Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D215/20 A61K31/47 

Описание патента на изобретение SU549082A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛКАНОХИНОЛОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Похожие патенты SU549082A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных циклопентено-хинолона 1973
  • Альфред Ромберг
  • Херберт Бергер
  • Курт Штах
  • Вольфганг Фемель
  • Видфрид Зауер
SU501670A3
Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей 1971
  • Херберт Бергер
  • Альфред Ромберг
  • Курт Штах
  • Вольфганг Фемель
  • Винфриде Зауер
SU618041A3
Способ получения производных 3,4-дигидрохиназолина или их солей 1976
  • Джанфедерико Дориа
  • Чирьяко Ромео
  • Пьерникола Джиральди
  • Франческо Лауриа
  • Мариа Луиза Корно
  • Пьеро Сберце
  • Марчелло Тиболла
SU786894A3
Способ получения производного хинолона 1990
  • Ясухиро Курамото
  • Масаясу Окухира
  • Такаси Ятсунами
SU1836367A3
Способ получения производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей 1988
  • Джанфедерико Дориа
  • Анна Мария Изетта
  • Марио Феррари
  • Доменико Трицио
SU1695826A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ 1988
  • Иштван Хермец[Hu]
  • Геза Керестури[Hu]
  • Лелле Вашвари[Hu]
  • Агнеш Хорват[Hu]
  • Мария Балог[Hu]
  • Петер Ритли[Hu]
RU2049783C1
Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его сложного эфира 1988
  • Юн-Ити Мацумото
  • Теруюки Миямото
  • Хироси Егава
  • Синити Накамура
SU1582986A3
Способ получения производных циклопентено-хинолона или их солей 1975
  • Альфред Ромберг
  • Херберт Бергер
  • Курт Штах
  • Вольфганг Фемель
  • Винфриде Зауер
SU574152A3
Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира 1988
  • Юн-Ити Мацумото
  • Теруюки Миямото
  • Хироси Егава
  • Синити Накамура
SU1588282A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-8-МЕТИЛ-7-ПИРРОЛИДИНИЛХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1994
  • Ясуо Ито
  • Хидео Като
  • Синго Ясуда
  • Нориюки Кадо
  • Тосихико Есида
  • Еити Ямамото
RU2130932C1

Реферат патента 1977 года Способ получения производных циклоалканохинолонов или их солей

Формула изобретения SU 549 082 A3

1

Изобретение относится к способу получения производных циклоалканохиполонов или их солей.

Известен в органической химии способ алкилирования с помощью, например, алкилгалогенидов 1.

Применение известной реакции позволило синтезировать новые циклоалканохинолоновые производные, обладающие цепными свойствами.

Описываемый способ получения производных циклоалканохинолонов формулы I

О

К1.. :|

Ег X

алкокси- или арилоксигруппой, в то время как другой остаток, совместно с Rs образует алифатический мостик с 2-6 атомами углерода; X - низщий алкильный остаток, незамещенный или замещенный атомом галоида, окси-, ацплокси-, алкокси-, арилокси-, аралкокси-, меркапто-, алкилмеркапто-, арилмеркапто-, алкилсульфонил- или арилсульфонильной группой; алкенил-, алленил- или алкинил,

или их солей, заключается в том, что циклоалканохинолон формулы II

О

COY п

Ri RS

Е2

подвергают реакции с соединением общей формулы III

X-Z,III

где X имеет приведенное выше значение, а Z означает реакционноспособный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или щелочным гидролизом этерифицированной 3-карбоксигруппы полученного соединения и/или, в случае, если X - оксигруппа,с последующей этерификацией этой оксигруппы илн с выделением полученного соединения в форме соли.

Для N-алкилирования соединений формулы II применяются соединения формулы III, у которых Z означает галоид или же сульфокислотный остаток. Для этой цели пригодны также симметричные сложные эфиры серной кислоты.

Эту реакцию обменного разложения целесообразно проводить в среде высококипящего инертного растворителя, такого как диметилсульфоксид или диметилформамид с добавлением слабого основания для связывания выделяющейся в свободном виде кислоты.

Пример 1. 1- р-бензилоксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопептано- /1 -хинолоп- 4.

2,57 г З-карбэтокси-4 - оксициклопентано- Ь хинолина, 7 г карбоната калия и 830 мг йодида калия суспендируют в 12 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 100°С добавляют по каплям смесь 13,2 г 1-йод-2-бензилоксиэтана и 12 мл диметилформамида в течение 7 час. Отфильтровывают реакционную смесь еще горячей от неорганического материала, остаток промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью, в роторном испарителе.

Остается маслообразный остаток, содержащий большую часть избыточного количества 1-йод-2-бензилоксиэтана. Последний также отгоняют в высоком вакууме (остаточное давление 0,5 мм рт. ст.) при температуре бани около 160°С. Остаток нагревают 2 1/2 час со смесью 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 30 мл этанола с обратным холодильником. Затем спирт отгоняют в вакууме, смещнвают остаток с 30 мл воды и 30 мл этиленхлорида и кипятят примерно 2-3 мин. Воду отделяют горячей в делительной воронке, а этиленхлоридную фазу дополнительно экстрагируют трижды порциями по 30 мл горячей воды. Водные фазы объединяют, растворяют при нагревании выделившуюся в виде маслообразного продукта натриевую соль, желательного хинолона, затем горячий раствор подкисляют концентрированной соляной .кислотой до рН 1-2. Выделившуюся в виде осадка хинолонкарбоновую кислоту отфильтровывают и дважды кипятят с 16 мл диоксана. Диоксановые экстракты упаривают досуха и получают 1,1 г 1- р-бензилоксиэтил -1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано- ft - хинолона- 4, имеющего температуру плавления

152-160°С. Путем перекристаллизации из смеси спирта с диоксацом достигают температуры плавления 163-164°С.

Пример 2. 1- |3-этоксиэтил -1,4 - днгидро5 , 3-карбоксициклопентано- /1 -хцнолон- 4.

1,3 г 3-карбэтокси-4-оксицнклопентано- /г хинолнна, 5,25 г карбоната калия и 0,5 г йоднда калия суспендируют в 13 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 100-110°С добавляют по каплям в течение 7 час смесь 4,05 г 1-хлор-2-этокснэтана и 10,5 мл диметилформамида. Еще горячую смесь отсасывают от неорганического материала, остаток повторно промывают горячим диметнлформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме. Остаток после упаривания в течение получаса нагревают со смесью 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 20 5 мл диоксана с обратным холодильником. После охлаждения подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты, затем выделивН уюся в виде осадка карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 25 700 мг «сырого по степени частоты Ьр-этоксиэтил-1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано /г -хиполона- 4.

Путем перекристаллизации из смеси диоксана с диметилсульфоксидом (2:1) получают 0 350 мг чистого продукта с температурой плавления 159-160°С.

Пример 3. 1- р-феноксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4.

1,3 г 3 - .карбэтокси-4 - оксициклопентано- /г 5 хинолина 5,25 г карбоната калия и 0,5 г йодида калия суспендируют в 13 мл диметилформамида и добавляют отдельными порциями при перемешивании при температуре 100-110°С в течение 7 час (около 0,7 мл за 1/4 час) 0 смесь 5,8 г 1-хлор-2-фенилоксиэтана и 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь отсасывают еще горячей от неорганического мате.риала остаток промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильт5 рованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают полчаса со смесью 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 5 мл диоксана при температу0 ре действия обратного холодильника, после охлаждения подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты, затем выделившийся - фенилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3-карбоксицнклопентано- /1 -хинолон- 4 отфильтровы5 вают и высушивают. Выход 350 мг.

Соединение выпадает в хроматографически чистом виде. Перекристаллизацию можно было бы производить из диметилформамида. Температура плавления 239-240°С. 0 Пример 4. 1- р-метоксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксициклопентано- Л -хинолон- 4.

14,48 г 5-.карбэтокси-4-оксициклопентано- /г хинолина, 59,2 г карбоната калия и 5,64 г

йоднда калия суспендируют в 145 мл диметилформамида и добавляют при перемешиваНИИ при температуре 100-110°С смесь 40 г 1-хлор-2-метоксиэтана н 128 мл диметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь еще горячей отсасывают от неорганического материала, остаток повторно промывают горячим диметилформамидом и фильтрат совместно с отфильтрованной промывной жидкостью упаривают в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают полчаса с смесью 115 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, и 28 мл диоксана с обратным холодильником. После охлаждения подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты до значения рН 2,0, и выделившуюся карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 7,0 г 1- |3-метоксиэтил -1,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хинолона-4. Перекристаллизовывать можно из диметилсульфоксида. В этом случае соединение имеет температуру плавления 222-226°С.

Пример 5. - оксиэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4.

А. 2,5 г 1- р-метоксиэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- /г -хинолона- 4, нагревают при температуре 100-110°С с 25 мл 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты в течение 1 1/4 час. Затем вносят смесь в 125 мл воды, отсасывают и высушивают. Получают 2,2 г почти чистого 1- :5-оксиэтил - 1,4 - дигидро-3 - карбоксициклопентано /г -хинолона- 4. После перекристаллизации из смеси диоксана с диметилформамидом соединение имело температуру плавления 240- 241°С.

Б. 1 г 1- р-бензилоксиэтил - 1,4-дигидро-Зкарбоксициклопентано - /г -хинолона- 4 нагревают с 15 мл концентрированной соляной кислоты 1 1/2 час при температуре кипения с обратным холодильником. После этого добавляют 15 мл воды и отсасывают выделившиеся кристаллы. Получают 0,71 г 1- р-оксиэтил -1,4дигидро-3-карбоксициклопентано - /г -хинолона- 4, имеющего температуру плавления 233-235°С.

Пример 6. 1- р-ацетоксиэтил -1,4-дигидро3-карбоксици.клопентано- /г -хинолон- 4.

0,7 г - оксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- /1 -хинолона- 4 нагревают 1 час с обратным холодильником совместно с 8,25 мл ацетилхлорида. Затем избыточное количество ацетилхлорида выпаривают и остаток после выпаривания растирают с водой. Твердое вещество отфильтровывают и двукратно кипятят со смесью бензола с диоксаном (1:4). Бензол - диоксановые экстракты отфильтровывают еще горячими от составных частей, оставшихся нерастворимыми и выпаривают. Получают 0,45 г 1- р-ацетоксиэтил 1,4 - дигидро - 3 - карбоксиниклопентано- Л -хинолона- 4, содержащего лишь незначительные следы примеси загрязнений. После перекристаллизации, например из смеси диоксана с изопропанолом, температура плавления 180- 186°f (спекание, при температуре от 170°С).

П р и н е р 7. 1- р-тозилоксиэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксицпклопентано- /г -хинолон- 4.

100 мг-1- |3 - оксиэтил -1,4-дигидро-3 -карбоксициклопентано - /г -хинолона- 4 суспендируют в 2 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при температуре окружающей среды вносят 418 мг д-толуолсульфонилхлорида в течение 20 мин. Продолжают перемешивание дополнительно 45 мин при комнатной

температуре, выливают на лед, отсасывают твердые составные части и промывают небольшил{и количествами изопропаиола и эфира. После перекристаллизации из диметилформамида получают 70 мг 1- р-тозилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3 - карбоксициклопентано Л -хинолона- 4, имеющего температуру плавления 237-238°С (с разложением).

П р и м е р 8. 1 - хлорэтил -1,4 - дигидро-3карбоксициклопентано- Л -хиполон- 4.

500 мг - оксиэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано-И-хинолона нагревают в среде 10 мл нитробензола при температуре 140° С и одновременном пропускании газообразного хлористого водорода. Контроль за ходом реакции осуществляют с применением хроматографического метода. Реакция закончена, если на хроматограмме не находится более никакого исходного материала. Воду, образующуюся при галоидировании, необходимо

постоянно удалять в течение всего процесса проведения реакции путем отгонки.

После окончания реакции разбавляют смесь примерно 50 мл лигро :на, причем выделяется коричневое масло. Остоявшийся верхний слой

представляющий раствор нитробензола в лигроине отделяют декантацией, а оставшееся масло растирают с изопропанолом и кристаллизуют. Получают 310 мг почти чистого 1- рхлорэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хииолона- 4. После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (3:7) температура плавления 252-253°С.

Пример 9. 1 - (хлорацетокси) -этил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хииолон- 4.

273 мг 1- р-гидроксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксилциклопентано - й)-хинолина- 4 и 3 г хлорацетилхлорида нагревают при перемешивании в течеиие 10 мин до температуры 120°С.

Затем упаривают досуха и маслообразный остаток после выпаривания смешивают со льдом. При этом происходит кристаллизация. Кристаллизат (около 320 мг) отсасывают, промывают водой, затем небольшим количеством изопропанола и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 200 мг (хлорацетокси)-этил -1,4 - дигндро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолона- 4, имеющего темиературу плавления 163-165°С.

Пример 10. 1- р-бензоилокси-этил -1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано - /г -хинолон 4.

75 мг 1- |3-оксиэтил -1,4-дигидро-3-карбоксициклопеитано- /1 -хинолона- 4, растворяют в

1 мл 5 н. раствора гидрата окиси калия, затем

добавляют при комнатной температуре и перемешивании встряхиванием со 100 мг хлористого бепзоила, причем выделяется белый осадок. Последний отфильтровывают и растирают с 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. Избыточную хлористоводородную кислоту удаляют фильтрованием, после чего получают 90 мг хроматографически - чистый - бензоилоксиэтил - 1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4.

После перекристаллизации из смеси диоксана с водой (4:1) получают продукт, имеющий температуру плавления 221-222°С.

Пример 11. 1-(3-метилмеркаптоэтил - 1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - g -xnHOлон- 4.

0,916 г 3 - карбокси-4-оксициклопентано - g хинолина, 2,8 г углекислого калия и 0,35 г йодистого калия суспендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешивании при температуре 130°С вносят смесь 3,16 г 1-хлор-2метилмеркаптоэтана в 17 мл диметилформамида в течение 4 час. Продолжают перемешивание 45 мин при температуре 130°С, отсасывают от неорганического материала и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток после упаривания нагревают 15 мин с смесью 12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 3 мл спирта с обратным холодильником, затем добавляют 15 мл воды и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до значения рН 1-2. Выделившийся 1- р-метилмеркаитоэтил -1,4 - дигидро-3-карбоксициклопентано- § -хинолон- 4. Выход 1,05 г, отфильтровывают и высушивают. Почти хроматографически чистое соединение может быть перекристаллизовано из диметилсульфоксида, с температурой плавления 217-220°С.

Пример 12. 1- р-метилсульфопилэтил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - § -хинолон- 4.

300 мг 1- |3-метилмеркаптоэтил -1,4-дигидро3 - кабоксициклопентано- 5 -хинолона- 4 кипятят в смеси 1 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и 4,5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 мин. При охлаждении выкристаллизовывается чистый - метилсульфонилэтил -1,4 - дигидро - 3 - карбоксициклопентано ;§ -хинолон- 4. Последний отфильтровывают; температзфа плавления продукта 258°С (при разложении). Выход 300 мг.

Пример 13. - бутилмеркаптоэтил 1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано - /ij-хинолон- 4.

100 мг 1- |3-хлорэтил -1,4-дигидро-3 - карбоксициклопентано- /1 - хинолона- 4 суспендируют в 1 мл диоксана и добавляют 1 мл 35,3%-ного метанольного раствора бутилмеркаптида натрия (приготовленного из раствора метилата натрия, в который вносят стехиометрическое количество н-бутилмеркаптана), причем образуется прозрачный раствор. Нагревают 2 час при температуре 60°С, затем добавляют 3 мл воды, экстрагируют эфиром и подкисляют водную фазу 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Наполовину кристаллический материал отсасывают и растирают с изопропанолом. Получают 50 мг хроматографически чистого 1- р-«-бутилмеркаптоэтил 5 1,4-дигидро - 3-карбоксициклопентапо- /г -хинолона- 4. Вещество может быть перекристаллизовано из диоксапа, тогда оно будет иметь температуру плавления 180-182°С.

Пример 14. 1- |3-этоксиэтил -1,4-дигидро10 З-карбоксициклогексано-И-хинолон-И.

0,9 г З-карбоэтокси-4 - оксициклогексана- хинолина; 3,5 г карбоната калия и 0,35 г йодистого калия суспендируют в 9 мл диметилформамида и при перемешивании добавляют по каплям при температуре 100-110°С смесь 2,7 г 1-хлор-2-этокси этана и 6,8 мл диметилформамида в течение 7 час. Реакционную смесь отсасывают от неорганического материала, остаток промывают горячим диме20 тилформамидом и фильтрат упаривают совместно с промывной жидкостью после фильтрования в вакууме.

Остаток после упаривания нагревают 1 час

с смесью 2 мл 2 н. раствора гидрата окиси

25 натрия и 1,5 мл диоксана при температуре

кипения, определяемой действием обратного

холодильника. После охлаждения подкисляют

5 н. раствором хлористоводородной кислоты,

причем выделившуюся карбоповую кислоту

0 отфильтровывают и высущивают. Получают

850 мг хроматографически чистого 1- |3-этоксиэтил - 1,4-дигидро - 3 - карбоксициклогексано -хинолона- 4. После перекристаллизации

из диметилсульфоксида температура плавле5 ПИЯ 206-208°С.

Пример 15. 1- |3-метилмеркапто-этил -1,4дигидро - 3 - карбоксициклопентано - h - хинолон- 4.

1,0 г 1- р-хлорэтил -1,4-дигидро-3 - карбокси0 циклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 10 мл диоксана и добавляют раствор 2,4 г твердого метилмеркаптида натрия в 10 мл метанола. После 2 час неремешивания при 60°С охлаждают, добавляют 20 мл воды и подкис5 ляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившийся 1- |3-метилмер.каптоэтил 1,4-дигидро - 3 - карбоксициклопентано- /1 - хинолон- 4 отфильтровывают и высушивают (выход 950 мг). Соединение может перекри0 сталлизовываться из диметилформамида, тогда оно будет иметь температуру плавления 228-230°С.

Пример 16. 1-метил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- /г -хинолон- 4. 5 460 мг металлического натрия растворяют в 20 мл горячего диметилсульфоксида. После охлаждения добавляют 2,57 г З-карбэтокси-4гидроокисициклопентано - /ij-хинолина и 7,1 г йодистого метила, затем перемешивают 7 час 0 при температуре 100°С. Далее добавляют 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, причем выделяется в виде осадка твердое вещество. Нагревают 1 час при 120°С, охлаждают и добавляют воду до тех пор, пока не образзется прозрачный раствор. Отфильтровывают его от незначительного количества нерастворившихся составных частей. Фильтрат обрабатывают животным углем, добавляют следы бисульфита натрия до существенного исчезновения коричневого окрашивания и подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюся карбоиовую кислоту промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 1,65 г чистого 1-метил-1,4-дигидро-Зкарбоксициклопентано- /г - хинолона- 4, имеюш,его температуру плавления 318°С (с разложением).

Пример 17. 1-пропил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- g -хинолон- 4.

1,3 г З-карбэтокси-4-гидроксициклопентано -хинолина, 2,1 г углекислого калия, 4,25 г н. пропилйодида и 12,5 мл диметилформамида перемешивают 2 час при температуре 100°С. Отфильтровывают от углекислого калия, упаривают в вакууме почти досуха, остаток после упаривания иагревают при действии обратного холодильника 1 час с 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и подкисляют 5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Выделившуюся карбоновую кислоту отфильтровывают и высушивают. Получают 830 мг 1-пропил-1,4дигидро-3 - карбоксициклопентано- § -хинолина- 4. После перекристаллизации и диметилсульсЬоксида температура плавления 269- 270°С.

Пример 18. 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро-3карбоксициклопентаио- § -хинолон- 4.

8,2 г 1-этил-1,4 - дигидро-З - карбоксициклопентано- я -хинолон- 4 растворяют в 40 мл концентрированной серной кислоты н смешивают при температуре 20-40°С с 6 мл 100%-ной азотной кислоты. Дополнительно переметнивают 45 мин при комнатной температуре и выливают на лед. Выделившийся в виде осадка 1-этил-1,4-дигидро-8-иитро-3-карбоксициклопентано - § -хинолон- 4 - 8,0 г отфильтровывают и высутиивают, температура плавления превышает 300°С. Перекристаллизацию можно осуществить из диметилформамида.

Пример 19. 1-метил-1,4-дигидро-З-карбоксициклогексано- /г -хинолон- 4.

1,84 г З-карбэтокси-4-гидроксициклогексано й -хинолина- 4, 60 г углекислого калия и 10 мл диметилформамида перемешивают при 70°С, добавляют по каплям 4,57 г йодистого метила (разбавленного 10 мл диметилформамида) в течеиие 8 час. Контроль за ходом развивающейся реакции алкилирования осуществляют по хроматографическому методу. Если при задаиных условиях алкилирование еще не заканчивается полностью, то добавляют по каплям йодистый метил, растворенный в диметилформамиде до полного завершения реакции обмеиного разложения полностью. Затем упаривают в вакууме досуха, остаток после выпаривания нагревают 3 час совместно с 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия до температуры кипения подкисляют 5 н.

раствором хлористоводородной кислоты. Выделившийся в виде осадка 1-метил-1,4-дигидро-3-карбоксициклогексано - /г - хинолин- 4 отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 1,42 г, температура плавления 258-260°С. Пример 20. 1 -этил-1,4-дигидро - 3-карбокси-8-аминоциклоцентано- § -хинолон- 4.

17 г 1-этил-1,4-дигидро-8-нитро - 3 - карбоксициклопентано- § -хинолона - 4 растворяют в 15 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 130 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют водородом цри нормальных условиях с применением палладия, нанесенного на уголь. После отфильтровывання катализатора выливают на лед н снова фильтруют. Получают 16,1 г 1-этил-1,4-дигидро-3-карбокси8-аминоциклопентано- й - хинолона- 4. После перекристаллизации из смеси диметилформамида с диоксаном (2:1) вещество имеет температуру плавления 285-286°С.

Пример 21. 1-этил-З-кapбoкcи-l,4-дигидpo-8 - ацетиламиноциклопентано- § - хинолон 4.

1,08 г 1-этил-1,4-дигидро-3-карбокси-8-аминоциклопентано- § -хинолона- 4 нагревают в 8 мл уксусного ангидрида 45 мин до температуры 120°С. Затем отфильтровывают горячую смесь, охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и нерекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 0,7 г 1-этил-3-карбокси-1,4 - дигидро-8 - ацетиламиноциклопентано - g - хинолона- 4, имеющего температуру плавления 295-299°С.

Пример 22. 1-этил-3-карбоксн-1,4-дигидро-8-хлорциклоиентано- -хинолон- 4.

1,63 г 1-этил-3-карбокси-1,4-днгидро-8-аминоциклоцентано- -хинолона- 4 суспендируют в 16 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 16 мл воды и диазотируют раствором при температуре 0°С 414 мг нитрата натрия в 1 мл воды. Реакционную смесь замешивают в кипящий раствор 1,2 г медь (1)-хлорида в 12 мл воды и продолжают перемешивание 10 мин нри температуре 90°С. Затем охлаждают отфильтровывают выделившийся 1-этил-3-карбоси-1,4 - дигидро-8 - хлор-циклопентано- § - хинолон- 4 и иерекристаллизовывают его из диметилформамида. Выход 1,2 г, температура плавления 340-351 °С (с разложением) .

П р и м е р 23. 1 -этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6-хлорциклопентано- ft -хинолон- 4. 816 мг 1-этил-3-карбо,кси-1,4-дигидро-6-аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 8 мл концентрированной хлористоводородной кнслоты н 8 мл воды и диазотируют при температуре 0°С раствором 207 мг нитрата натрия (растворенного в 0,5 мл воды). Реакционную смесь быстро добавляют каплями в нагретый до 90°С раствор 600 мг медь (I)хлорида в 6 мл воды и затем охлаждают. Выделившийся в 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро6-хлорциклопентано- й - хинолон- (4) отфильтровывают и перекристаллизовывают из емеси

II

диметилформамкда с диоксаном (1:1). Получают 550 мг продукта, имеющего температуру плавления 259-З ОС (с разложением).

П р и л е р 24. 1-этил-3-карбокси - 1,4-дигидро-6 - формилам:;ноциклопентано- /г -хинолон 4.

А. 1,36 г 1-этил-3-карбокси - 1,4 - дигидро-6аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 нагревают в 8,8 мл смешанного ангидрида уксусной и муравьиной кислот 30 мин ири температуре кипения и действии обратного холодильника. После охлаждения осаждают небольшим количеством эфиря, отфильтровывают выделившийся 1-этил-З-карбокси - 1,4 - дигидро-6-формиламиноциклоиентано- /г -хинолон- 4 и иерекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 950 :,ir продукта, имеюихего температуру плавления 277°С (с разложением).

Б. 150 г технического по степени чистоты З-карбэтокси-4-гидрокси - 6-формиламииоциклопентано-ГА -Х;1кол1тна перемешивают совместно с 540 г углекислого .калия, 15 г йодистого калия и 1.04 л диметилформамида при температуре 70°С, затем добавляют 468 г диэтилсульфата примерно 7-10 порциями в течение 7 час. Продолжают перемешивание еше 1 час при 70°С, отсасг твают неорганический материал, промывают повторно двумя порциями 200-300 мл горячего диметилформамида и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме досуха. Остаток после выпаривания кипятят с 1,5 г 2 и раствора гидрата окиси натрия 20 мин и еше горячую смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. После охлаждения фильтруют, промывают водой и высзшивают. Для последующего формулирования перемешивают 15 мин с 1,07 л смешанного ангидрида муравьииой и уксусной кислот при т-мпопатуре 100°С, охлаждают и выделившийся 1-этил-З-карбокси1,4-дигидро-6 - формиламиноциклопснтано- й хинолон-4 отфильтровывают, затем нерекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 78,3 г продукта, имеющего температуру плавления 277°С (с разложением).

Применяемый в качестве исходного материала З-карбзтокси-4 - гидрокси-6-формиламиноциклонентано- /1 -хинолин получают следующим образом.

200 г т. ч. З-карбэтокси-4-гидроксицнклопентано- А -хинолина растворяют в 1 л концентрированной серной кислоты с таким расчетом, чтобы температура не превышала 40°С. Затем в течение 1,5 час добавляют по каплям 150мл 100%-ной азотной кислоты при температуре 10-12°С. По о.кончании добавления продолжают перемешивание 1 час при температуре окружающей среды, затем выливают примерно на 4 кг льда, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 213,9 г З-карбэтокси-4 - гидрокси-6-нитроциклопентано- /г -хинолина, имеющего температуру плавления 250-255°С.

200 г 3-карбоэтокси - 4 - гидрокси - 6 - нитроциклопентэно - h -хинолина суспендируют

12

в ледяной уксусной кислоте, добавляют при перемешивании 80 мл концентрированной серной кислоты и полученный раствор гидрируют при нормальных условиях водородом с помощью палладия, нанесенного на уголь (температура может повышаться до 40°С). После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают до объема около 600 мл и выливают примерно

на 2 кг льда. Осторожно нейтрализуют водным раствором аммиака до значения рН 8,0, фильтруют и хорошо промывают водой, небольшим количеством изопропанола и после этого эфиром. Получают 152 г смеси 3-карбэтокси-4 - гидрокси-6 - аминоциклопентано- /г хинолина и З-карбокси-4 - гидрокси-6-аминоциклопентано- /г -хинолина. Последний образуется в результате омыления в условиях осуществления процесса гидрирования по мере

его прохождения и наступающего самостоятельного разогревания реакционной смеси.

Смесь 3-карбэтокси-4-гидро.кси-6-аминоциклопентано- /г -хинолина и З-карбокси-4-гидрокси-6 - аминоциклоиентаио- /г -хинолина вносят в L37 г смешанного ангидрида муравьиной и уксусной кислот и при интенсивном перемешивании нагревают 20 мин до 80°С. После охлаждения отсасывают н промывают ледяной уксусной кислотой. Получают 165,3 г смеси З-карбэтоксн-4 - гидрокси-6-формиламиноциклонентано - h -хинолина и 3-карбокси4-гидрокси-6-формнламиноциклопентано h хинолина. Сырую смесь можно применить для

N-этилирования.

Пример 25. 1 -этил-3-карбокси -1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано - /г -хинолон- 4.

1,36 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-6 - аминоциклопентано- /г -хинолона- 4 суспендируют в 13 г ангидрида нропиоиовой кислоты и нагревают при действии обратного холодильника до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем охлаждают, разбавляют эфиром и отсасывают выделившиеся кристаллы. Получают 1,15 г 1-этил-3-карбокси-1,4-дигидро-6 - пропиониламиноциклопентано - /г -хинолона- 4. После перекристаллизации из смеси с диметилформамидом (1:1) температура

плавления 203-205°С.

Пример 26. 1-Алленил-3-карбокси-1,4-дигидроциклопентано- /г -хинолон- 4.

900 мг 1- нропин - (2)-ил - (Г)-3-карбокси1,4 - дигидроциклопентано- h -хинолон- 4 перемешивают 1,5 час в 18 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия при температуре 50°С. Затем подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до значения водородного показателя рН 1-2 и выделившийся 1-алленил-3-карбокси-1,4 - дигидроциклопентано /г -хинолон- 4 - отфильтровывают и нерекристаллизовывают из днметилформамида. Получают 630 мг продукта, имеющего температуру плавления 213-214°С. Требуемый в качестве

исходного материала 1- пропил-(2)-ил-(Г)-313

карбокси-1,4 - дигидроциклопентано- /г -хинолон- 4 получают следующим образом.

1,4 г 3-карбоэтокси-4 - гидроксициклопентано- /1 -хинолина и 3,5 г углекислого калия сусиендируют в 10 мл диметилформамида и при перемешиваиии при 50°С добавляют по каплям смесь 2.8 г пропаргилхлорида и 5 мл диметилформамида в течение 4 час. Затем продолжают перемешиваиие дополиительио 2 час ири температуре 50°С, смешивают с водой и выделившийся маслообразный продукт кристаллизуют путем растирания. Кристаллизат отфильтровывают и нагревают в течение 2 час с 15 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при температуре .кипения и действии обратного холодильника. После охлаждения отфильтровывают и перекписталлизовывают из диметилсЬормамида. Получают 4.50 мг 1- пропин-(2)-ил-(1)-3-карбокси - 1.4-дигидроциклопентано - /1 -хинолона-Г41, имеющего температуру плавления 249-251°С.

Пример 27. 1-этил-З - каобокси-1,4-дигидроциклопентано- ;е -хинолон- 41.

1.36 г З-карбэтокси-4 - гидроксиииклопентано- § -хинолииа, 2,1 г карбоната калия, 3,9 г йодистого этила и 12,5 мл диметилформамида перемешивают 5 час при температуре 100°С. Затем упаривают в ва.кууме досуха и остаток после упаривания нагревают 1 час с 10 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия при температуре кипения и действии обратного холодильника. Подкисляют смесь 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и выделившийся 1-этил-З-карбокси - 1,4 -дигидроциклопентаноГ 1-хинолон- 4 отсасывают и высушивают. После перекристаллизации из диметилформамида получают 780 мг поодукта, имеющего температуру плавления 251-253°С.

Применяемый в качестве исходного материала З-карбэтокси-4 - гидроксиииклопентаноf.fifl-хинолин получают следующим образом. Смесь 7.5 мл коицеитрированной серной кислоты и 4,7 мл 56%-ного раствора азотной кислоты добавляют по каплям при температуре О-5°С и 7,85 г бензосубераиа при перемешивании. После дополнительного 30 мин перемешивания ири температуре О-5°С выливают смесь иа лед и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу высушивают над сернокислым натрием и упаривают. Получают 9,7 г остатка после упаривания. Последний разделяют путем пропускания через колонку, заполненную гелем кремнекислоты (средство для прохождения через колонку - лигроин). Получают 3,39 г чистого 8-нитробензосуберана (индентифицироваиного с помощью NMRспектроскопии).

3,3 г 8-нитробензосуберана, растворенного в 50 мл метанола, гидрируют водородом в присутствии палладия, нанесенного на уголь или никеля Ренея при нормальных условиях. Получают 2,26 г 8-аминобензосуберана. Эти 2,26 г совместно с 3,04 г этоксиметилеималонового эфира в среде 7 мл бензола нагревают при температуре кипения и действии обратно14

го холодильника. Затем упаривают в вакууме досуха. Остается 4,95 г продукта конденсации. Его вносят 15-20-кратное количество предварительно нагретого до температуры 250°С дифенилового эфира, оставляют на 20 мин при 250°С и быстро охлаждают. При разбавлении лигроином выпадает 3-,карбэтокси-4гидроксициклопентано - § -хинолина, который можно отфильтровать и подвергнуть дополнительной обработке. Выход 2,30 г.

Пример 28. 1-пропил-1,4 - дигидро-3-карбокси-6-формиламино - циклопентано- /г -хиноЛОН-Г41. 3,16 г 1 - пропил-1.4 - дигидро-З-карбокси-6нитпопиклопентано- /1 -хииолон- 41 растворяют в 150 мл диметилформамида и гидрируют водородом в присутствии Репей-никеля при нормальных условиях. После отфильтровывания катализатора разбавляют водой и выделивишйся 1-пропил-1.4-днгидро-3-.карбокси-6-амииоииклопентано- /х1-хинолон- 41, отАильтровывают и высушивают. Затем сырой по степени чистоты аминоциклопентанохинолон нагревают совместно с 13,5 г смешанного ангидрида

муравьиной и уксусной кислот 30 мин до кипения. После охлаждения осаждают эфиром, отфильтровывают и пеоекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 955 г 1-проиил1,4-дигидро-З-карбокси - 6 - формиламиноциклопеитано- /г -хинолина-Г41, имеющего температуру кипения 238-240°С.

Требуемый в качестве исходного материала 1-пропил-1,4-лигидро-З - карбокси-6-нитроциклопент;зно- /1 -хинолон- 4 получают следуюшим образом.

1.62 г 1-ПРОПИЛ-1,4-дигидро-З - карбоксици.клопентано- А -хинолон- 4 растворяют в 7,5мл концентрированной серной кислоты и вносят ио каплям 1.17 мл азотной кислоты

(100%-ной) при охлаждении льдом. По окончании добав.ления продолжают перемешивать еще 45 мин при температуре окружающей среды и затем выливают на лед. Отфильтровывают продукт, промывают водой и высушивают. Получают 1.9 г сырого по степени чистоты 1-пропил-1.4-дигидро - З-карбокси-6-нитроииклопентано- /г -хинолоиа- 4.

Пример 29. 1-аллил-3-карбоксн-1,4-дигилпо-6-амииот;иклопентано- /1 -хинолон- 4.

3,5 г 3-.карбокси-4-гидрокси-6-формиламиноциклопеитано-.1-хинолииа (полученного по ппимепу ) 350 мл йодистого калия, 12,8 г углекислого калия. 3,5 мл воды, 35 мл диметилформамидд и 7,05 г аллилбромида иеремеИ1ивают 2 час при температуре 70°С, затем отсасывают от неорганического материала и фильтрат выпаривают досуха. Остаток носле выпаривания нагревают с 35 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 3 мл диоксана 10 мин

при температуре кипения и действии обратного холодильника, затем в горячий раствор ири иегеме:аивакин вносят 50 мл ледяной уксусной кислоты. После охлаждения отсасывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 1,4 г

SU 549 082 A3

Авторы

Херберт Бергер

Альфред Ромберг

Курт Штах

Вольфганг Фемель

Винфриде Зауер

Даты

1977-02-28Публикация

1972-12-11Подача