет барьер ) каждой крысы и устанавливаю.т статистическую закономерность различий между различными группами посредством теста Rangiest. Активной обозначают ту дозу препарата, которая показывает во время шести отдельных опытов характерное действие. При этом обработанные препаратом и СО2 животные должны лучше учиться, чем обработанные лишь СО2 животные, и так же хорошо как животные, которые не обработаны ни препаратом,ни COj.

В таблице yKasaiHO в каких дозах соединения формулы (1) показывают

I

Хара ктерно действуйщие дозы

Соединение

3 мг/кг пероральнго (через 1ч) и 10 мг/кг перорально (.через 1 ч 30 мг/кг перорально (через 1ч)

в этом опыте характерную активность. Таблица содержит, кроме того, данные об острой токсич,ности исследованных соединений (LD 50 в однократном введении мышам К

LD 50

5000 мг/кг перорально

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦРОИЗВОД- НЬ1Х ПИРРОЛИДИНА Общей формулы где один из радикалов R, Яки R, оз. начает оксигруппу а оба других - водород, отличающийся тем, что в производном пирролина общей формулц где один из рсцдакапов R, R 5 Ь означает защищенную оксигруппу, нап- ример триалкилсилильную, ацеталы или кетальзащищенные группы, и оба других - водсэрод, причем, если . означает защищенную оксигруппу, защитная группа не представляет собой ацильную группу, : удаляют защитнуюгруппу с выделением целевого продукта.

30 мг/кг перорально {через 1ч)

В

10 мг/кг перорально (через 1 ч) Приме ч а н и е, Соединения формулы (t) можно применять в качестве лечебных .средств, I например, в виде фармацевтичёрких препаратов. Фармацевтические нрепараты можно применять орально, например, в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий ил суёпеизий. Применение можно также осуществлять ректальНо, например, в виде суппозиториев или парентерально например, в виде инъекционных раст-г воров. - Лекарственные средства, содержащи .одно соединение общей структурной формулы (Т), получают таким образом что одно или несколько соединений Общей структурной формулы (I) и, в соответствующем случае, одно несколько терапевтическ ценньнс веществ переводят в форму галеновых препаратов. : Для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновы капсул соединения формулы (I)можно применять вместе с фармще.втически инертнйм, неорганическими илй органическими наполнителями. В качесч йе таких наполнителей можно применять, например, для таблеток, драже и.твердых желатиновых капсул лактозу, кукурузный крахмал или их производные, -тальк, стеарино вую кислоту или их соли и т.п.

1250-2500 мг/кг перорально

2000-4000 мг/кг перорально А: ( R,S )-1-(п-метоксибензоил /-3-ркси-2-пирролйдинон; А: (К)-1-(п-Метоксибензоил)-3-окси-2-пирр6лидинон; Bi 1- (З-окси-4-метрксибензоил }-2-пирролидиной G; (К)-1-(п-меТоксибензоил )-4-окСи-2-пйрролИдинЬн. Для мягких желатиновых капсул пригодны в качестве наполнителей, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы И Т.Д. . . . . : / ;.- :. . Для получения растворов и Сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, водаj полиолы, сахароза инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для инъекционных растворов / пригодны в качестве дЬбавок, например вода, спйрть,. полиолы, глицерин., растительные масла и т;д. Для суппозитори пригодны, в качестве наполнителей, например, естесхвеаные или. утвержденные масЛа, жи- . ры, полужидкие или жидкие полиолы и ;, .-: V . . : Фармацевтические препараты могут наряду с этим содержать еще консервирующие средства, агенты растворения, : стабилизатор, смачиватели, Э1 1ульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизируйвдие средства, соли для измё нения осмотического давления, буферы покрывные средства или антиокислители Они могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества. Соединения общей структурной- формулы (1) можнр применять для борьбы; и профилактики-МОЗГОВОЙ недостатсочности и для улучшения интеллектуаль - ной функциональной способности, например , при мозговом кровоизлиянии.

,j3102824614

В гериатрии, при алкоголизме и т.д.нии ежесуточная доза должна состав.

Дозировка может варьировать в широ-лять приблизительно от 10 до 2500 мг

Ких пределах и ее следует в каждомсоединения общей формулы (I)) причем,

случае приспособить к иидивидугшьнымесли необходимо, можно превышать укаусловиям. В общем при оргшьном введе-занную границу.