Способ получения ангидро-2-меркапто1,3,4-тиадиазолий-гидроксидов Советский патент 1977 года по МПК C07D285/12 

родом при температуре от О до 100°С в среде нпертного растворителя.

Реакцию циклизации можно проводить в любом инертном растворителе при температуре от О до 100°С. В качестве растворителей назвать низшие алифатические снирты - этанол, нитрилы или амиды низших алифатических жирных кислот, например ацетонитрил, диметилформамид, ароматические углеводороды, например бензол, и хлорированные алифатические углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ.

Если для циклизации применяют сероуглерод, то работают предпочтительно в ацетонитриле при комнатной температуре. Но можно также реакцию проводить при температуре дефлегмации. Полученные 1,3,4-тиадиазолийсоединения формулы I как правило кристаллизуют из реакционного раствора. Только в некоторых случаях для лучшей кристаллизации необходимо реакционный раствор предварительно концентрировать, т. е. отгонять растворитель. Образуюшийся во время реакции сероводородный газ целесообразно

улавливать через последовательно включенную промывную башню.

В случае, когда за.меститель R4 содержит группу ОН в качестве заместителя, рекомендуется реакцию циклизации проводить предпочтительно с сероуглеродом, а не тиофосгеном.

Если для циклизации применяют тиофосген, то целесообразно использовать метиленхлорид или хлороформ в .качестве растворителя Б присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната и гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбоната натрия или каЛИЯ, карбоната кальция, бикарбоната натрия или третичного органического амина, такого как триэтиламин или пиридин.

Алкилзамещенные тиобензгидразиды общей формулы И можно получить из натриевой соли соответствующей 2-меркапто-5-тиобензоилу.ксусной кислоты формулы III и соответствующего гидразина, как показано на следующей схеме

.-К,1ШН,R. DE

R,,,. R.

В то время как при реакции с метилгидразином (R4 - метил) практически образуются исключительно 1-метилтиобензгидразиды формулы II, в других случаях получают при известных условиях в различных количествах также и 2-алкилзамещенные тиобензгидразиды формулы IV.

Эти изомерные соединения целесообразно отделять от 1-алкилзамещенных тио.бензгидразидов формулы П, так .как при известных условиях во время циклизации может образоваться трудноразделимая смесь двух изомеров 1,3-4-тиадиазолийсоедииений. Это разделение проводят путем встряхивания с щелочью так, чтобы только 2-алкилтио,бензгидразид фор.мулы IV был переведен в соль.

Соединения I могут быть перезамещены или иметь один или несколько заместителей в фенильном ядре.

Однократно замещенными фенильными остатками являются, Например, о-, м-, /г-фторфенил, О-, М-, л-хлорфенил, о-, м-, л-бромфенил. О; М-, п-трифторметилфенил, о-, м-, п-метилфенил, метоксифенил-, этоксифенил-, нитрофенилостатки.

Двузамещенными фенилостатками являются, например дифторфенил, дибромфенил, дихлорфенил, диметилфенил, диметоксифенил. В качестве тризамещенного фенилостатка можно назвать триметоксифенил.

Для R4 можно назвать та:кие заместители как метил, этил, пропил, бутил, р-оксиэтил, р-цианоэтил, р-оксипропил, р-фенилэтил, циклогексилметил, циклопентилметил.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R4 означает метил, а фенильное ядро замещено в положении о-, м- или «-фтором или бромом, в положепии о- или ж-хлором, или в положении лг-трифторметилом.

Наряду с изложенными в примерах соединениями следует назвать следующие.

Эти соединения можно получить по тому же принципу, как это описано в примерах.

Ангидро-2-меркапто - 4-р - оксиэтил-5 - (4метилфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро-2-меркапто - 4-р-цианоэтил - 5-фенил-1,3,4-тиадиазолийгидро:ксид;

ангидро - 2 - меркапто-4-метил-5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро - 2-меркапто - 4-этил-5-(4-фторфенил)-1,3,4-ти адиазолийгидроксид;

ангидро - 2-меркапто - 4-р-оксиэтил - 5-(4фтopфeнил)-l,3,4-тиaдиaзoлийгидpoкcид;

ангидро-2 - меркапто - 4-этил-5-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро - 2-меркапто-4-метил - 5-(3,5-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидро,ксид;

а«гидро-2 - меркапто - 4-метил-5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро-2 - меркапто - 4-метил-5-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро - 2-меркапто - 4-метил-5-(2,3-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидро:ксид;

ангидро-2 - мерка пто - 4-метил-5-(2,3-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро - 2-меркапто - 4-метил-5-(2,5-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

ангидро-2 - меркапто-4- метил - 5-(2,5-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;

а|Нгидро-2 - меркапто - 4-метил - 5-(4-трифторметилфенил) -1,3,4 - тиадиазолийгидроксид.

Пример 1. 2-Мер.каПто-з-тиобензоилуксусная кислота.

К смеси из 64 г (2 моль) размолотой серы в 500 мл абсолютного метанола и 396 г 30%-ного раствора метилата натрия прибавляют по каплям при комнатной температуре в течение 1 час, 126,6 г (1,0 моль) бензилхлорида. При этом смесь окрашивается в красный цвет и нагревается до температуры кипения. Затем эту смесь в течение 16 час нагревают с холодильником до температуры кипения, охлаждают, образовавшийся хлорид натрия отсасывают, промывают метанолом и выпаривают маточный раствор. Получают 252 г дитиобензокислого натрия в виде красного масла, которое растворяют в 600 мл воды, охлаждают до 0°С и смешивают с 116,5 г (1,5 моль) хлорацетата натрия. При этом температура не должна превышать -+-5°С. Перемешивают еше 2 час и реакционный сосуд поддерживают при температуре 0°С в течение 48 час. Раствор промывают двумя порциями по 100 мл метиленхлорида и потом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпадает темно-красный осадок, который отсасывают, высушивают и перекристаллизовывают из метиленхлооида - ттетролейного эфира. Выход 195 г (92% от теоретического); т. пл 117-119°С.

Аналогично .примеру 1 получают замещенные 2-меркапто-тиобензоилуксусные кислоты соответствуюшие формуле 1П.

Пример 2. Приготовление 1-метил-1-(4фтортиобенз)-гидразида. 40,9 г (178 ммоль)

2-меркапто-з- (4-фтортиобензоил) -уксусной кислоты растворяют в 178 мл 1 н. раствора едкого натра п смешивают по каплям с 8.4 г (178 млюль) метилгидразина в 10 мл воды при 0°С. Еше 1 час перемешивают при 0°С, отсасывают осадок, промывают водой и перекристаллизовывают пз этанола. Получают 25,8 г (79% от теории) светло-желтых кристаллов; т. пл. 80-82°С.

Аналогично получают следующие 1-метилтиобензгидразиды, соответствуюшие формуле П:

1-метил-1-(2-фтортиобенз)-гидразид; т. пл. 88-90°С; выход 79%;

1-метил-1-(3-фтортиобенз)-гидразид; т. пл. 48°С; выход 72%;

1-метил-1-(2-хлортиобенз)-гидразид; т. пл. 122-124°С; выход 66%;

1- метил-1-(3-хлортиобенз)-гидразид; т. цл. 87-89°С; выход82%;

1-метил-1-(4-бромтиобенз)-гидразид; т. пл. 123-125°С; выход 43%;

1-метил-1-(3-трифторметилтиобенз) - гидразид; т. пл. 38-4ГС; выход 68%; 1-метил-1-(4-этокситиобенз)-гидразид; т. пл. 75-76°С; выход 72%;

1-метил-1-(2-метилтиобенз)-гидразид; т. пл. 70-72°С; выход 26%;

1-метил-1-(4-нитротиобенз)-гидразид; т. пл. 146- 150°С; выход 12 %;

1-метил-1-(3,4-дихлортиобенз) - гидразид; т. пл. 99-100°С; выход 36%;

1-метил-1-(2,4-диметилтиобенз) - гидразид; т. пл. 100-101°С; выход 24%;

1-метил-1-(2,5-диметилтиобенз) - гидразид: т. пл. 70-72°С; выход 61 %;

1-метил-1 - (3,4 - диоксиметилентиобенз)гидразид; т. пл. 76-78°С; выход 56%;

1-метил-1-(3.4.5-триметоксптиобенз) - гидразид; т. пл. 98-100°С; выход 69%;

1-метил - 1-(3.5-дихлортиобенз)-гидразид; т.-пл. выход 83%;

1-метил - 1-(2,4- дихлорбенз) - гидразид; т. пл. 93-95°С; выход 39%.

П р и т е р 3. 1-1Тзобутил-1-(4-хлортиобенз)гидразид.

36,9 г (0,15 моль) 2-меркапто-5-(4-хлорбензоил)-уксусной кислоты взмучивают в 200мл воды и смешивают со 150 мл 1 н. раствора едкого натра при температуре ниже 5°С. К раствору црибавляют по каплям 15,2 г (0,17 моль) изобутилгидразина в 20 мл воды (температура ниже 5°С). При комнатной температуре перемешивают в течение 3 час, подкисляют уксусной кислотой и взбалтывают несколько раз с метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы экстрагируют тремя порциями по 60 мл раствора едкого натра. Метпленхлоридные фазы высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получают 7,8 г (22% от теории) масла, структура которого по спектральному анализу совпадает с желаемым 1-изобутил-1-(4-хлортиобенз)гидразидом. Из щелочных вытяжек, подкисляя уксусной кислотой, можно получить еще

25,8 г (71% от теоретического) 2-изобутил-1(4-хлорт;1обенз)-гидразида.

По примерз 3 можно получить следующие 1-алкил-1-тиобензгидразиды. Они выпадают, как правило, в виде масел, которые без дальнейшей очистки циклизуются в 1,3,4-производкые тиадиазола.

1-н-Г1рОПил-1-тиобензгидразид;

I -н-Бутил-1 -тиобензгидразид;

1-Изобутил-1-тиобензгидразид;

1-Ци.клоиенти л метил-1-тиобензгидразид;

1-Циклогексил метил-1-тиобензгидразид;

1-(2-Фенилэтил)-1-тиобензгидразид;

1 - (2-Оксиэтил) -1 -тиобеизгидразид;

1-(2-Оксипропил)-1-тиобензгидразид;

1-(2-1Д;:аиоэтил) -1-тиобензгидразид;

-Этил-1-(4-фторотиобенз)-гидразид;

1 - (2-Оксиэтил) -1 - (4-фтортиобенз) -гидразид;

1-(2-Оксипропил) - 1-(4-фтортиобенз)-гидразид;

1 -Этил-1 - (4-хлортиобенз) -тидразид;

1-н-Пропил-1-(4-хлортиобенз)-гидразид;

1-н-5утил-1-(4-хлортиобенз)-гидразид;

-(2-Оксиэтил)-1-(4 - хлортиобенз) -гидразид;

1-(2-Оксипропил) - 1-(4-хлортиобенз)-гидразид;

1-Циклоиентилметил - 1-(4 - хлортиобенз)гидразид;

1-(2-Фенилэтил) - 1-(4-хлортиобенз)-гидразид;

1-(2-О,ксиэтил)-1 - (4-метилтиобенз)-гидразид;

1-(2-Оксипропил) - 1 - (4 - метилтиобенз)гидразид.

Пример 4. Ангидро-2-меркалто-4-метил-5(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолий гидроксиды.

8 г (41 .ммоль) 1-метил-1-(4-фтортиобенз)гидраизида нагревают в 50 мл абсолютного ацетонитрила с сероуглеродом в течение 3 час с обратным холодильником. По охлаждении получают 7,5 г желтых кристаллов, которые плавятся при 206-207°С. Выход 80% от теоретического.

Вычислено, %: С 47,77; Н 3,12; N 12,39; F 8,40.

CgHyFNoS, (226,3).

Найдено, %: С 47,7; Н 3,8; N 12,6; F 8,4.

Пример 5. А«гидро-2-меркаПто-4-(2-ОКСИЭТИЛ )-5-фенил-1,3,4-тиадиазолийгидроксид.

9,8 г (0,05 моль) 1-(2-оксиэтил)-1-тиобензгидразида растворяют в 30 мл абсолютного ацетонитрила и смешивают с 4 мл сероуглерода. 3 час нагревают до температуры дефлегмации. После охлаждения получают 5,2 г желтых кристаллов с т. пл. 160-162°С (44% от теоретического).

Вычислено, %: С 50,40; Н 4,23; N 11,75.

CioHioNsSzO (238,3).

Найдено, %: С 50,6; Н 4,3; N 11,9.

Как описано в примерах 4 и 5, получают следующие гидроксиды ангидро-2-меркапто-1, 3,4-тиадиазолия. Как правило, они выпадают в виде кристаллов, окрашенных в желтый цвет от слабо-желтого до золотистого, которые в соответствующем случае можно перекристаллизовывать из спирта или диметилформамида, или из смеси из обоих растворителей.

Ангидро-2-меркапто-4-н-пропил-5 - фенил-1, 3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 109-110°С;

ангидро-2-меркапто - 4-н-бутил-5-фенил-1,3, 4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 71-73°С; ангидро-2-меркапто-4 - изобутил - 5-фенил1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 110-112°С;

ангидро-2-меркапто - 4-циклопентилметил-5фенил-1,3,4-тиадиазолийгидр0ксид; т. пл. 114- 115°С;

ангидро-2-меркапто - 4-циклогексилметил-5фенил-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 150- 152°С;

ангидро-2-меркапто - 4-(2-фенилэтил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 106- 108°С;

ангидро-2 - меркапто-4-(2 - оксипропил)-5фенил-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 124-125°С;

ангидро-2-меркапто-4 - метил-5-(2-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 204- 208°С;

ангидро-2 - меркапто - 4-метил-5- (З-фторфенил)-,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 206-208°С;

ангидро-2-меркапто - 4-метил-5-(2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 128- 130°С;

ангидро-2-меркапто-4 - метил - 5-(3-хлорфенил)-,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 211-212°С;

ангидро-2-меркапто - 4-«-пропил-5-(4-хлорфенил) 1,3,4-тиадиазолийгидрохлорид; т. пл. 197-198°С;

ангидро-2-меркапто - 4-н-бутил - 5-(4-хлорфенил) 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 147-148°С;

ангидро-2-меркапто - 4-изобутил-5-(4-хлорфенил)-.3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 200-202°С;

ангидро-2-меркапто - 4-циклопентилметил-5(4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 225-227°С;

ангидро-2-меркапто - 4-циклогексилметил-5(4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолингидроксид; т. пл. 233-234°С;

ангидро-2-меркапто - 4-(2-фенилэтил)-5-(4хлорфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидрохлорид; т. пл. 157-159°С;

ангидро-2-меркапто-4-(2 - оксиэтил) - 5-(4хлорфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т. пл. 165°С;

ангидро-2-меркапто - 4-(2-оксипропил) - 5(4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 200-20ГС;

ангидро-2-меркапто - 4-метил-5-(4-бромфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 208- 209°С;

ангидро-2-меркапто - 4-метил-5-(3-трифторметилфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т. пл. 179°С;