ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 1,2,4-ТРИАЗИНО-[5,6-B]ИНДОЛИЛ-3-ТИОГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ И УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ Советский патент 1996 года по МПК C07D403/04 A61K31/395 

Изобретение относится к новому химическому соединению ряда 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, а именно к этиловому эфиру 1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты формулы I

который повышает физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду 1,2,4-триазино[5,6-b]индола соединений, повышающих одновременно физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии.

П р и м е р. Смешивают 100 г (0,494 моль) 3-меркапто-1,2,2-триазино[5,6-b] индола с раствором метилата натрия, полученным растворением 12 г (0,522 г•атом) металлического натрия в 470 мл метилового спирта, нагревают на водяной бане, перемешивают 15 мин при температуре бани 60^oС и выпаривают досуха, остаток сушат под вакуумом при температуре бани выше 60^oС. Получают натриевую соль 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,5-b]индола с количественным выходом в виде коричневато-оранжевого порошка.

К 110,5 г (0,494 моль) указанной натриевой соли прибавляют 330 мл безводного диметилформамида и к полученной густой суспензии добавляют при перемешивании 54,5 мл (0,52 моль) свежеперегнанного этилового эфира хлоруксусной кислоты. При этом смесь разогревается до 60^oС, ее окраска светлеет и переходит в желтую. При перемешивании нагревают с обратным холодильником на глицериновой бане до 100^oС и продолжают нагревание при этой температуре 10 мин. Окраска переходит в темно-коричневую. Суспензию выливают в 2,5 л воды и 800 г льда. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (2 х 130 мл) и сушат при 60^oС. Получают этиловый эфир 1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты почти с количественным выходом, масса 142 г, бежевые кристаллы. 32 г вещества кристаллизуют из 1050 мл смеси равных объемов диметилформамида и ацетонитрила. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают той же смесью растворителей (2 х 30 мл) и большим количеством эфира и сушат при 110^oС. Выход очищенного вещества при перекристаллизации 22,2 г (69%), светло-желтые кристаллы с т. пл. 247-248^oС.

Найдено, C 54,02, 54,14; H 4,36, 4,30; N 19,71, 19,76; S 10,98, 11,11.

C₁₃H₁₂N₄O₂S.

Вычислено, C 54,15; H 4,20; N 19,43; S 11,12.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lgε): 264,5 (4,584), 340 (4,098).

Исследование влияния соединения I на физическую выносливость было проведено на крысах.

Животные выполняли бег на третбане до отказа, несмотря на электростимуляцию. Затем в течение 3 суток животные отдыхали, после чего им вводили препарат, и они вновь совершали бег на третбане через разные промежутки времени (1, 2, 24 и 48 ч) после введения соединения I. Параллельно регистрировалось время побега контрольных крыс, которым вводился физиологический раствор. Сравнивалась продолжительность пробега до и на фоне введения препарата, а также продолжительность времени пробега контрольных крыс. Препарат вводился в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно.

Изучали также влияние соединения I на процесс восстановления работоспособности после максимальной нагрузки. Схема опыта: предварительно отобранные крысы совершали бег на третбане до отказа, после чего им сразу же вводилось соединение I внутрибрюшинно однократно в дозе 40 мг/кг. Другой группе крыс вводился физиологический раствор. Обе группы животных совершали бег до отказа чеpез 1, 2, 24, 48 и 72 ч.

Сравнение проводилось также с гидрохлоридом 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b] индола II, вводившимся внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг (оптимальная доза). Результаты исследования динамики изменения работоспособности при введении соединений I и II представлены в табл.1.

Как видно из табл.1, при предварительном введении в разные сроки соединение I повышает физическую выносливость и в этом отношении превосходит соединение II. В периоде восстановления работоспособности соединение I в ранние сроки умеренно активно и в этом отношении уступает соединению II, однако через 48-72 ч восстановительного периода оно превосходит его.

Оценка противогипоксической активности соединения I проводилась на модели гипоксической гипоксии, которая воспроизводилась подъемом животных в барокамере на высоту 11000 м для мышей и 12000 м для крыс. Наблюдение за животными вели в течение 45 мин с момента достижения заданной высоты. Регистрировали процент выживаемости животных в опыте и контроле.

Опыты проводили на белых мышах-самцах массой 18-22 г и на крысах массой 180-220 г. Соединение I вводили внутрибрюшинно в дозе 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до подъема в барокамере в виде суспензии в твине-80. Контрольным животным вводили такой же объем физиологического раствора в твине-80.

Соединение I сравнивалось с гидрохлоридом 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b]индолила II.

Определение острой токсичности соединения I проводили на взрослых самцах белых мышей массой 20-25 г. Из-за нерастворяемости препарата его использовали в виде суспензии, приготовленной с помощью твина-80. Ведение препарата в дозах до 2000 мг/кг не вызывало гибели животных.

Этиловый эфир 1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тиогликолевой кислоты

повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии.

Этиловый эфир 1,2,4-триазино(5,6-b) индолил-3-тиогликолевой кислоты

повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии.