Способ получения анестетиков-пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил(алкенил)-2-метил4-оксидекагидрохинолина Советский патент 1977 года по МПК C07D215/50 A61K31/4453 A61P23/02 

Выход третичных аминов составляет 70-90%. Бензоилирование грет-аминоспиртов осуществляют любым обычным методом, например нагреванием 1 моля гидрохлорида трет-гынноспирта с 2-3 молями хлористого бензоила до начала реакции (что в зависимости от пространственного строения аминоспирта наступает от 140 до 190°С) и выдерживанием при этой температуре до ее завершения (прекращение выделения хлористого водорода). Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой с эфиром. В случае кристаллизации гидрохлорида бензойного эфира его отсасысмеси безводного этанола с диэтиловым эфиром. Если гидрохлорид бензойного эфира не выпадает или выпадает -неполностью, водный слой промывают эфиром, обрабатывают поташом, выделившийся бензойный эфир-основаиие экстрагируют эфиром, превращают в гидрохлорид и кристаллизуют из этанола или смеси безводного этанола.с диэтиловым эфиром. Выход бензойных эфиров 85-95%. Пример 1. Синтез бензойного эфира 1-намил-2-метил-4-окси-транс-декагидрохинолина. а) Алкилирование. Раствор 25,0 г изомера 2-метил-4-окси - гране-декагидрохинолина с т. пл. 128°С и 58,71 г нормального йодистого амила в 500 мл сухого бензола кипятят 25 ч на водяной бане в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой с затвором из вазелинового масла. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают горячим бензолом. Получают 20,74 г (94,4% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл. 240-241°С. Бензольный раствор промывают разбавленной (1 : 10) соляной кислотой (300 мл). К солянокислому раствору медленно, порциями добавляют поташ. Выпавшее при этом кристаллическое 1-н-амильное производное отсасывают на фильтре Шотта, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 15,1 г 1-н-амил-2 р-метил-4 р-окситранс-декагидрохинолина с т. пл. 81-81,5°С, выход 85%. Нейтрализация основания спиртовым раствором хлористого водорода дает с количественным выходом гидрохлорид 1-н-амил-2 р-метил-4 ip-окси-гранс-декагидрохинолина в виде -бесцветных кристаллов с т. пл. 140-Hl C (высаживание эфиром из безводного этаноб) Бензоилирование. Смесь 9,00 г полученного гидрохлорида 1-н-амил-2 р-метил-4 р-окси-гранс-декагидрохинолина с т. пл. 140- 14ГС и 13,76 г хлористого бензоила в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают на бане из сплава Вуда со скоростью 10°С в 1 мин до 185°С (начало реакции) и затем 15 мин при 185-188°С (до прекращения выделения хлористого водорода). К реатщионной смеси прибавляют воду и избыток хлористого бензоила экстрагируют эфиром. Водный слой обрабатывают поташом, основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после отгонки эфира действием спиртового раствора сухого хлористого водорода превращают в гидрохлорид. При кристаллизации из безводного этилового спирта получают 11,44 г гидрохлорида бензойного эфира 1 - н - амил - 2р-метил-4р-оксптранс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 153-154°С. Выход 92,3%. По терминальной (поверхностной) анестезии препарат в 6 раз активнее применяемого в настоящее время дикаина и в 2,5 раза менее токсичен. Препарат активен в случаях непереносимости и неэффективности дикаина. Пример 2. Получение бензойного эфира 1-н-амил-2а-метил-4а-окси-гранс-декагидрохинолина. а) Алкилирование. Раствор 22,0 г изомера 2а-метил-4а-окси - тра«с - декагидрохинолина с т. пл. 144°С и 25,8 г нормального йодистого амила в 360 мл метилэтилкетона нагревают на кипящей водяной бане в течение 18 ч. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают горячим метилэтилкетоном и высушивают, Получают 17,14 г (88,8% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл. 260-262°С. Метилэтилкетон отгоняют, остаток растворяют в 300 мл разбавленной (1 : 10) соляной кислоты и обрабатывают поташом, добавляемым небольшими порциями. Выпадающее кристаллическое основание каждый раз отсасывают, промывают содой и высушивают на воздухе. После перекристаллизации сырого продукта из ацетона получают 9,6 г (61,6% от теоретического) изомера 1-н-амил-2а-метил4а-окси - транс - декагидрохинолина с т. пл. 86-87°С. Основание растворяют в безводном этиловом спирте и подкисляют спиртовым раствором сухого хлористого водорода. Спирт с избытком хлористого водорода отгоняют, остаток перекристаллизовывают осаждением из спирта эфиром. С количественным выходом получают гидрохлорид 1-к-амил-2а-метил-4аоксидекагидрохинолина с т. пл. 147-149°С. б) Бензоилирование. Смесь 7,0 г полученного гидрохлорида изомера 1-н-амил-2а-метил-4а-окси-гранс-декагидрохинолина с т. пл. 147-149°С и 7,13 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, при 135-140°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой и эфиром. Выпавший кристаллический гидрохлорид отсасыват, промывают водой и эфиром, высушивают перекристаллизовывают из безводного этилового спирта. Получают 8,5 г гидрохлорида бензойного фира 1-я-амил-2а-метил-4а-окси-7ракс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 198-199°С.

Из водного раствора (после промывания эфиром) путем обработки поташом, экстракции эфиром, превращения основания в гидрохлорид и кристаллизации получают дополнительно 0,36 г того же гидрохлорида. Общий выход гидрохлорида бензойного эфира 92%.

Препарат по инфильтрационной анестезии в 8 раз активнее новокаина и почти в 1,5 раза менее токсичен.

Пример 3. Получение гидрохлорида бензойного эфира 1 - аллил - 2|3 - метил - 4р-оксиграяс-декагидрохинолина.

а)Алкилирование. Раствор 25,4 г (0,16 моля) изомера 2р-метил-4р-оксидекагидрохинолина с т. пл. 128°С и 9,08 г бромистого аллила в 408 мл сухого бензола кипятят на водяной бане, как описано выше. После кипячения в течение 7,5 ч гидробромид отсасывают и промывают горячим бензолом.

Получают 17,4 г (92,9% от теоретического) гидробромида исходного аминоспирта с т. пл. 231-232°С.

Бензольный раствор обрабатывают, как описано в предыдущих примерах. После перекристаллизации сырого продукта (14,4 г) из ацетона получают 14,0 г (89,0% от теоретического) изомера 1 - аллил - 2р-метил-4р-оксиграис-декагидрохинолина с т. пл. 102-103°С.

Действием на основание спиртового раствора сухого хлористого водорода получают гидрохлорид - бесцветные толстые пластинки с т. пл. 203-204°С (из зтанола).

б)Бензоилирование. 10,1 г полученного гидрохлорида 1-аллил-2р-метил-4||3-окси-7ранс-декагидрохинолина с т. пл. 203-204°С и 11,6 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, со скоростью 10°С в 1 мин до 142°С (начало реакции) и затем в течение 15 мин при 142-145°С (до прекращения выделения хлористого водорода). Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водой и эфиром. Водный слой промывают эфиром и обрабатывают поташом. Основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после удаления эфира перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Получают 11,76 г (88,7% от теоретического) бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4рокси-транс-декагидрохинолина в виде крупных бесцветных кристаллов с т. пл. 61-62°С.

Действием на основание раствора хлористого иодорода в этиловом спирте с количественным выходом получают гидрохлорид бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4р-окси-грансдекагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 175-176°С (из ацетона с эфиром).

По проводниковой активности препарат не уступает сильнейшему проводниковому анестетику - совкаину, но значительно менее токсичен.

Результаты фармакологических испытаний показывают высокую анестезирующую активность полученных препаратов, причем характер действия препаратов существенно зависит от пространственного расположения сложно эфирной группы: препараты с аксиальной сложноэфирной группой имеют более выраженную поверхность анестезию, препараты с

экваториальной безоксильной группой - инфильтрационную. Существенным является пространственное расположение метила: изомеры с аксиальным метилом более активны, чем изомеры с экваториальным метилом. Изомеры с 1 ыс-сочленением циклов менее токсичны, чем с гранс-сочленением, но в то же время и менее активны.

Клинические испытаняи одного из пространственно изомерных бензойных эфиров -

бензойного эфира 1-н-амил-2р-метил-4р-оксигрйнс-декагидрохинолина показали его эффективность для поверхностной анестезии в офтальмологии. По фармакологической активности он близок к дикаппу, его можно употреблять в офтальмологии в сочетании с дикаином или самостоятельно. Ценным свойством его является высокая фармакологическая активность в случаях неэффективности или непереносимости дикаина.

Формула изобретения

Способ получения анестетиков - пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) - 2 - метил-4-оксидекагидрохинолина, отличающийся тем, что нространственные изомеры 2-метил-2-оксидекагидрохинолина обрабатывают галоидным алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона при нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бензоилом.