(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола, обладающих фармакологической активностью.
При использовании известного способа получения пирролов из 1,4-дикарбонильных соединений или их производных и первичных аминов 1 получен ряд новых соединений, обладающих ценными свойствами.
Предлагаемый способ получения пирролиловых соединений общей формулы I
RI
/
Py-Ph-0-tH- CHOH-CHg-N
где Ру - в соответствующем случае низкоалкилированный 1-пирролил, Ph - фенилен,
RI - водород или низщий алкил, R2 - водород, низщий алкил, арил- низщий алкил или RI и R2 вместе - низщий алкилен, окса-, тиа- или аза-низщий алкилен,
или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы II
Л,
HjN-Ph-OCHa-tHOH-tHj-N
где значения радикалов указаны вьине,
подвергают взаимодействию с Оксо-ннзщим алканоном, с одним из его таутомеров или функциональных производных, полученный при этом рацемат разделяют в случае необходимости на оптические антицоды и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Под низщим остатком подразумевается в
основном остаток, содержащий до 7 С, предпочтительно до 4.
Низщий алкил в качестве Ri и Ra и заместителя нирролила Ру содержит преимущественно до 7 атомов С, прежде всего до 4. ТаКИМ низщим алкилом является, например, разветвленный или неразветвленный, в любом полол ении связанный бутнл, пентнл, гекснл или гептил, н-пропил, этил и прежде всего мстил, изопропил и грег-бутил, в качестве замсстителя пирролила Ру прежде всего метил.
Заместители низшего алкила связаны с 1пирролил-остатком, в особенности в 2- и/или 5-положении.
Фенилен Ph означает м-, о- или и-фенилен.
Арил-низший алкил R2 содержит преимущественно до 12 атомов С, прежде всего до 10, и является неразветвленным или преимущественно разветвленным в части низшего алкила, в особенности у а-С-атома части низшего алкила разветвленным. Часть арила представляет собой, в частности, фенилостаток, который в соответствующем случае замещен многократно или в особенности однократно низшим алкилом, например указанным низшим алкокси, галогеном илитрифторметилом, но преимущественно незаадещен. Примерами арил-низшего алкила Rz являются 1-метил-3-фенилпропил, 1-метил-2-фенилэтил.
Низший алкокси содержит преимущественно до 7 атомов С, прежде всего до 4, и представляет собой разветвленный или неразветвленный бутокси, пентилокси, гексилокси или гептилокси, прежде всего изо- или н-пропокси, этокси или особенно метокси.
Галоген означает, например, бром и хлор.
Низший алкилен Ri+Rz представляет собой разветвленный или, в частности, неразветвленный низший алкилен, содержащий в особенности 2-7 атомов С в алкиленовой цепи, прежде всего 4-6, и означает вместе с N-атомом, связывающим низший алкилен, в частности, пирролидино или пиперидино.
Окса-низший алкилен Ri+R2 является разветвленным или в особенности неразветвленмым окса-низшим алкиленом, содержащим в частности 4 или 5 атомов С в оксаалкиленовой цепи, и означает вместе с N-атомом, связывающим окса-низший алкилен, в особенности морфолино.
Тиа-низщий алкилен Ri+R2 представляет собой разветвленный или, в частности, неразветвленный тиа-низший алкилен, содержащий в особенности 4 или 5 атомов С в тиаалкиленовой цепи, и означает вместе с N-атомом, связывающим тиа-низший алкилен, в частности тиоморфолино или 2,6-диметилтиоморфолино.
Аза-низший алкилен Ri+R2 является разветвленным или неразветвленным аза-низшим алкиленом, содержащим в особенности 2-6 атомов С в азаалкиленовой цепи, прежде всего 4-6, и означает вместе с N-атомом, связывающим аза-низший алкилен, в частности пиперазино, N-метилпиперазино или N-(p-oкcиэтил) -лилеразино.
Оксо-низший алканон таутомер или ф)нкциональное производное может быть мономером или полимером. Функциональное производное бывает с открытой цепью или циклическим, например ацеталь, кеталь, ацилаль или простой а-галогенный эфир, простой эноловый эфир или сложный эноловый эфир, имеющие открытую цепь или являющиеся циклическими. у-Оксо-низший алканон может применяться в смеси с его таутомерами и/или функциональными производными. Пригодными у-оксо-низшими алканонами являются, например, сукцинальдегид, 2-метилсукцинальдегид 2,3-диметилсукцинальдегид, левулинальдегид, 4-оксогексальдегид и 2,5гександион. Примерами подходящих производных у-оксо-низших алканонов являются мономерные ацетали сукцинальдегида, например сукцинальдегидмонодиэтилацеталь, -бисдиметилацеталь, -бисдиэтилацеталь, ацилали, например сукцинальдегид-1,1-диацетат {4,4-диацетоксибутиральдегид), простой эноловый эфир, такой как 1,4-дифенокси-бутадиен, и эноловый эфир, такой как 1,4диацетоксибутадиен. Пригодны, например, производные тетрагидрофурана, реагирующие соответственно ацеталям или ацилалям сукцинальдегида или простым а-галогенным эфирам с открытой цепью. Такие соединения
представляют собой, например, замещенные в соответствующем случае низшими алкильными группами 2,5-диалкокситетрагидрофураны и близкие соединения, например 2,5-ди.метОКСИ-, 2,5-диэтокси-, 2,5-дипропокси-, 2,5-дибутОКСИ-, 2,5-бисаллилокси-, 2,5-бис-(2-хлорэтокси)-, 2,5-дифенокси- и 2,5-бис-(3,4-ксилилокси) -тетрагидрофуран, 2-метил-2,5-диметокситетрагидрофуран и 3-метил-2,5-диметокситетрагидрофуран, кроме того, 2,5-диацилокситетрагидрофураны, налример 2,5-диацетокситетрагидрофуран, и 2,5-дигалогентетрагидрофураны, например 2,5-дихлортетрагидрофуран и 2,5-дибромтетрагидрофуран, кроме того, и соединения, относящиеся одновременно
к двум типам, например 2-хлор-5- (2-хлорэтокси)- тетрагидрофуран и 2-аллилокси-5-хлортетрагидрофуран.
Полимерные соединения указанного типа получают, подвергая взаимодействию полимерные альдегиды, например полимерные сукцинальдегиды, с меньщими количествами ацетализующих или ацилирующих веществ или смесей (по сравнению с присутствующими эквивалентными единицами сукцинальдегида).
Реакцию соединения формулы И с у-оксонизщиМ алканоном, таутомером или одним из его функциональных производных можно осуществлять известными приемами, в особенности при нагревании, например при температуре приблизительно 30-140°С, в присутствии разбавителя и/или конденсационного средства или без них. При применении свободного у-оксо-низшего
алканона в качестве среды для реакции подходит любой растворитель, например низшие алканолы - метанол и этанол, или низшая алкановая карбоновая кислота - уксусная. Ацетали и ацилали у-оксо-низших алканонов
и циклические, ацеталеподобные производные подвергают взаимодействию преимушественно в низших алкановых карбоновых кислотах, например в уксусной кислоте в качестве растворителей или конденсационных средств, или
в присутствии каталитических количеств кислого конденсационного средства, например птолуолсульфокислоты, в присутствии (или без него) инертного органического растворителя или разбавителя, такого как бензол, толуол, о-дихлорбензол или Нцетонитрил. Реакцию простого а-галогенного эфира проводят, например, Б инертном органическом растворителе, таком как галоген-низшие алканы, например хлороформ, или в указанных выше растворителях. Температура реакции лежит преимуш;ественно в диапазоне между комнатной и температурой кипения применяемого растворителя или разбавителя, например 25- 140°С, причем самые низкие температуры используют прежде всего для перечисленных последними галогенных соединений.
В зависимости от условий способа и применяемых исходных веществ получают целевые вещества в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей. Так, можно получить, например, основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и их геми-, МОНО-, сескви- или полигидраты. Кислотно-аддитивные соли новых соединений могут быть переведены известными приемами в свободное соединение, например, при применении основных средств - щелочей или ионообменников. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотно-аддитивных солей применяют прежде всего кислоты, подходящие для образования терапевтически применяемых солей. Такими кислотами являются, например, галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, хлорноватая, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная, фумаровая, бензойная, антраниловая, ге-оксибензойная или салициловая, эмбоновая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этиленсульфокислоты, галогенбензол-, толуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или агринин.
Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут служить для очистки полученных свободных оснований, причем свободное соединение переводят в соли, которые отщепляют и снова освобождают соединение из солей. Вследствие тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей в изобретении под свободными соединениями в сответствующем случае подразумевают и соли.
Полученные рацематы можно разделять известными приемами на диастереомеры, из ко1-орых можно выделить антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или действием оптически активной кислоты.
ооразующей соли с рацемическим соединением, и разделением полученных солей, например, по различной степени растворимости. Особенно широко применямыми оптически активными кислотампн являются D и Lформы, винной, ди-о-толуолвинной, яблочной, миндальной кислот, камфарной с -льфокислоты или хинной кислоты. Предпочтительно выделяют L-антппод с более высоким действием.
Пример 1. 40 г (0,18 моля) 1-(4-аминофенокси)-2-окси - 3 - изопропила инопропана нагревают с 25 г (0,189 моля) 2,5-диметокснтетрагидрофурана в 400 мл ледяной уксусной
кислоты в течение 1,5 час с обратным холодильником. Уксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в уксусном эфире и промывают два раза раствором едкого натра и водой. Фазу уксусного
эфира сушат сульфатом магния, фильтруют
и концентрирзют до образования кристаллов.
Получают 1- 4-пирролил- (I) -фенокси -2-окси-3-изопропиламинопропаи.
Гидрохлорид получают из основания, подвергая взаимодействию метанольный раствор
основания с эфирным раствором хлористого
водорода. Гидрохлорид плавится при 208-
210°С.
Пример 2. 108 г (0,482 моля) 1-(2-аминофенокси) - 2 - окси - З-изопропиламннопропана нагревают с 64 г (0,482 моля) 2,5-диметокситетрагидрофурана в 1080 мл ледяной уксусной кислоты в течение 1 час с обратны.м холодильнико.м. Ледяную уксусную кислоту
отгоняют при пониженном давлении. Остаток разделяют уксусным эфиром и раствором едкого натра. Фазу уксусного эфира промывают один раз раствором едкого натра и два раза водой, сушат сульфатом магния, фильтруют
и концентрируют. Получают в качестве остатка масла те.мно-бурого цвета, которое растворяют в простом эфире и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в простом эфире,
фильтруют, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получаются кристаллы светло-желтого цвета, которые перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира, опи представляют собон 1- 2-пирролил-(1)-фенокси - 2 - окси - 3изопропиламмнопропан, т. пл. 80-8ГС. При применении метанольного хлористого водорода получают гидрохлорид, расплавляющийся после перекристаллизации из изопропанола
при 130-13ГС.
Псходное всшество можно следующим образом.
290 г (1,14 моля) 1-(2-нитрофенокси)-2-окси-3-изопропиламинопропана растворяют в
1,5 л этанола.
К раствору пр 1бавляют 280 мл (5,7 .оля) гидразингидрата. Около 100 мл этого раствора помещают в колбу и нагревают приблизительно до 70°С. Затем добавляют по порциям никель Регтея. После этого вводят остальной раствор таким образом, чтобы в результате экзотермической реакции поддерживалась температура около 70°С (дефлегмация). После добавки раствора продолжают перемешивать в течепие 1 час, а после охлаждения фильтруют. Фильтрат концентрируют до образования кристаллов и получают 1-(2амино-фенокси)-2-окси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 94-97°С.
Формула изобретения
Способ получения пирролиловых соединений общей формулы
Py-Ph-O -tHj- tHuH- iiif- N
H,
где Ру - в соответствующем случае низкоалкилироваиный 1-пирролил, Ph - фенилен, RI - водород или низший алкил.
R2 - водород, низший алкил, арил- низший алкил или RI и Rs вместе - низший алкилен, окса-, тиа- или аза-низший алкилен.
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
HI
и jN-Ph - о - СН, Спои- СИг-
На
где значения радикалов указаны выше,
подвергают взаимодействию с 7Оксо-низшим алкаионом, с одним из его таутомеров или функциоиальиых производных, полученный при этом рацемат разделяют в случае необходимости на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
