C/J
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-тие нил)-имидазо(4,) пиридина, оказывающих сильное положительное инотроп- ное действие на сердце, которые бла годаря наличию у них кардиотоничес- ких свойств могут найти применение в медицине для лечения и профилактики сердечных заболеваний и нарушений кровообращения.
Цель изобретения - синтез новых производных 2-(.2-тиенил)-имидазо(4,5- -с) пиридина, по своей активности пре- восходяищх структурньй аналог, облада щий тем же видом активности.
Пример 1. 2-(3-Метокси-5- мвтилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо(4,5-с)- пиридин.
4,0 г (19,6 ммоль) З-метокси-5- метилтио-2-тиофенкарбоновой кислоты вводили при температуре 0°С в 40 мл хлористого тионила, смесь перемешивали 20 мин, после чего избыток растворителя отгоняли в вакууме при ком- натной температуре.
Неочищенньш хлорангидрид кислоты (4,3 г, т, пл. 98-101 С, диизопропиловьй эфир) растворяли в 25 мл сухого бензола, а затем раствор при- бавляли по каплям в течение 10 мин при 2Q°C к смеси, состоящей из 2,1 г (19,6 ммоль) 3,4-диаминопиридина, 14 мл абсолютного пиридина и 10 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 90 мин при комнатной температуре. После этого реакционную смесь полностью упаривали, остаток разбавляли прибавлением 50 мл воды, производили подкисление до рН 4 при- бавлением 2 н. раствора соляной кислоты, прибавлением кислого углекислого натрия значение рН доводили до 7, после чего три раза производили
экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, причем суммарно применяли 200 мл последнего. Объединенные органические растворы сушили над сернокислым натрием, фильтровали и упаривали до 50 мл. В оставшийся ра-- створ при температуре ниже 30 С про- пускали до насьщения газообразньм хлористый водород, а затем его смешивали с 250 МП сухого диэтилового эфира. Вьщелившееся в осадок маслообразное вещество отделяли деканта- цией, затем два раза промьшали его дополнительно диэтиловым эфиром, причем каждьй раз применяли по 100 мл
;
0 5
о
5
5
5
последнего, а затем освобождали от остатков эфира в вакууме.
Смесь амидов суспендировали в 50 мл абсолютного пиридина, после чего к суспензии в течение 5 мин при перемешивании и температуре 20 С прибавляли по каплям 5,76 г (37,6 ммоль) хлорокиси фосфора. Реакционную смесь дополнительно пе- ремепивали 50 мин при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь полностью упаривали, после чего остаток распределяли между 50 МП насьщенного раствора кислого углекислого натрия и 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Водную фазу еще дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты, применяя каждый раз по 40 МП последнего, объединенные органические фазы сушили над сернокислым натрием и упаривали. Полученный остаток (2,8 г) растворяли в 150 мл метилового спирта, раствор смешивали с избытком метанольного раствора хлористого водорода, после прибавления активированного угля производили фильтрование в горячем состоянии, раствор упаривали приблизительно до 50 МП, охлаждали, выделившийся в осадок гидрохлорид, окрашенньй в желтый цвет, отделяли фильтрованием с применением вакуума, продукт промывали небольшим количеством холодного метилового спирта и сушили в вакууме (1,6 г).
Для получения свободного основания 1,6 г (5,10 ммоль) гидрохлорида суспендировали в 12 МП метилового спирта, приготовленную суспензию вали с избытком водного раствора аммиака, после чего производили осаждение прибавлением 40 мп воды.
Продукт отфильтровывали, промьша- ли водой и сушили при и давлении 20 мбар.
Выход 1,27 г.
Т. пл. 165-1б7°С (2-бутанон/диэти- ловьй эфир в соотношении 3:1).
П р и м е р 2. 2-(3-Метокси-5-ме- тилсульфинил-2-тиенил),-1 Н-имидазо
/4,5-с/-пиридин.
0,50 г (1,80 ммоль) 2-(3-метокси- 5-метилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо- /4,5-с/1Пиридина растворяли в 30 мл хлороформа, приготовленньй раствор охлаждали до -10°С, после чего к нему в течение 10 мин при перемешивании и
3 ,14 указанной температуре прибавляли по каплям раствор 0,40 г (1,98 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбёнзойной кислоты в 10 мл хлороформа. Реакционную смес допол штельно перемешивали 10 мин при температуре -10°С, затем два раза производили экстрагирование на- сьпденным раствором кислого углекислого натрия, причем каждый раз применяли по 8 мл указанного раствора, органическую фазу сушили над сернокислым натрием и упаривали.
Выход 0,46 г (87%).
Т. пл. 235 С (метиловьй спирт).
П р к м е р 3. 2-(3-Метокси-5- метилсульфинш1-2-тиенил)-1Н-имидазо- /4,5-с/пиридин.
0,50 г (1,80 ммоль) 2-(3-метокси- 5-метилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо/4,5- с)пиридина растворяли в 15 мл ледяной уксусной кислоты, после чего пои готовленный раствор при 5-10°С медленно смешивали с раствором 219 мг (1,93 ммоль) 30%-ной перекиси водорода, в результате чего получался про- зрачньй раствор. Его дополнительно перемешивали 25 мин при комнатной температуре, Непосредственно после этого раств.ор полностью упаривали, остаток разбавляли прибавлением 100м воды, рН смеси доводили до 7 посредством прибавления кислого углекислого натрия, после чего три раза производили экстрагирование хлороформом, причем каждый раз применяли по 20 мл последнего. Объединенные органические растворы сушили над сернокислым натрием и упаривали. Полученный оста ток перекристаллизовьшали из метилового спирта.
Выход 0,40 г (76%).
Т. пл. 233-235 С (метиловьй спирт
П р и м е р 4. Гидрохлорид 2-(3- метокси-5-метш1тио-2тиенш1)-1Н-имида 30/4,5-с/пиридина.
1,0 г (3,6 ммоль) 2-(3-метокси- 5-метилтио-2-тиенил)-1Н-имидазо(4,5- с)пиридина суспендировали в 25 мл метилового спирта, после чего сус- пензию смешивали с 7 мл 1 н, раствора хлористого водорода в метиловом спирте. Реакционную смесь упаривали . в вакууме досуха и остаток перекристаллизовьшали из метилового спирта.
Выход 1,04 г (92%).
Т. пл. 234-236°С (разл.; метиловый спирт).
259 .. .
П р и м е р 5. Гидрохлорид 2-(3- метокси-5-метилсульфинил-2-тиенил)- 1Н-имидазо/4,5-с/пиридина.
0,4 г (1,36 ммоль) 2-(3-метокси 5-метилсульфинил-2-тиенш1)-1Н-имида- 30/4,5-с/пиридина суспендировали в 13 МП метилового спирта, после чего приготовленную суспензию смешивали
Q с 3 мл 1 н. раствора хлористого водорода в метиловом спирте. Затем реакционную смесь упаривали досуха и полученньй остаток перекристаллизовьшали из смеси метилового спирта
5 и ацетона.
Выход 0,37 г (83%). Т. пл. 204-207°С (метиловьй спирт/ /ацетон).
Для установления фармакологичес,Q ких свойств предлагаемые соединения подвергали следующим испытаниям.
1) Положительное инотропное действие на изолированное предсердие морской свинки.
5 Исследовали действие -соединений общей формулы I на частоту и силу сокращений свежепрепарированных изолированных предсердий морских свинок. Дня этого примененные в тесте веще0 ства испытывали в концентрациях от до ЗПО моль/л, причем в од- . них опытах применяли предсердия необработанных животных, а в других - предсердия животных, обработанных
резерпином.
51-1
в этом стандартном тесте предлагаемые соединения вызывали значительное зависящее от дозы повьш1ение силы сокращений изолированных раздражен- ных электричеством левых предсердий морских свинок. Например, гидрохлорид 2-(3-метокси-5-метш1сульфинш1-2- тиенил)-1Н-имидазо/4,5-с/ пиридина в концентрации 1,2-10 моль/л вызьшает 50%-ное повьшгение силы сокращений. Таким образом, действие на силу сокращений количественно сравнимо с действием известного сердечного глико- зида квабанина, т.е. 3- (Б-дезокси- альфа-маннопиранозил)-окси}-1,5.11° альфа, 14,19-пентаокси-кард-20 (22)- енолида.
В сравнении с квабанином гидрохло- РИД 2-(3-метокси-5-метилсульфинйл- 2-тиенил)- Н-имидазо/4,5-с/-пиридина имеет то преимущество, что даже : в верхней исследованной области концентраций не возникает нежелательного с терапевтической точки зрения
t5
повышения частоты самопроизвольно бьющегося правого предсердия морской свинки.
Предварительная обработка резер- пином лишь незначительно нарушает ; действие исследованных, веществ, в результате чего для соответстзугощях ; изобретению соединений можно принять ; прямой механизм действия. Б соответ- ; ствии с этим соединения общей форму- лы I на изолированном предсердии морской свинки показывают заметное прямое положительное инотропное дей- : ствие лишь при очень слабо выраженном положительном хронотропном дей-- ствии,
2) Испытания на собаках. ; Наркотизированных альфа-хлора- : лозой 1,,2,2-трихлорэтилиден/ ; альфа D-глюкофураноза собак породы I Beagle коммулятивно инъецировали ; в Vjugularis предлагаемыми соедиие- : ниями в дозах 3-3000 . После аппликадии исследовали действие на давление в левых желудочках (LVdp/dt) ,, Femoral 1з-давле11гие и течь, сердечный временной объем (HZV) и частоту сердечных сокращений.
При проведении этих испытаний предлагаемые соединения вь зывали5 с одной стороны, значительное зависящее от дозы повышение давления в левых желудочках и увеиичеш-ш сердечного временного объема, с другой стороны, падение систолического давления в левых желудочках и периферийного диастол-ического давления крови.
Так, например, гидрохлорид 2-(3 метокси-5-метилсульфинил 2--тиенил) - 1Н имидазо/4,5-с/-пиридика уже при дозе 300 мкг/кг приводил к сильному повыше1шю давления в левом желудочке (LV dp/dt 113%) без нел елатель- ного воздействия на частоту сердеч-- ных сокращений. Вещество оказывало при этой дозе сильное положительное инотропное действие на собак, подвергнутых наркозу. Заметное повышение частоты сердечных сокращений насту- пало лишь при дозах 1-3 мг/кг i.v., которые лежат вне области., находящей терапевтическое применение,
В качестве веществ с положительным инотропньм действием применяли главные до сих пор сердечные гли- козиды или влияющие на си шатическую нервную систему амины. Сердечные гли10
15
14212596
козиды вызывают во многих случаях такие побочные явления, как опасное нарушение ритма сердца, причем из- за высокой токсичности их необходимо применять с осторожностью. Оказывающие влияние на симпатическую нервную систему амины, кроме прочего, из-за своего пололштельного хроно- тропного побочного действия, наличия аритмогенньпс свойств и неактивности при введении через рот имеют лишь ограниченное применение. Предд1агаемые вещества, принимая во внимание их ярко вьфажепное и очень специфичное зголожительное инотропное действие, представляют собой класс новых биологически активных веществ, которые с большой пользой для пациентов могут заменить препараты; применяемые до настоящего времени для лечения vmo- кардиульной недостаточности.
Новые соединения форьгулы 1 и их соли могут быть применены в качестве, лекарственных средств, на-- пркмерз в форме фармацевтических препаратов, которые содержат предлагаемое соедиир.нрта в смеси с пригодными для энтерального или парентерального введе;-шя фармацевтическими оргаш- ческими или неорх аьмческню- ве ществами-носителя я-1, в ;ачестве к.о- торых могут быть применены, например, вода, хселатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат ма-гния, тальк, растительные масла, жиры растительного или лшвоткого |Происхождения5 поли з пкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут иметь твердую форму, например форму таблеток, драже,, суппозиториев, капсул, или жидкую фор- му, например форму рас Г воров, суспензий или эмульсий. Б некоторьк случаях они могут быть стерилизованнхл-и и/;-ши могут содержать консервирующие вещества, стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменений осмотического давления. Они могут применяться и в комбинации с другим ценными с фармацевтической точки зрения ве- Б1ествами.
40
45
50
Соединение по примеру 5 относится к группе малотоксичных соединений. LD 5(j установить было невозможно из- за того, что даже при самьж больших дозах ни одно животное не погибло.
Фармакологические испытания.
Соединение по примеру 5 относится к группе малотоксичных соединений. LD 5(j установить было невозможно из- за того, что даже при самьж больших дозах ни одно животное не погибло.
Фармакологические испытания.
В
+7 +10 +21 +34 +77 +117
Данные таблицы свидетельствуют о том, что вещество А приблизительно в .,. 10 раз активнее по сравнению с веществом В. Так, например, ЗООра вещества А на кг веса животного вызывают повышение позитивного инотропного действия на 113%. Чтобы достичь аналогичного действия с помощью вещества В, необходимо использовать ЗООО лй/кг, Из этого ряда несколько вьшадает только значение вещества А для 100 |U /кг что обусловлено неточностью биологической тестовой системы, однако ясно, что это значение вьше значения для вещества В.
Токсикологические испытания.
Мьшам вида Chartes River Wiga,
55
карбоновой кислоты общей формулы II ОТ,
СНзЗ
с ООН
где R имеет указанное значение; подвергают взаимодействию с хлоран- - гидридом неорганической кислоты с об разованием хлорангидрида тиофенилкар боновой кислоты общей формулы III
50
СНзЗ
СОС1
имевшим вес 20-30 г, ввели одноразо-где R имеет указанное значение;
во орально соединение по примеруполученное соединение вводят во вза5. Доза составляла 100, 200, 300,имодействие с диаминопиридином об1000, .1600, 2400 и 3000 ве-Щей формулы IV
карбоновой кислоты общей формулы II ОТ,
с ООН
СНзЗ
где R имеет указанное значение; подвергают взаимодействию с хлоран- гидридом неорганической кислоты с образованием хлорангидрида тиофенилкар- боновой кислоты общей формулы III
СОС1
СНзЗ
H2N
N
полученную смесь изомеров общей фор fyлы V
tlaNy.. х
где R, имеет указанное значение; один из А и В - азот, а другой - СН-группа пиридинового цикла, переводят в их гидрохлориды и в присутствии отнимающего воду средства ци- клизуют с выделением целевого продукта общей формулы I, где п О, или с обработкой органической иадкислотой или перекисью водорода с получением соединения общей формулы I, где п 1, и выделением целевого продукта общей формулы I в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной аддитивной соли под действием неорганической или органической кислоты.
1421259
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хло- рангидрида неорганической кислоты используют хлористьш тиснил и процесс ведут при 0°С.
0
5
3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и - чающийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы III с соединением общей IV осуществляют в пиридине при добавлении триэтиламина и при комнатной ратуре.
4,Способ по пп, 1-3, отличающийся тем, что циклизацию смеси изомеров общей формулы V осуществляют при комнатной температуре в присутствии 1, 5, 3-кратного молярного избытка хлорокиси фосфора,
5.Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве надкислоты используют 3-хлорнад- бензойную кислоту и процесс ведут
в среде хлороформа при температуре -10 С или в ледяной уксусной кисло- те при комнатной температуре в .сл учае использования 30%-ного раствора перекиси водорода,
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(3-метокси-5-метилтио- : 2-тиенил)-1Н-имидазо (4,5-с) пиридина и 2-(3-метокси-5-метилсульфинил- 2-тиенил)1Н-имидазо (4,5-с) пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами, которые могут использоваться в медицине для лечения сердечных заболеваний. Цель изобретения - разработка нового способа получения новых производных указанного класса, обладающих кардиото- нической активностью. -Получение целевых соединений ведут из соответствующих производных тиофенкарбоно- вой кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты (хлористого тиони- ла) при 0°С, Полученньй хлорангид- рид тиофенилкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с диаминопи- ридином (в пиридине при добавлении тризтиламина) при комнатной температуре с получением смеси соответствующих изомеров, которые переводят- в их гидрохлориды.. Последние диклизуют при комнатной тe шepaтype в присутствии 1,5-3-кратного молярного избытка хлорокиси фосфора с вьщелением целевого продукта или с обработкой органической надкислотой 
| Эльдерфилд Р | |||
| Гетероциклические соединения, т | |||
| У, М,: Изд-во И.Л,, 1954, с | |||
| Искусственный двухслойный мельничный жернов | 1921 |
|
SU217A1 |
