Способ получения производных 3,4-дигидрохиназолина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D239/88 A61K31/517 C07D239/93 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

де или смеси воды с органическим расворителем с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или ее эфира, или ее соли.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют диоксан.

Соединения формулы I образуют соли как с неорганическими основаниями такими, как гидроокиси натрия, калия, кальция и алюминия, так и с органическими, такими, как лизин, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-р -фенетиламин , N , N-дибензилэтилендиамин, N-этилпиперидин и другие органические амины, а так-же с кислотами, например с неорганическим такими, как хлористоводородная, бромистоводородная и серная, а также с органическими, такими, как лимонна винная, и метасульфоновая.

Пример 1. Юг диметилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты в 10 мл диоксана и 20 мл безводного пиридина перемешивают с 20 г 2-изопропоксибензоилхлорида при комнатной температуре в течение ночи.

После разбавления водой осадок отфильтровывают, растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и далее водой. После упаривания в вакууме остаток кристаллизуют из изопропилового эфира и получают диметиловый эфир 4-(2-изопропоксибензоиламино)-изофталево кислоты (12,3 г, т.пл. 107-110°С), который растворяют в 80 мл диоксана и подвергают обработке 80 мл 1 н. раствора едкого натра при комнатной температуре в течение ночи. После подкисления разбавленной соляной кислотой осадок отфильтровывают и промывают водой до тех пор, пока промывные воды не становятся нейтральными. Получают 10,9 г 4-{2-изопропоксибензоиламино)-изофталевой кислоты, которую затем обрабатывают 60 мл уксуснокислого ангидрида при 90-100с в течение 15 мин. После охлаждения и разбавления 60 мл изопропилового эфира фильтруют образующийся оссщок. Получают 9 г б-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (т.пЛ. 246-250с) , который при комнатной температуре подвергают обработке 90 мл 32%-ного раствора гидроокиси аммония, а затем 45 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение. 120 мин. nocine подкисления 4 н. соляной кислотЪй осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-хлороформ.

Образуется 6-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин (6,6 г; т.пл. 316-318 С).

Аналогично получают следующие соединения:

б-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3, 4-дигидро-4-оксохиназолин,т.пл. 295-f

6-карбокси-2-(2 -этоксифенил)-3 , 4-дигид Ьо-4-оксохиназолин , т.пл. 305-308°С;

б-карбокси-2-(2-аллилоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. более 300°С (разлож.);

6-Карбокси-2- 4 - ( 2-этоксиэтокси1 -фeнилJ -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 303-306°С;

б-карбокси-2-(2 -пропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 285-28бс;

6-карбокси-2-(2 -бутоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 258-260 С;

6-карбокси-2- 2- 1-метилпропокси) -фенил -3 , 4-дигидро-4-оксохиназолин ,

б-карбокси-2-(2-гексилоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 198-200°С,

б-карбокси-2- (З-метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 300С (разлож.) ;

б-карбокси-2-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 300 С (разлож.);

б-карбокси-2- 2-(2-метилпропокси)-фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 299-301°С;

б-карбокси-2- 2 - (2-этоксиэтокси)-фенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназоЛИН, т.пл. 242-244 С;

б-карбокси-2-(2 -метокеи-5 -метилфенил ;-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 304-306°С;

б-карбокси-2-(2-метокси-4 -метилфенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2- (2 -изопропокси-5 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 298-300С;

б-карбокси-2-(2 -изопропокси-4-метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

б-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -метилфенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

б-карбокси-2-{2-бутокси-4 -метилфенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-карбокси-2-{2 ,4-диметоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохяназолин, т.пл. 346-349 С;

б-карбокси-2-(2 ,5-диметоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолий,

т.пл. 280-283°С;

б-карбокси-2- ( 2 , б -диметоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 279-281°С;

б-карбокси-2-(2-метокси-5 -фторфенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 2. 17 г 4-аминоизофталевой кислоты кипятят в 800 мл метанола и 39 мл эфирата трехфтористого бора в течение 18 ч. После концентрирования в вакууме смесь разбавляют водой и фильтруют. Осгщок встряхивают в смеси 250 мл этилацетата и 250 мл 5%-ного раствора бикарбоната .натрия. Водную фазу отделяют, подкисляют осадок, отфильтровывают,

промывают водой до тех пор, пока промывные воды не станут нейтральными. Получают 12 г 2-амино-5-карбэтоксибенэойной кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с 60 мл этилхлоркарбоната в ВО мл диоксана при кипячении в течение 20 ч. Далее добавляют 48 мл ацетилхлорида и кипячение продолжают в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривают в ваКууме, а концентрат разбавляют этиЬовым эфиром и фильтруют. В резуль гате получают 10 i ангидрида 5-карбометоксикарбоксиантраниловой кислоты (т.пл. 275-278 С) , которые обрабатывают 25 мл 32%-ной гидроокиси аммония в 25 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин. После разбавления водой осадок отфильтровывают и промывают до тех пор пока промывные не становятся нейтральными. В результате получают 8,1 г 2-амино-5-карбоксибензамида, который затем растворяют в 80 мл диоксана и 10 мл пиридина и перемешивают до нейтральной реакции. В результате кристаллизации осадка из метанола получают 8,5 г 1-(4-фторбензоиламино)-5-карбометоксибензамида. Обработкой его смесью 40 мл 2 н. гидроокиси натрия и 40 мл диоксана при комнатной температуре в течение 8 ч, последующим разбавлением водой и подкислением получают осадок, который отфильтровывают и промывают горячим этанолом. В результате получают 7,1 г 6-карбокси-2-{4-фторфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. 397-399°С.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбокси-2-(3 -хлорфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. (разлож.) выше 300°С;

6-карбокси-2-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

б-карбокси-2-(3 -хлорфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -фторфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбйкси-2-(З-метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-{4 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(4 -изопропилфенил);-3,4-дигндро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(4-трет-бутилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 3. 7г 6-карбокси-2-(2 -пиразинил)-4Н-3,1-бензооксазин-4-она, полученного способом, описанным в примере 1, обрабатывают 70 мл 32%-ной гидроокиси аммония и кипятят в течение. 24 ч. После охлажд ния и подкисления уксусной кислотой фильтруют и промывают этанолом. Получают 5,1 г 6-карбокси-2-{2-пиразинил ) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. выше Сразл.).

Аналогично пол чают следующие соединения :

6-карбокси-2-{2-пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2-пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, 5 т.пл. 273-276 0;

6-карбокси-2-(3-этокеи-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин, т.пл. 291-294 С;

Q 6-карбокси-2-(З -пропокси-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(З -изопропокси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(3 -бутокси-2 -пири5 дил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 4. Аналогично опи- санному в примере 2, используя в качестве исходного продукта 2-амино-4-карбометоксибензамид и 2-алкил0 окси-5-аминосульфонилбензоилхлориды, получают следующие соединения:

6-карбокси-2- ( 2 -метокси-5 -аминосульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

5 6-карбокси-2-(2 -изопропокси- 5 -аминосульфонилфенил)-3/4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -аминосульфонилфенил )-3,4-ДИГИДРО-4-ОКСО, хиназолин ;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -аминосульфонилфенил ) -3 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСОхиназолин;

/t

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -N-этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -изопропокси-5 -N-этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -N0 -этиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -N-изопропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

лг 6-карбокси-2-(2-изопропокси-5-N-изопропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

б-карбокси-2-(2 -бутокси-5 -N-изопропилс1миносульфояилфенил)-3 ,4-ди.. гидро-4-оксохиназолин;

6-кар6окси-2-(2 -метокси-5 -N-трет-бутиламиносульфонилфенил)-3,4-днгид1ю-4-оксохиназолин, т.пл. 291-294с;

б-карбокси-2-(2-иэопропокси-5 55 -N-трет-бутиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксахиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-5-N-трет-бутиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохннаэолин;

60 6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -N-метил-М-этиламнносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -метокси-5 -N-метил-М-иэопропиламиносуяьфоннлфеннл)-. 5 -3,4-дигидро-4-оксохиназолин; б-дарбоксн-2-(2-метокси-5 - -метил-N-трет-бут иламинос у ль фон илфен ил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин; 6-карбокси-2- ( 2 -метокси-5-N , Ы-ди ртиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро -4-оксохиназолин. Пример 5. 7,5г 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро -4-оксохиназолина, полученного как описано в примере 1, обрабатывают избытком (2 моль/моль) тионилхлорида в диоксане при кипячении в течение 4 ч. После охлаждения и концентрирования в вакууме сухой остаток подвергают обработке избытком абсолютного этанола при температуре в течение 2 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой. Получают 6,3 г 6-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина. Аналогично получают следующие соединения:6-карбэтокси-2-(2 -метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохинаэолин; 6-карбэтокси-2-(2 -этоксиэтоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин; 6-карбэтокси-2-(2-бутоксифенил)-3,4-ДИГИДРО-4-оксохиназолин; б-карбэтокси-2-(2-метокси-5 -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;, б-карбэтокси-2-(2 -метокси-5 -N-иэопропиламиносульфонилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;б карбэтокси-2-(2-метокси-5 -W -трет, .-бутилг1миносульфонилфенил) -3 , 4-дигидро-4-оксохиназолин ; б-карбэтокси-2-(З -метокси-2 -пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин. Пример б. 23г 6-карбокси-2- - (2-метилпропокси)-фенил -3 ,4-дигндро-4-оксохиназолина, полученного, как описано в примере 1, суспендируют в 200 мл диоксана и кипятят после добавления 12 мл тионилхлорида в течение б ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатыва- ют при комнатной температуре при интенсивном перемешивании и внешнем охлаждении при медленной подаче потока сухого аммиака в течение 2ч. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Получают 22,2 г 6-карбоксамидо-2- 2 - (2-метилпрюпоксифенил)Д -3/, 4-дигидро-4-оксохиназолина, которь обрабатывают 37,5 г толуолсульфо нилхлорида и 33 мл пиридина в 160 мл диметилформамида при ЭО-С в течение 5 ч. Охладив и разбавив 1,5 л воды, смесь отфильтровывают, осадок промывают до нейтральной реакции. После промывки теплым изопропиловым эфиром получают 15,9 г б-циано-2- 2- (2-метнлпропокси) -фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолина, который обрабатывают 16,8 г азида натрия и 13,8 г хло рида аммония в 150 мл диметилформами да при в течение 3 ч. После охлаждения, разбавления водой и подкисления до рН 4 соляной кислотой выпавший осадок промывают водой и кристаллизуют из этанола. В результате получают 11,9г б-(5-тетразолил) - (2-метилпропоксифени)-3 , 4-дигидро-4-оксохиназолина, т.пл. (разлож.) 280°С. Аналогично получают следующие соединения:6-15-тетразолил)-2-(2 -метоксифенил) -3,4-дигидрр-4-оксохиназолин; б-(5-тетразолил)-2(2 -метокси-5 -метилфенил) ,4-дигидро-4-оксрхиназолин;б-(5-тетразолил)-2-(2 -изопропоксифенил) -3,4-дигидро-4-6ксохиназолин; 6-(5-тетразолил)-2-(2 -бутоксифенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин; 6-(5-тетразолил-2-)з-метокси-2-пиридил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин ; б-(5-тетразолил)-2-(з -бутокси-2 -пиридил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолин. Пример 7. 3,5г б-карбокси-2-(2-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина обра.батывают горячим водным раствором 800 мг бикарбоната натрия. После охлаждения и фильтрации раствор упаривают до минимального объема и разбавляют 4 об. ацетона. Получают 3,2 г натриевой соли 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил) -3,4-дигидр6-4-оксохиназолина. Аналогично получают натриевые соли: б-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3, 4-дигидро-4-оксохиназолина; б-карбокси-2-(2 -метокси-5 -метилфенил) -3,4-ДИГИДРО-4-оксохиназолина; б-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина; б-карбокси-2-(3 -этокси-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина; б-карбокси-2-(з-бутокси-2 -пиридил) -3, 4-дигидро-4-оксохиназолина. Пример 8. 7г б-хлоркарбонил-2-(2 -изопропоксифенил).-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, полученного, как описано в примере 6, обрабатывают раствором 2 г 5-аминотетразола в 70 мл диоксана в присутствии 2,7 г бикарбоната натрия при комнатной темперйтуре в течение б ч. Осгщок отфильтровывают, промывают водой и затем кристаллизуют из смеси диметилформамид-этанол. В результате получают 4,8 г 6-(5-тетразолиламидо)-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина. Аналогично получают следующие соединения:б-(5-тетразолиламидо)-2-(2 -метоксифенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

б-.(5-тетразолиламидо) -2- (2 -бутоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохина золин;

( 6-(5-тетразолиламидо)-2-(2 -метокси-З -метилфенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-(5-тетразолиламидо)-2-(з -метокси-2 -пиридил)-3,4-ДИГИДРО-4-ОКСОхиназолин.

Пример 9. 5.6г натриевой соли б-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина, полученной, как описано в примере 7, суспендируют в 50 мл диметилформамида и обрабатывают 5 мл хлорметилпивалата в присутствии 2 4Л триэтиламина при 60 С в течение 16 ч. После охлаждения и разбавления водой экстрагируют этилацетатом. Затем промывают органическую фазу 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой упаривают в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из простого эфира. Получают 5,2 г пивалоилоксиметилового эфира 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксихиназолина.

Аналогично получают следующие соединения:

6-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3, -дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -этоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(2 -бутокси-2-фенил)-3,4-дигйдро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-(з-метокси-2-пиридил ) -3 ,4-дигидро-4-оксохиназолин.

Пример 10. Используя методику, изложенную в примере 5 и соответствующие алифатические спирты, получают следующие эфиры 6-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина : изопропиловый, трёбутиловый, октиловый и ундециловый.

Пример 11. б,1г 6-хлоркарбонил-2-(2 -изопропоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохинаэолина, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 5, суспендируют в 60 мл диоксана и к суспензии прибавляют 4,2 мл диэтиламиноэтанола и 1 м триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч.

После разбавления водой осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции и кристаллизуют из метанола. Получают 5,3 г диэтиламиноэтиловрго эфира 6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил )-3, 4-ДИГИДРО-4-ОКСО1хиназолина.

Аналог-ично получают диэтиламиноэтиловые эфиры:

6-карбокси-2-(2 -метоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(2 -этоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(2 -бутоксифенил)-3„ 4-дигидро-4-оксохийазолин а;

б-карбокси-2- 2 - {2-этоксиэтокси) -фенил -З,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2-(3 -метокси-2-пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохийазолина.

,г Пример 12. Используя методи ку, описанную в примере 11 и применяя в качестве реагентов либо диметиламиноэтанол, либо 2-(пирролидил-1)-этанол, либо морфолиноэтаiQ НОЛ, получают эфиры:

6-карбокси-2-(2 -изопропоксифенил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина; 6-карбокси-2-(2 -бутоксифенил)-3,4-дигидро-4-оксохиназолина;

6-карбокси-2- 2-(2-этоксиэтокси1 5 -фенил -3,4-дигидро-4-оксохиназолина.; 6-карбокси-2-(2 -метокси-З -метил фенил)-3,4-дигидро-4-рксохиназолина; 6-карбокси-2-(3 -метокси-2 -пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина; 20 6-карбокси-2-(2 -метокси-2-пиридил) -3,4-дигидро-4-оксохиназолина.

Пример 13. 9г диметилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты в

25 60 мл диоксана и 18 мл пиридина перемешивают с 3,8 г гексаноилхлорида.при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления водой и экстракции этилацетатом экстракт промывают

Q 40%-ным раствором лимонной кислоты и 3%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривают досуха. Получают 14,8 г диметилового эфира 4-гексаноил- аминоизофтсшевой кислоты, которую далее растворяют в 73 мл диоксана и пе ремешивают с 73 мл 2 и. раствора ед. кого натра при комнатной температуре в течение 6 .ч. После подкисления соляной кислотой осадок отфильтровывают и промывают до нейтральной реакции. Получают 11, 4 г 4-гексаноиламино-изофталевой кислоты, котирую кипятят в 26 мл уксусного ангидрида в течение 10 мин. После охлаждения, разбавления 30 мл изопропилового эфира

J и фильтрации получают 6-карбокси-2-пентил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он (7,3 г; т.пл. 183-190с) , который перемешивают при комнатной температуре вначале с 70 мл 32%-ной гидроокиQ си аммония в течение 16 ч, а затем с 30 мл 3 к. раствора едкого натра в течение 2 ч. После подкисления. 2 н.. соляной кислотой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 6,1 г 6-карбокси-2-пентил55 -3,4-дкгидро-4-оксохиназолина, т.пл. 311-313 с.

Аналогично получают следующие соединения:

0 6-карбокси-2-пропил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин;

6-карбокси-2-изопропил-3,4-дигидро-4-оксохиназолин , т.пл. 284-285 С ;

6-карбокси-2-(2-метилпропил)5 -3,4-диГидро-4-оксохиназолин;