Способ получения -ацетилдигитоксина Советский патент 1977 года по МПК C07J19/00 A61K31/585 A61K31/7028 

Изобретение относится к производству лечебных препаратов кардиотсшгческого действия, относящихся к группе сердечных гликозидов. Известен IJ способ получения оС -аце- тилдигитоксина путем взаимодействия ферментного препарата, получаемого экстракцией сухих измельченных листьев наперстянки шерстистой, с лаиатозидом А, выделенным непосредственно из наперстянки шерстистой водным этанолом при 2О-25°С, в течение четь:)ех суток. Полученный сырой cL -аце- тилдигитоксии хроматог афируют на колонке с силикагелем, получая при этом продукт с выходом 52%. Недостатком известного способа является трудоемкость приготовления и сложность хранения ферментного препарата, сложность и продолжительность процесса получения tX- -ацетилдигитоксина и низкий выход конечного продукта. Кроме того, ланатозид А получают из листьев наперстянки сложным путем, требующим больших затрат реактивов и рабочего времени 2, что значительно повышает стоимость oL -ацетилдигитоксина. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса достигается тем, что смесь ланатозидов А и В, являющуюся отходом производства целанида (ценный сердечный препарат), подвергают ферментативному гидролизу с помощью р -амилазы. К преимуществам предалагаемого способа относятся утилизация отходов производства целанида. упрощение процесса получения оС -ацетилдигитоксина и увеличение выхода последнего на 15%. Пример .1К суспензии 3 г порошка смеси ланатозидов А и В (31% ланатозида А) в 7ОО мл дистшшированной воды добавляют раствор 3 г препарата р -амилазы в 2ОО мл дистиллированной воды, встряхивают, добаат;яют 2,5 мл толуола и встряхивают 48 час при 25-28°С. Ферментационную массу экстрагируют В х 70О мл смеси хлороформ-этанол (3:1), сушат ЗО мин над 2ОО г прокаленного сульфата натрия, фильтруют через бумажный фильтр, упаривают

фильтрат досуха и сушат остаток в вакуумсушильном шкафу при 40-5О С в течение 3-4 час. Вес суммы гликозидов 1,91 г.

40 г окиси алюминия (для хроматографии, II ст.акт.) встряхивают 15-20 мин с 60 мл этанола и 10 мл смеси формамидацетон (3:7), упаривают растворитель и сушат а сушильном шкафу при в течение 1 час. 8 г (1/5 часть сухого nopopjка) окиси алюминия смешивают с раствором суммы гликоаидов в 300, мл хлороформа, упаривают растворитель и сушат 10-20 мин в сушильном шкафу при 4О-50-С. В стекляйную колонку (длина 32 см, диаметр 2 см помешают ос1 льные 32 г окиси алюминия, насыпают сверху смесь окиси алюминия с„ суммой гликозидов и элюируют последовательно 250 мл бензола, 1900 мл смеси бензол-хлоро4к рм (50:50) и 22ОО мл смеси бензол-хлороформ (45:55), контролируя ход разделения методом тонкослойной хроматографии (тальк, метилэтилкетон-п-ксилол-фэрмамид,; 5:10:О,5). Фракции содержащие ацетилдигитоксин, объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме при 40-5О°С. Остаток растворяют в 5-7 мл хлороформа, упаривают в токе воздуха до объема 3-4 мл, добавляют 5-6 мл эфира, нагревают с обратным холодильником

при 45-60 C, Бьщерживают 18 час при комнатной температуре и 24 час при 7°С, отфильтровывают осадок, промывают эфиром, сушат и получают 0,55 г (67%, считая на ланатозид А) хроматографически. чистого с -ацетилдигитоксина, т.пл. 218-225°С; ( + 24,6° (с-1%, метанол); биологическая активность 1ОООО ЛЕД. Продукт содержит молекулу воды (1,89% по Фишеру),

Формула изобретения

Способ получения оС -ацетилдигитоксина путем ферментативного гидролиза ланатозида А с последующим хроматографированием полученного продукта, о т п и ч а юш и и с я тем, что, с целыр увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве источника ланатс1зида А используют смесь ланатозидов А и В, являющуюся отходом производства целанида, и гидролиз проводят с помощью )i -амилазы ;

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1,Ceskose.far-mcjic .. 14, 8, 418420, 1965.

2.HeCvetica cliiTnica acia,35, 4, 1310-1318, 1952.