СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗИМИДАЗОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07D235/08 C07D235/10 C07D235/18 C07D401/04 

Изобретение относится к риособу получения производных 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола, ценных коррозионных «нгибиторОБ и противостарителей.

Трудность каталитического гидрирования бензимидазолов известна: бензимидазол не гидрируется ни с помощью никеля при высоком давлении и 200°С, ни с помощью платины при 100°С в присутствии различных растворителей. Однако удалось гидрировать за.мещенные в положении 2 производные бензимидазола, а именно 2-метил-, 2-этил-, 1,2-диметил- и 2-фенилбензим«дазол, с помощью илатины по Адамсу в ледяной уксусной кислоте, получая соответствующие 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолы. Гидрирование же замещенных только 13 положении 1 бензимидазо.гов, а также замещенных в положении 2 бензимидазолов, несущих в бензольном ядре бензимидазола заместители, не увенчалось успехом.

С целью увеличения выхода и расщирения ассортимента целевого продукта, описывают способ получения производных 4,5,6,7-тетрагичробензимидазола общей формулы 1

Г

где RI - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1 -18, предпочтительно 1-4 атомами углерода, оксиалкильный или карбоксиалкильный радикал с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, 5- или 6-членный циклоалкильный, алкилциклоалкильный или циклоалкилалкильный остаток, арилалкильный остаток с I-4 атомами углерода в алкильном остатке, гликозильный, арабинозильный, ксплозильный, рибози.тьный или другой, образованный из гексоз, пентоз или тетроз, сахарный остаток, или RI означает остаток А-Z, где А - неразветвленный илн разветвленньп алкплеиовый остаток с 1-4 атомами углерода, а Z - амино-, низщая моноалкиламипо-, низшая диалкиламино-, морфолино-, N-пирролиДИно-, N-пиперидино-, N-пиперазино-, N-ннзшая алкнл- -пиперазино-, N- (со-окси-низщая алкил) N-пиперазино- или М-(ы-оксиалкокси-ннзщая алкил)-М-пиперазчногруппа; R2 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1-20 атомами углерода, трифторметильная, оксиметнльиая нлн карбоксильная группа, карбаксиалкильная группа с I-4 атомамп углерода, диалкнламигюэтиламинокарбопилалкильная, дпалкиламнноэтиламинокарбонильная «ли дпалкиламиноэтоксикарбопнлалкильная группа с 1-4 атодноксипропионовой КИСЛОТЫ, метилового сложного эфира диацетоксипропионовой кислоты, диалкиламиноэтиламида диацетоксипропионовой кислоты с 1-4 атомами углерода в алкильиом остатке, остаток тетраоксивалериаповой кислоты, полиоксиалкильный остаток с 4-6 атомами углерода, циклопентильный или циклогексильный остаток, алкилциклогексильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, карбоксициклогексильный остаток, 2-, 3- или 4-пиперидиновый остаток, фенильный, моно- или диалкилфенильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, моно- или диалкоксифепильный, моно- или диалкоксибензильный или моно- «ли диалкоксифенилэтильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкоксиостатке, 3,4-метилендиокси фенил ьный, 3,4-метилендиоксибензильный или 3,4-метилепдиоксифенИЛэтильный остаток, тетрагидрофуриловая группа, ациламинофенильный остаток, где ацильпая группа является производным алифатической карбоповой кислоты с 1-3 атомами углерода, фторфеняльный остаток, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил - (2)-1,2-диоксиэтильный или 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил(2)-1,2,3,4-тетраоксибутильный остаток, имидазолилалкильный триазолилалкильный или тетразолилалкильный остаток с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке; Кз - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильпый остаток с 1 -18 атомами углерода, предпочтительно 1 или 2 атомами углерода, карбоксильная или алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода в алкоксиостатке, а R4 - атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1--4 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что соответствуюпдие производные бензимидазола общей формулы II

иГ) н,

К:, N

R.

где RI, R2, Нз и R4 имеют приведенные выще значения или являются их гидрируемыми ненасыщенными предшественниками, илй его соль гидрируют в присутствии родия или катализаторов, содержащих родий в преобладающем количестве. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Новый способ получения согласно изобретению представляет собой бензимидазолбензольное ядерное гидрирование при полном отсутствии эффектов замещения. Имеющиеся в соответствующих случаях другие ароматические остатки при нормальном давлении не поддаются воздействию совсем или очень нелегко.

Поскольку родий не имеет наклонности к

гидрогенолитической диссоциации согласно

новому способу можно гидрировать и такие

бензимидазолы, которые несут алкилфенильные заместители.

Таким образом можно получить 2-(4-мегоксифенил)-, 2-(4-метоксициклогексил)-, 2-(3метоксифенил)-, 2 - (3 - метоксициклогексил)-, 2 - (2 - метоксифенил) -, 2 - {2 - метоксициклогексил)-, 2-(4-этоксифенил)-, 2-(4-этоксициклогексил)-, 2-(4-бутоксифенил)-, 2-(4-бутокоициклогексил) - 4,5,6,7 - тетрагидробензимидазол, 2-(3,5-диметоксифенил)-, 2-(3,5-диэтоксифенил)-, или 2-(3,4-метилендиоксифенил)-, 2 - (3,4 - диметоксициклогексил), 2-(3,4-диметоксифенилметил)-, и 2-(3,4-диметоксифенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензим«дазол.

В качестве катализаторов можно применять обычные родиевые катализаторы в чистом виде ИЛИ на разных носителях. Предпочтительно используют нанесенные на носители родиевые катализаторы. В качестве таких 1;осителей используют кремневую кислоту, диатомную землю, окись алюминия, пемзу, асбест,

уголь, двуокись титана, сульфат бария, вермикулит и силикагель. Предпочтительно используют активнрзш уголь, сульфат бария, двуокись титана, окись алюминия и силикагель. В катализаторах на носителях катализатор

содержится обычно в количествах приблизительно 2-10%. Катализаторы можно при тщательном промывании, например водой, метанолом или ледяной уксусной .кислотой использовать несколько раз.

Способ осуществляют в растворителе ил1 разбавителе, в которых исходный бензимиде зол по меньшей мере частично растворим Применимыми растворителя.ми являются вода, уксусная кислота, пропионовая кислота,

низшие алифатические спирты, гликолевые эфиры, тетрагидрофуран или их смеси.

Можно применять широкий температурный диапазон при нормальном или повышенном давлении от приблизительно ОС до т. кип.

используемого растворителя или разбавителя. В случае повышенного давления в соответствующих случаях имеющиеся ароматические заместители также можно гидрировать. Гидрирование можно -осуществлять при нормальном давлении до приблизительно 120 кг/см или выше. Гидрирование возможно и при более высоком давлении и более высоких температурах, если подлежащие гидрированию продукты или продукты гидрирования это допускают или требуют. Некоторые замещенные бензимидазольные соединения могут при повышенных температурах реакции подвергаться изменениям. Так например, температура гидрирования при гидрировании

бензимидазолил-(2)-уксусной кислоты не должна превышать приблизительно 80°С, поскольку при более высоких температурах будет иметь место декарбоксилирование, и в таком случае образуется 2-метил-4,5,6,7-тетраВ табл. 1 приведены результаты гидрирования бе 1зимидазола при использовании различных катализаторов.

Гидрируют 1,2 г бензимидазола в 30 мл АсОН при нормальном давлении или 2,4 г бензимидазола в 50 мл АсОН при 60 ати.

Таблица 1

Подтверждается, что платина не в состоянии гидрировать бензимидазол, даже при повышенных давлении и температуре (опыты 1, 2, 3 и 8).

Обычно рекомендуемый для ядерных гидрирований смешанный катализатор (родиевоплатинозый) (см. F. Zymalkowsky, «Каталитическое гидрирование в органическо-химической лаборатории, издательство Ферд. Энке, Штуттгарт, ФРГ, 1965, стр. 28) оказывается хуже родиевого. Гидрированию поддается лишь часть бензимидазола в медленном темпе, а через 20 час гидрирование останавливается (опыт 4).

Только при использовании родиевого катализатора бензимидазол гидрируется полностью, хотя при нормальном давлении относительно медленно (опыт 5-7), и лишь при повышенных давлении и температуре очень быстро и бесперебойно (опыт 9).

Значительная часть изобретения -представляет собой правильный выбор соответствуюших растворителей. Помимо уксусной кислоты или других низших карбоновых кислот в общем можно использовать воду или другие полярные растворители, такие как низшие алифатические спирты, гликолевые эфиры, диэриловые эфиры или тетрагидрофуран. Если подлежаш.ее гидрированию соединение используют в форме его соли с неорганической или органической кислотой, то в указанный растворитель нужно добавлять эти кислоты в количестве не менее 1 экв. на основную группу. Если использовать недостаточное количество кислот, тс либо гидрирования не будет, либо оно будет протекать не полностью.

В табл. 2 приведены результаты гидрнроваПИЯ в зависимости от применения различных количеств НС1. Проводят гидрирование 2,4 г бензимидазола з 100 мл воды с помопдью 0,5 3 родия/угля (5% родия) при 120°С и дагзлении 60 кг/см.

Таблица 2

В воде при нормальном давлении гидрирование места не имеет. При повышенном давлении и повышенной температуре хотя и очень медленно наблюдается поглош,ение водорода, но через некоторое время гидрирование приостанавливается (таблица 2, опыт 1).

Получают тот же результат, если переводят только часть бензимидазола в гидрохлорид, несмотря на первоначальную большую скорость (опыт 2). При добавлении 1 мольэкв. соляной кислоты гидрирование осушествляется быстро и полностью (опыт 3); ппи избытке соляной кислоты гидрирование еше более ускоряется (опыт 4).

В табл. 3 показано влияние различных систем (кислота/растворитель) на скорость реакции гидрирования. Гидрирование бензимидазола осуществляют с помощью 5% родия/угИз табл. 3 видно, что скорость реакция зависит от вида используемого растворителя, а также от температуры п давления.

Из этого вытекают предпочтительные и рентабельные условия гидрирования. Лучше всего протекает реакция гидрирования с использованием нанесенных на носитель родиевых катализаторов в ледяной уксусной кислоте, разбавлепной уксусной кислоте или воде, ори добавлении не менее эквимолярного количества сильных кислот (например, соляной, серной), причем все имеющиеся основные азотные группы нейтрализованы кислотой и даже кислота может быть в избытке, при 20-120°С и при давлении водорода 1 - 80 KzJcM. Особенно рентабельна гидрогенизация в воде при добавлении сильных кислот при повышенных давления и температуре. Образуются соли тетрагидробензимидазолов.

Способы получения свободных оснований.

Методы гидрирования.

А) 1 вес. ч. подлежащего гидрированию соединения гидрируют с помощью 0,01 - 1 вес. ч.. 5%-ного нанесенного на носитель родиевого катализатора в 2-20 вес. ч. растворителя при нормальном давлении в оснащенной магля в 30 мл растворителя при нормальном давлении или в 50 .мл растворителя при повыщенном давлении.

Таблица 3

нитной мешалкой колбе или при повышенном давлении в автоклаве.

По поглощении рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток затем растворяют в воде, доводят раствор едким натром до щелочной реакции; продукт гидрирования отфильтровывают или в крайнем случае экстрагируют растворителем. Сырой продукт перекристаллизовывают из соответствующего растворителя.

Б) Гидрирование проводят согласно А). Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в воде, раствор доводят до щелочной реакции, продукт

гидрирования экстрагируют хлороформом, трихлорэтиленом, бензолом или другими, не смешивающимися с водой растворителями. Экстракт высущивают над сушителем, растворитель отгоняют, жидкий продукт перегоняют

в глубоком вакууме или переводят в гидрохлорид. В). Гидрирование согласно А). После отфильтровывания катализатора и концентрации растворителя остаток разбавляют водой, в него добавляют щелочь, эквивалентную

отфильтровывают. Г). После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют, добавляют эквивалентное количеству неорганической кислоты количество щелочи и выпаривают раствор досуха. Остаток экстрагируют метанолом или ацетоном, экстракт сгущают и, если продукт гидрирования не кристаллизуется, осаждают простым эфиром или другим соответствующим растворителем.

Способы получения четвертичных аммониевых солей:

Д) Для тетрагидробензимидазолов общей структурной формулы I, но где Ri отличается от водорода, 1 моль тетрагидросоединения растворяют в малом количестве метанола, в раствор добавляют 1 моль алкильного, циклоалкильного или арилалкильного галогенида; затем либо реагентам длительное время дают прореагировать при комнатной температуре, либо более короткий срок при нагревании. По отгонке растворителя четвертичная аммониевая соль остается почти в чистом виде.

Е) Для тетрагидробензимидазолов общей структурной формулы I, но где Ri означает атом водорода, 1 моль тетрагидросоединения вводят в реакцию Д) с 1 моль алкил-, циклоалкил- или арилалкилгалогенида. Затем добавляют 1,1 моль гидроокиси натрия, реакционную смесь в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. После дальнейщего добавления 1 моль алкил-, цпклоалкил- или арилалкилгалогеиида смесь еще в течение I час кипятят с обратным холодильником,

после чего отфильтровывают осажденную натриевую соль, а растворитель отгоняют. Остается четвертичная аммониевая соль.

Исходные соединения, условия гидрирования и физические данные получаемых тетрагидробензимидазолов приведены в табл. 4.

Тетрагидробензимидазолы ясно охарактеризованы инфракрасным спектром. Характерных для негидрированных бензимидазолов ароматических колебаний бензольного ядра

(в зависимости от вида замещения между 670 и 900 см-) нет у гидрированных соединений. Характерная для имидазольного ядра (НЫ)ассоцшфованно1-о абсорбция (между 2400 и 3500) остается.

Тонкослойные хроматограммы гидрированных продуктов за исключением редких соединений обладают общими закономерностями. Более основные продукты гидрирования проходят на силикагеле Н фирмы Мерк (растворитель: бензол/метанол 7/3 или хлороформ/ /метанол 8/2; визуализация пятен в йодной камере) медленнее, их коэффициенты Rf меньще, чем негидрированных исходных соединений.