ел
(Л Предлагается соедин,ение - хлоргидрат 2-(/3-диэтипамино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты, которое обладает антигипоксической и актопротекторной активностью. Новое соединение может быть использовано в медицине в качестве антигипоксического средства, а также в народном хозяйстве в качестве антигипоксанта и стимулятора работоспособности при работе в неблагоприятных условиях. Известны в качестве стимулятора работоспособности, например, фенамин, в качестве актопротектора дибазол. Однако кумулятивный эффект таких веществ ограничивает возможность их по вторного применения. Ускоряя обмен веществ и суммарный расход энергетических резервов, эти препараты увеличивают потребление кислорода. повышают температуру тела, снижают устойчивость организма к дефициту кислорода. К отрицательным св:0йствам названных вeщectв относится их способность вызывать привыкание и пристрастие, потерю аппетита, выраженные вегетативные сдвиги, что ограничивает возможность их применения. Предлагается ранее не описанное соединение, из класса производных тиобарбитуратов-Хлоргидрат2-0-диэтиламиио)этил-5-пропилтиобарбит уровой кислоты формулы Н )L-MH X / -S-CH CH,N(qH5l,-HCr изо-с и Ум Новое соединение обладает ярко выраженными антигипоксическими свойствами, а также является стимулятором работоспособности в условиях повышенной внешней температуры и влажности, недостатка кислорода. Другой отличительной особенностью нового соединения является длительность действия (более 24 ч) при отсутствии побочных эффектов и последствий. Хлоргидрат 2-(/ диэтиламино)этил-5изопропилтиобарбитурОвОй кислоты получают взаимодействием хлоргидрата /8-диэтиламиноэтилхлорида с 5-изопропилтиобарбитуровой кислотой в водном растворе в присутствии основания при нагревании. Исходную кислоту получают конденсацией изопропилмалонового эфира с тиомочевиной. Пример. Получение изопропилмалонового эфира. В 2-литровую трехгорлую. колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, к раствору этилата натрия, приготовленного из 23 г (1 г-ат) металлического натрия и 500 мл абсолютного спирта, прибавляют последовательно 160 г{1 моль) малонового эфира, а затем 146 г (1,2 моль) бромистого изопропила. Реакционную смесь нагревают до нейтральной реакции, после чего избыток спирта отгоняют, остаток выливают в подкисленную серной кислотой воду, эфирный слой отделяют, водный 4-5 раз экстрагируют эфиром, соединенные вытяжки сушат хлористым кальцием, эфир отгоняют, а продукт реакции фракционируют в вакууме. Физико-химические константы полученного продукта: т. кип. 6 мм рт. ст.; d/°0,9912;nD °1.4198. Выход 170г(84%). Получение 5-изопропилтиобарбитуровой кислоты. К раствору 24 г натрия (1 г-ат) в 200 мл абсолютного метилового спирта при перемешивании прибавляют 202 г (1 моль) изопропилмалонового эфира и кипятят в течение 10 мин в колбе с обратным холодильником. При добавлении горячего раствора 76,2 г (Т моль) тиомочевины в 150 мл абсолютного метилового спирта реакционную массу превращают в густую кашицу, которую для завершения конденсации кипятят еще 5 ч с обратным холодильником. Послеэтого реакционную массу выливают в 1,5 л воды и подкисляют 100 мл концентрированной HCI, Сначала реакционную массу растворяют, а затем в виде кристаллов осаждают производное тиобарбитуровой кислоты. После перекристаллизации из воды или спирта и сушки получают соответствующее производное тиобарбитуровой кислоты;т. пл. 179-181°С. Выход 97 г (52%). Получение хлогидрата 2-()&-диэтиламино)этил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты. 5,6 г (0,03 моль) 5-изопропилтиобарбитуровой кислоты растворяют в 30 мл воды, добавляют 1,2 г (0,03 моль) едкого натра и 5,5 г (0,032 моль) диэтиламиноэтилхлорида солянокислого, нагревают 48 ч при 55-60°С, осадок растворяют в метаноле, отделяют нерастворившийся осадок хлористого натрия, а из раствора при стоянии выпадает хлоргидрат 2-(/ -дизтиламино)этил-5-изО пропилтиобарбитуровой кислоты, который перекристаллизовывают из смеси вода - метанол (3:2); т. пл. 273-276°С. Выход 4,0 г (42%). Хлоргидрат 2-()5-дизтиламино)этил-5изопропилтиобарбитуровой кислоты представляет собой порошок белого цвета. Вещество растворимо в виде (7%), в 95%-ном этиловом Ьпирте (5%). В остальных растворителях (эфир, ацетон, четыреххлористый углерод, хлороформ) вещество практически нерастворимо, т. пл. 273-276С (с возгонкой),
В ИК-с,пектре вещества в вазелиновом масле наблюдается интенсивная полоса карбонильной группы при 1630-1640 см
Полоса NH-группы проявляется при 3400 см При 2850-2950 см проявляются валентные колебания С-Н-связей.
В ИК-спектре вещества (0,01 М раствор в сем), переведенного в основание действием на хлоргидрат 2-0 диэтиламино)-этил5-изопропилт.иобарбитуровой кислоты NH40H с последующей экстракцией основания бензолом, наблюдается интенсивна расщепленная полоса карбонильных групп в области 1661-1644 cм
УФ-спектр соединения (в воде, рН 9,2) характеризуется наличием двух полос поглощения при Лмакс 210,5 нм (Ig 4,31)и 266,5 нм(1д 4,04),
В масс-спектре основания пики ионов М (т/е 285), МС (т/е 153). (т/е 132). (т/е 99), (т/е 86). (т/е 71) и (т/е 58).
По актигипоксическому эффекту и-возможности сохранять работоспособность в экстремальных условиях новое вещество превосходит наиболее известные апробированные в лечебной практике вещества, например дибазол, фенамин (см, табл. 15).
Хлор гидрат 2-{|5-диэтиламино)-этил-5- изопропилтиобарбитуровой кислоты формулы6 ^ " Н JLNHт-^^^^^^^^^^г^^^•"',. • '0:-' ^: .; , . • ••;' - -обладающий антигипоксическим и актопро- текторным действием.
Результаты фармакологических испытаний хлоргидрата 2-((3-диЭтиламино)тил-5-изопропилтиобарбитуровой кислоты
Продолжительность жизни (мин) крыс в барокамере (198 мм рт. ст.) (среднее из 30 наблюдеТаблица 1 ний)
Продолжительность физической выносливости собак после пребывания в термокамере (бег на третбане со скоростью 40 м/мин)
П р и м е ч а н и е. Результаты сравнения с продолжительностью бега каждой собаки индивидуально (исходя из 10 опытов) до ее пребывания в термокамере.
Р - величина во всех сериях опытов сравнения:
интактные с нормой;
препарат + барокамера + третбан с контрольной серией,
Длительность физической нагрузки е минутах (бег животных на третбане до обессиливания) после
гипоксической гипоксии
) Величина Р во всех сериях опытов сравнения:
интактные - норма:
препарат + барокамера + третбан с контрольной серией.
Таблица 2
ТаблицаЗ
Статико-силовая выносливость организма при гипоксическрй гипоксии (время в минутах удерживания мышей на вертикальной сетке, среднее из 50 наблюдений в каждом случае)
) Величина Р во всех сериях сравнивается:
интактные - норма;
препарат + барокамера + вертикальная сетка-контрольная серия.
Сравнительная активность хлоргидрата 2- диэтиламино)этил-5-иэопропилтио6ар6итуро80й кислоты с некоторыми наиболее активными антигипоксантами и препаратами, повышающими работоспособность;
Примечан и.е. Все препараты вводил и внутрибрюшинно и испытания вели через 1 ч после однократного введения. Доверительный интервал при Р 0.01.
Таблица 4
ТаблицаЭ
