Способ получения карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 A61K31/4704 A61P9/04 C07D401/02 

13 П4 И

показывают, что они малотоксичны н нпсть, чем ичрестиый м-юиреиамия. имеют лучшую кардиотоническую актив- I .

Изобретение относится к способам получения новых карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве кардиотонических средств.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1 .

К суспензии 6- имидазо( 1 ,2-a)iiH- ридин-2-илJ-3,А-дигидрокарбостирила (5 г) в диоксане (50 мл) добавляют при перемешивании 2,3-яихлор-5,6-ди- цианобензохинон (6,47 г) при . Реакционную смесь нагревают н течение 5 ч при перемешивании. После завершения реакции раствор выпаривают Остаток экстрагируют с добавлением хлороформа и 0,5 н. едкого натра. Слой хлороформа промывают 0,5 н. едким натром, а затем водой и высушивают. После испарения хлороформа полученный остаток сепарируют и очищают с использованием капиллярной хроматографии с силикагелем. Полученный мае лянистьш продукт растворяют в ацетоне и доводят рН раствора до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученные кристаллы отфильтровывают, после чего эти грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в воде.

Получают 2,Д г хлоргидрата 6- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -карбо- стирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 300°С.

ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн.: 8,74 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,61 (с,1Н)

8,31 (д, I 2,5 Гц); 8,17 7,10 (м, 6Н); 6,58 (д, Гц,1Н)

Пример 2. 5-Хлорацетил-8- метоксикарбостирил (5 г) 2-амино- 4-пиколин (6,45 г) и ацетонитрил (40 мл) подвергают реакции с подогревом и возвратом флегмы в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлалодают ледяной водой. Полученные

кристаллы отфильтрон,1вают, а затем суспендируют в ацетоне/метаноле. Добавляя концентрированную соляную кислоту, рН сусггензии доводят до I. Полученные кристаллы отфильтровывают : гюдпергают рекристаллизации в метаноле.

Ислучают Д,0 г 3/2 гидрата хлорис- топодороднш) С0.1И 5- 7-метил-имида-

зо(1 , 2-а)чиридин-2-ил -8-метоксикар- бостирил; , бесцне -ный порошок, т.пл. 269, : (разп.)

li р II м t р 3. 5- 11мидазо (1 ,2-а) нирилин-2 -ме 14)кси-3, 4-дигидроK.ipfnb.- i-j..H.n (,4 г) и 2,3-днхлор- 5, fi-M -4;n,-iii6t K3OxnHoH (3,5 г) добавляют к ;;ио1 .1.:аму (К) мл). Смесь подо- грев-1юп с вг)- нргТ1ом ф.-тегмы в течение 5 ч. 1 еак ик) смесь концеН 1 рируют

под r(;.nH; enni/M длнлением. Экстракцию остлтк;) прс-подят добавлением хлоро- формп и 0,3 .4. t дкого натра. Слой хлор . форм i гфомпьаюг 0,5 н. едким натром, п чачем дважды водой. После

ocytiJKH xjii. i OiJjopM ныпаринают. Сепарацию и очистку остатка выполняют капиллярной хроматографией с силикагелем. Полученные грубые кристаллы растворяют в ацетоне. К раствору добавляю г со. гяную кислоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в воде.

Получают 410 мг гидрата хлористо- водородно соли 5 - им1щазо (1 ,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила, кристаллы в форме волокон хлопка, бесцветные, т.пл. 256-257,5 С (разл.)

Пример 4. PC раствору 5- имидлзо (1 , 2-л) пирндин-2-ил -8-меток си-3,4-д К идр(жарбостирила (З г) в диметнлформамиде (100 мл) добавляют 50%-ный мас-лянистьи ) пвдрид натрия (600 мг). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Поело добавлрнгя бромистого аллила (1,48 г) смесь реагирует в течение 3 ч при комнатиоГ температуре. Реакционную смееь ксшнентрнр утот до сухого

313

состояния,после чего выполняют экстрак цию остатка посредством добавления хлороформа и 0,5 н. едкого натра. Слой хлороформа затем промывают водой и сушат испарением. Остаток очищают капиллярной хроматографией с силика- гелем. Маслянистый продукт растворяют в ацетоне и преобразовывают в соль соляной кислоты, добавляя соляную кислоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в метаноле/эфире.

Получают 1,76 г хлоргидрата 1- аллил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила,

бесцветные иглы, т.пл. 250-252 С (разл.).

Аналогично получают следующие используемые в предлагаемом процессе в ка- :Честве исходных материалов формулы Cii)

6- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 3,4-дигидрокарбостирил, бесцветный порошок, т.пл. 230-232°С (разл.).

3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-6- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -3,4-дигидрокарббстирила, светло-коричневый порошок, т.пл. выше 300°С.

ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн.:

20

25

ЯМР (DM50 - d), / , ч. на млн: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2И); 2,73- 2,40 (м, 2Н).

Бромгидрат 8-метокси-6- им11дазо (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокар бостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296,0°С (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 3- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-ме оксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. 256-257,5 С (разл.).

Полугидрат хлористоводородной с ли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 9,6Д (с, 1Н); 8,86 (д, I - 7 Гц, 1Н);зо 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила ,

8,70 (с, 1Н); 8,03-7,30 (м, 5Н); 3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м,2Н); 2,32 (с,ЗН).

Полугидрат хлористоводородной соли 8-хлор-6- имидазо(1,2-а)пири- ДИН-2-ИЛ -3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло- коричневого цвета, т.пл. выше .

ЯМР (DMSO - d), с/, ч. на млн.: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, Гц, 1П);40 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2Н); 2,73-2,40 (м,. 2Н).

Бромгидрат 8-метокси-6- имидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296, (разл.).

бесцветные иглы (метанол), т.пл. 2 (разл.)

Гидрат хлористоводородной соли 1-метил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- 35 илJ-8-метокси-З,4-дигидрокарбостири ла, бесцветные иглы (метанол/эфир) т.пл. 259-260, (разл.).

Дигидрат хлористоводородной соли 5- б-хлорим}одазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метоксикарбостирила, бесцветный порошок (метанол/эфир), т.пл. 270- 272,5°С (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 5 8-метилимидазо(1,2-a)пиpидин-2-илJ 8-метоксикарбостирила, кристаллы т па волокон хлопка светло-желтого цвета (вода), т.пл. 255-258,0°С (разл.).

45

Хлоргидрат 6- имидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -к ар бос тир ил а, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. вьш1е .

ЯМР (DMSO - d), с{, ч. на млн.: 8,74 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,61 (с, 1Н) ; 8,31 (д, I О, 2,5 Гц); 8,17- 7,10 (м, 6Н); 6,58 (д, Гц, 1Н)

3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-6- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила,

55

порошок светло-коричнепого иветл, т.пл. выше ЗООТ.

ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн: 9,64 (с, 1Н); 8,86 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,70 {с, 1Н); 8,03-7,30 (м, 5Н); 3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗИ).

Полугидрат хлористоводородной соли 8-хлор-б имидазо(1,2-а)пиридин-2- илJ-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, светло-коричневого цвета, т.пл. выше

ЯМР (DM50 - d), / , ч. на млн: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2И); 2,73- 2,40 (м, 2Н).

Бромгидрат 8-метокси-6- им11дазо (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296,0°С (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 3- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-мет- оксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. 256-257,5 С (разл.).

Полугидрат хлористоводородной соли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила ,

о 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила ,

0

бесцветные иглы (метанол), т.пл. 260- (разл.)

Гидрат хлористоводородной соли 1-метил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- 5 илJ-8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл. 259-260, (разл.).

Дигидрат хлористоводородной соли 5- б-хлорим}одазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила, бесцветный порошок (метанол/эфир), т.пл. 270- 272,5°С (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 5- 8-метилимидазо(1,2-a)пиpидин-2-илJ- 8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета (вода), т.пл. 255-258,0°С (разл.).

3/2-гидрата хлористоводородной соли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-Г1адрокси-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. выше 300 С.

Вычислено, %: С 56,06; Н 5,00; 5 N 12,26.

нее- 3/2 но

5

,Nj.

Найдено,%: С 55,82; Н 4,91; 12,34.

fO

15

20

25.

513314306

ЯМР (DMSO - dfc), / , ч. на млн.:2Ii) ; 7,83-8,17 (м, ЗН); 8.23-Я,47

9,02 (с, 1Н); 8,93 (д, I 7,0, 1Н);(м, 21) ; 8,53 (Ус, 1Н); 8,70 (д,

8,47 (с, 1Н); 8,10-7,80 (м,2Н); 7,60- 7,40 (м, 1Н); 7,23 (д, I 8,0, 1Н); 3,26-2,97 (м, 2Н); 2,63-2,36 (м, 2Н). 5

5/2-гидрата хлористоводородной соли 5- 8-метоксиимидазо(1,2-а)пири- ДИН-2-ИЛj-8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода, т,пл. 21 5,0-2 i 6,5 С (разл.) .

Хлоргидрат -аллил-5- имидазо(1, 2-а)пиридин-2-илЗ-8-метокси-3,4-ди- гидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл, 250-252 с (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 1- бензил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метокси-З,4-дигидрокарбостири- ла, бесцветные иглы (этанол), т. пл. 243,5-245, (разд.).

Полугидрат хлористоводородной соли 1-пропаргил-5- имидазо( 1 , 2-а) пяридни- 2-ил -8-метокси-3,4-дигидрокарбостн- рила, бесцветные иглы (этанол), т. пл. 241,5-242,5°С (разл.).

Гидрат хлористоводородной соли 1- метил-5- имидазо (1 ,2-а)пиридин-2-ш1 - 8-метокси-З, 4-дигидрокарбостири11а, бесцветные иглы (метанол/эфир), т. Х пл. 259-260, (разл.).

Хлоргидрат 5- 8-метилимидазо(1,2- а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирил, бледно-желтые волокна хлопка, т.пл. 255-258°С (разл.).35 водороднг соли 5- 3-диметиламинмеХлоргидрат 6- 5-метилимидазо(1,2- тилимидазо(1,2-а)г1Иридин-2-ил -8-ме- а)пиридин-2-ил -карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метанол), т.пл. вьппе 300°С.

ЯМР (CFj-COOH-d) , if, ч. на 40 П р и м е р 6 К суспензии 5- млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (м,2Н); З-диметиламииметилимидазо(1,2-а)- 7,83-8,17 (м, ЗН) ; 8,23-8,47 (м, 2Н); пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила

(1,5 г) ц ацетонитриле (20 мл) добавляют йодистый метил (1,5 мл). Смесь 45 перемешивают при 40 С в течение I ч. Полученные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в воде.

Получаю 1,7 г тригидрата йодита

(1 ,2-а )пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- 50 5- З-триметиламмониймстилимидпао- стирила, бесцветный порошок (метанол/ (1,2-л)11ириднн-2-ил -8-метоксикарбо- /эфир) , т.пл. 266,5-268,5 С (разл.). стирилл, гранулы гвотло-желто1 О цве- Хлоргидрат 6- 5-метилимидазо(1,2- га, т.пл. 136-138 С (разл.).

Иодид 5- З-триметиламмонийметил- 55 пмидазо(1,2-а)пиридип-2-ил1-8-мет- оксикарбостирила (8 г) и цианистый натрий (3,2 г) добавляют к поде (100 мл), после чего смесь подогреI 9 Гц, 1Н).

ллор-(3/А)-гидрат 6- нммдпзо(1,2- а) пприди1 -2-нл - I -мропаргилкарбости- рила, бесм зетиые иглы (вода), т, пл. 252-253 С (разл.) .

Хлпргидрат 5- 8-гидроксиимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метокснкарбо- стирила, бесцветны1 | порошок (метанол/эфир), т.пл. 266, 5-268, 5 С (.).

Пример 5. К раствору дазо(1,2-з)пирпдин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в уксусной кислоте (50 мл) добаиляют водный расткор диметил.эмиил (1,7 г) и 35%- ный водный раствор формалина (1,62 г). Смесь Н1 ремршивают при в течение Ь ч. После испарения растворителя ткстракиию осадка проводят путем добаилсиня х- гороформа и 0,5 и. едкого натра. C.rioii хлороформа гфомы- ваи)т Bonoii и суи ат, после чег-о раст- ворит( ль выпаривают. Остаток растворяют а метаноле. Добавлением концент- pnpoiiiiHHOii соляной кислоты рН доводят до 1 , после осадок концентрируют до сухого состо.чния. Для осаждения крисгал. тор) доЬавляют ацетон, после чего крис 1 аллы отфильтровывают. По- грубы } кристаллы подвергают рекристал.чичаци } в метаноле/ацетоне.

Получением тригидрата хлористотоксикарбостирила, кристаллы типа BOJioKcjH хлопка, бесцветные, т.пл. 213,5-216 0 (разл.) .

8,53 (5с, 1Н); 8,70 (д, Гц, 1Н).

Хлор-(3/4)-гидрат б-имидазо(1,2- а)пиридин-2-ил -1-пропаргилстирила, бесцветные иглы (вода), т.пл. 252- 253°С (разл.).

Хлоргидрат 5- 8-гидроксиимидазо

а)пиридин-2-ил -карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метанол), т. пл. вьппе .

ЯМР (CFj-COOH-d J , с/, ч. на. млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (м.

O

5

0

5.

(м, 21) ; 8,53 (Ус, 1Н); 8,70 (д,

5 водороднг соли 5- 3-диметиламинмеI 9 Гц, 1Н).

ллор-(3/А)-гидрат 6- нммдпзо(1,2- а) пприди1 -2-нл - I -мропаргилкарбости- рила, бесм зетиые иглы (вода), т, пл. 252-253 С (разл.) .

Хлпргидрат 5- 8-гидроксиимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метокснкарбо- стирила, бесцветны1 | порошок (метанол/эфир), т.пл. 266, 5-268, 5 С (.).

Пример 5. К раствору дазо(1,2-з)пирпдин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в уксусной кислоте (50 мл) добаиляют водный расткор диметил.эмиил (1,7 г) и 35%- ный водный раствор формалина (1,62 г). Смесь Н1 ремршивают при в течение Ь ч. После испарения растворителя ткстракиию осадка проводят путем добаилсиня х- гороформа и 0,5 и. едкого натра. C.rioii хлороформа гфомы- ваи)т Bonoii и суи ат, после чег-о раст- ворит( ль выпаривают. Остаток растворяют а метаноле. Добавлением концент- pnpoiiiiHHOii соляной кислоты рН доводят до 1 , после осадок концентрируют до сухого состо.чния. Для осаждения крисгал. тор) доЬавляют ацетон, после чего крис 1 аллы отфильтровывают. По- грубы } кристаллы подвергают рекристал.чичаци } в метаноле/ацетоне.

Получением тригидрата хлористотилимидазо(1,2-а)г1Иридин-2-ил -8-м

токсикарбостирила, кристаллы типа BOJioKcjH хлопка, бесцветные, т.пл. 213,5-216 0 (разл.) .

валлсь с возвратом флегмы в течение 5 ч. Осажденные кристаллы затем отфильтровывают. После промывки метанолом соединение преобразуют в соль соляной кислоты в метаноле с использованием концентрированной соляной кислоты, а затем подвергают рекристаллизации в метаноле/эфире.

Получают 3,6 г 5/4 гидрата хлористоводородной соли 5- 3-карбамоил- метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8- метоксикарбостирила, бесцветные иглы т.пл. 250,5-251,5°С (разл.).

Пример 7.

Раствор йодида 5- З-триметиламмо- нийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила (4,39 г) в воде (40 мл) подогревают с возвратом флегмы с одновременным добавлением по каплям 10 мл водного раствора, в котором растворяют 440 мг цианистого натрия. По завершении добавления смесь реагирует в течение 30 мии, а затем оставляют для охлаждения.

3/4-гидрат 6- З-триметиламмонийОсажденные кристаллы отфильтровывают 25 метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -.

30

35

и сепарируют капиллярной хроматографией с силикагелем. Полученные грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в метаноле.

Получают 0,85 г 5- 3-цианометил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-меток- сикарбостирила, бесцветные призмы, т.пл. 261-263 С (разл.)

Пример 8.

Смесь 5- З-карбамоилметилимидазо- (1,2а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (1,6 г), едкого кали (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл) подогревают с возвратом флегмы в течение 1 ч. По завершении реакции воду добавля- о ют к реакционной смеси, которую затем обрабатывают активированным углем. рН раствора доводят до 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, после чего раствор оставляют на ночь. Осалденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в разбавленной соляной кислоте.

Получают 0,9 г полугидрата 5- Зкарбостирилиодиди, т.пл. 185-188, (с разл.), бесцветный порошок (метанол/ацетон) .

Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -карбостирила, т.пл. Bbmie , желтовато-коричневый пороиок.

ЯМР (CFj-COOH-d ,) , с/ , ч. на млн. 7,24 (д, I 9 Гц, Н); 7,83- 8,07 (м, 2Н); 8,25 (д, Гц, 1Н); 8,43-8,77 (м, 2Н); 8,77 (двой- I 9 и

2 Гц, 1Н); 9,12 2 Гц); 9,88 (широкий д, Гц, 1Н).

НОИ д,

(д,

6- З-Аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -карбостирил.

Пример 9. К раствору дазо(1,2-а)пириДин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в пропионовой кислоте (50 мл) добавлялись 50%- ный водньш раствор диметиламина (1,53 г) и 35%-ньп1 водньй раствор формалина (1,46 г). Смесь перемешивают при 150 С в течение 3ч. После

карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-5д упаривания растворителя остаток экс- ил J-8-метоксикарбостирил а, бесцветные иглы, т.пл. 259-260,5°С (разл.).

Аналогично получают следующие соединения:

Тригидрат дигидрохлорида 6- З- 5 диметиламинометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -карбостирила, бесцветные игольчатые кристаллы (вода), т.пл. 204,5-207°С (с разл.).

трагируют с помощью добавления хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натрия. Хлороформный слой проьл1вают водой и сушат с последующим упариванием растворителя. Остаток растворяют в метаноле.рН раствора доводят до 1 добав ляя концентрированн та соляную кислоту. Раствор концентрируют досуха. К остатку добавляют ацетон для осаж3/4-гидрат 6- триметиламмони1 1ме- тилимидазо(1,2-а)пирридии-2-ил -кар бостирилиодид, бесцветный порошок (метанол-ацетон), т. пл. 185-188,5°С (с разл.).

Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо (1 ,2-а)пиридин-2-илj-карбостирила,

порошок, т.пл.

желтовато-коричнепый выше .

ЯМР (CFj-COOH-d) , с/ I

ч. на млн 9 Гц, 1Н); 7,83-8,07 I 9 Гц, 1Н); 8,77 (двойной д, 9,12 (д, I

7,24 (д,

(м, 2Н); 8,25 (д,

8,43-8,77 (м, 2Н);

I 9 Гц, 2Н, 1Н);

2 Гц, 1Н); 9,88 (широкий д,

7 Гц, 1Н).

6- 3-Аминоимидазо(I,2-a)пиpидин-2 илJ-кapбocтиpил .

Тригидрат дигидрохлорида 6-СЗ- диметиламинометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -карбостйрила, т.пл. 204,5- 207 С (с разл.), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).

3/4-гидрат 6- З-триметиламмонийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -.

5 метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -.

0

5

о

карбостирилиодиди, т.пл. 185-188, (с разл.), бесцветный порошок (метанол/ацетон) .

Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -карбостирила, т.пл. Bbmie , желтовато-коричневый пороиок.

ЯМР (CFj-COOH-d ,) , с/ , ч. на млн.: 7,24 (д, I 9 Гц, Н); 7,83- 8,07 (м, 2Н); 8,25 (д, Гц, 1Н); 8,43-8,77 (м, 2Н); 8,77 (двой- I 9 и

2 Гц, 1Н); 9,12 2 Гц); 9,88 (широкий д, Гц, 1Н).

НОИ д,

(д,

6- З-Аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -карбостирил.

Пример 9. К раствору дазо(1,2-а)пириДин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в пропионовой кислоте (50 мл) добавлялись 50%- ный водньш раствор диметиламина (1,53 г) и 35%-ньп1 водньй раствор формалина (1,46 г). Смесь перемешивают при 150 С в течение 3ч. После

упаривания растворителя остаток экс-

упаривания растворителя остаток экс-

трагируют с помощью добавления хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натрия. Хлороформный слой проьл1вают водой и сушат с последующим упариванием растворителя. Остаток растворяют в метаноле.рН раствора доводят до 1 добаляя концентрированн та соляную кислоту. Раствор концентрируют досуха. К остатку добавляют ацетон для осаж913

дения кристаллов, которые собирают с помощью фильтрования. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон. Получают 3,2 г тригидрата дихлоргидрата 5- З-диме- тиламинометилимидазо(1,2-а)пиридина- 2-ил -8-метоксикар6остирила, т.пл. 213,5-21б С (разл.), бесцветные хлоп- ковидные кристаллы.

П р и м е р 10.

К раствору 5- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил}-8-метоксикарбостирнпа (5 г в уксусной кислоте (50 мл) добавляют 50%-ный водньш раствор диметиламина (4,59 г) и 35%-ньп1 водньш раствор формалина (4,38 г). Смесь перемешивают при О С в течение 5 ч. После упаривания растворителя остаток экстрагируют с помощью добавления хлороформа и- 0,5 н. гидроокиси натрия, Хлороформный слой промывают и сушат с последующим упариванием растворителя Остаток растворяют в метаноле. рН раствора доводят до 1,добавляя -концентрированную соляную кислоту.Раствор концентрируют досуха. К остатку добавляют ацетон для осаждения кристаллов, которые собирают фильтрованием. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона.

Получают 2,9 г тригидрата дигидро- хлорида 5- З-диметиламинометилимида- 30(1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикар- бостирила, т.пл. 213,5-216 С (разл.) бесцветные хлопковидные кристаллы.

Пример 11. К суспензии 5- 1 3-диметиламинометилимидазо (1 ,2-а) пир1Щин-2-ил -3-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитрИле (20 мл) добавляют метилиодил (З мл). Смесь перемащивают при 150 С в течение 0,5 ч. Образовавшиеся кристаллы собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,5 г тригидрата иодида 5- З-триме- тиламмониоиетилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -8-метоксикарбостирила, т.пл. 136-138°С (разл.), бледно-желтые гранулы.

Пример 12. К суспензии 5- З-диметиламинометилимидазо(1,2-а) пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют метилиодид (0,27 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 4ч. Кристаллы собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовывают из воды.

3010

Получают 1,6 г тригидрата йодистого 5- З-триметиламмониометилимида- зо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила. Т. пл. 136-1:38 С (разл.) бледно-желтые гранулы.

Пример 13. Йодистый 5- 3-триметиламмониометилимидазо (1 ,2-а (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирил (8 г) и цианистый натрий (6,4 г) добавляют к воде (100 мл). Смесь нагревают при 150 С в течение 12 ч. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирают фильтрованием. После про- мьшки метанолом соединение превращают в соль соляной кислоты в метаноле с помощью концентрированной соляной кислоты и перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира.

Получают 3,2 г 4/4-гидрата моно- гидрохлорида 5- 3-карбамоил метил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-мет- оксикарбостирила, т.пл. 250,5- 251,5 С (разл.), бесцветные иглы.

Пример 14. Раствор йодистог 5- 3-триметиламмониометилимидазо (I,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (4,39 г) в воде (40 мл) добавляют по каплям к 10 мл водного раствора с растворенными в нем 880 мг цианида натрия. После завершения добавления смесь подвергают реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Кристаллы, которые выпадали в осадок , собирают фильтрованием и изолируют путем пропускания через силикагельную колонку. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,72 5- 3-цианометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -8-метоксикарбостирида, т.пл. 261-263°С (разл.), бесцветные призмы.

Пример 15. Смесь карбамоилметилимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-метоксикарбостирила (1,6 г), гидроокиси натрия (0,26 г) и воды (3 мл) нагревают при 150 С в течение 0,5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь затем обрабатывают активированным углем рН раствора доводят до 1, добавляя концентрированную соляную кислоту. Затем раствор оставляют стоять в течение ночи. Кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты.

Получают 0,8 г полугидрата карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин2-илj-8-метоксикарбостнрила, т.пл. 259-260, (разя.), бесцветные иглы.

Пример 16.

Смесь 5- 3-карбамоилметнлимидазо (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (1,6 г), гидроокиси калия (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рН доводят до 1, добавляя концентрированную соляную кислоту. Смесь оставляют стоять в течение ночи. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты.

Получают 0,85 г полугидрата 5- З-карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-ме ток сикарбостирил а, т.пл. 259-260, (разл.), бесцветные иглы.

держипал в холодном растворе ТугосГе. Препарат установили в стеклянном заполненном водой сосуде, где поддерживали температуру на уровне приг близительио . Кровообращение

оОеспечивалось че1:)ез пустотел то иглу, установленную в венечной артерии, причем для этого использовали собаку-донора. Давление KpoLni поддерживаfO ли ПОСТОЯ1ШЫМ (100 мм рт.ст.). Используемые в качестве доноров собаки имели живой вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталнатрием (ЗО мг/кг i.v.). Доза гепариннатрия

15 для этих собак составляла 1000 U/кг i.v. Папряжение правого предсердия измеряли с помощью тензометрического датчика. Правое предсердие было на- груткено весом 1,5 г. Частоту биений

20 синуса измеряли кардиотахометром,

источником возбуждения которого служило напряжение в правом предсерд1П1. Поток крови через пpaв,o венечную артерию измеряли с помощью электроПример 17. Смесь 5- 3-карба- 5 магнитного расходомера. Записи полумоилметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила (1,6 г), концентрированной соляной кислоты (А,55 мл), воды (3 мл) и этанола (9 мл) нагревают с обратным холодиль-30 НИКОМ в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рП доводят до 1, добавляя концентрированной соляной j кислоты. Смесь оставляют стоять в течение ночи. Кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты. Получают 40 0,7 г полугидрата 5- 3-карбоксиметил- имидазо( 1 ,2-а)пиридин-2-ил -8-ме ток- . сикарбостирила, т.пл. 259-260,5 С (разл.), бесцветные иглы.

чепног о напряжения частоты сокращений синуса и потока крови записывали на номограммах ректи1 рафа (запись чернилами) .

Предлаг аемые соединения вводили внутриартериально в течешге А с. Пнотропное воздействие соединений выражено в виде напряжения перед вводом соединений, действие на частоту сокращений синуса или на поток крови - в виде разницы между значениями до и после инъекции соединений.

Полученные результаты приведены в таблице.

Исследуемые соединения:

1 . Тригидрат дихлоргидрата диметиламиноимидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метоксикарбостирила.

2. Гидрат бромистоводородной соли

Фармакологическое действие предла-45 5- З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метоксикарбостирила.

гаемых соединении.

1. Изолированные крове-перфузион- ные препараты синусно-предсердного узла.

Опыты проводили на нечистокровных собаках обоих полов. Препараты синус-, но-предсердного узла были получены от собак весом 8-13 кг, которые были анестезированы пентобарбиталнатрием (30 мг/кг i.v.). Собакам введен гепариннатрий (1000 У/кг i.v.), а затем животных обескровили. Препарат в основном правого предсердия., вые

3143012

держипал в холодном растворе ТугосГе. Препарат установили в стеклянном заполненном водой сосуде, где поддерживали температуру на уровне приг близительио . Кровообращение

оОеспечивалось че1:)ез пустотел то иглу, установленную в венечной артерии, причем для этого использовали собаку-донора. Давление KpoLni поддерживаfO ли ПОСТОЯ1ШЫМ (100 мм рт.ст.). Используемые в качестве доноров собаки имели живой вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталнатрием (ЗО мг/кг i.v.). Доза гепариннатрия

15 для этих собак составляла 1000 U/кг i.v. Папряжение правого предсердия измеряли с помощью тензометрического датчика. Правое предсердие было на- груткено весом 1,5 г. Частоту биений

20 синуса измеряли кардиотахометром,

источником возбуждения которого служило напряжение в правом предсерд1П1. Поток крови через пpaв,o венечную артерию измеряли с помощью электро- 5 магнитного расходомера. Записи получепног о напряжения частоты сокращений синуса и потока крови записывали на номограммах ректи1 рафа (запись чернилами) .

Предлаг аемые соединения вводили внутриартериально в течешге А с. Пнотропное воздействие соединений выражено в виде напряжения перед вводом соединений, действие на частоту сокращений синуса или на поток крови - в виде разницы между значениями до и после инъекции соединений

Полученные результаты приведены в таблице.

Исследуемые соединения:

1 . Тригидрат дихлоргидрата диметиламиноимидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метоксикарбостирила.

2. Гидрат бромистоводородной соли

5- З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 5- З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил

8-метоксикарбостирила.

3.5- З-нитрозоимидазо(1,2-a)пи- pидин-2-ил -8-метокси-3, 4-дигидро- карбостирил.

4.Полугидрат хлористоводородной соли 5- 3-аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-метокси-3,4-дигидрокарбости- рила.

5.Трийодгидрат 5- З-триметилам- монийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2ил -8-метоксикарбостир ла .

6.Хлор-(5/4)-гидрат-5- 3-карба- моилметилимту;азо (1 , 2-а )I иpидин-2-ил - 8-мeтoкcикapбocтиpилг. .

13133

7.5- 3-цианметилимидаэо(1,2-а)- пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирил.

8.Полугидрат 5- 3-карбоксиметил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-меток- сикарбостирила.

9.Изопренамин (контрольное соединение) .

10.Атринон (для сравнения).

430

R2-N,N-nti--nn3maM a- iKnn.isfUfioMeTHJibHnn 1 pyiiria , карблмоилметильная ipynita, цилнометильпяя группа или клрбоксиметильная группа;

связь между позициями 3- и 4- карбостирильного ядра является одинарной .или ; войной;

позиция, в которой имида зопиридильная группа формулы

15

QK R,J

присоединяется к карбо- стирилы ому ядру, является позицией 5- или 6--; при этом если имидазопири- дильная группа присоединяется в позиции 5-кар- бог-тирильного ядра, R, не должен быть водороI дом,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы |

Острая токсичность (LDj-) предлагаемых соединений, испытаннь х на самцах крыс при оральном введении, составляет выше 3000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения карбостириль- ных соединений формулы I

где

R, водород или низшая алкокси- группа;

где R и связь между позициями 3- и 4-карбостирильного ядра имеют указанные значения, подвергают вплимодействию с соединением формулы Ш

45

HN(

3 R

где R,

и

R

4

0

5

которые могут быть одинаковыми или р а зли ч ными, каждый представляет низшую алкильную группу , в количестве 1-3 моль на i моль соединения (j) в присутствии формалина в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения

(и),

при температуре 0-150°С в течение 3-6 ч, получая соединение формулы И

где R ,R,,R и связь между позициями 3- и 4-карбостирильиого ядра имеют указанные значения

которое выделяют или подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

,

где RJ - низшая алкильная группа;

X - галоген,

в количестве 1 моль на 1 моль соединения формулы ((у) при температуре О - 150°С в течение от 30 мин до 4 ч, с последующим взаимодействием полученного соединения формулы vi

R Н

где R jRjjR.Ry и связь .между позициями 3- и 4-карбо- стирильного ядра имеют указанные значения

с соединением формулыVII

MCN,

где М - щелочной металл,

в инертном растворителе при температуре от комнатной до соединение формулы

150°С, получая

где R и связь между позициями 3и 4-карбостирнльного ядра имеют указанные значения; Rfc - группа CONHi

в случае, если реакцию проводят 3- 12 ч при молярном соотношении соединения (w) к соединению (vi) , равном 1:3 - 4, R - CN, в случае, если реакцию проводят от 30 мин до 1 ч при использовании 1-2 моль соединения (vli) на 1 моль соединения (vi) , которое при необходимости подвергают гидролизу в присутствии кислоты или щелочи при температуре от комнатной до в течение от 30 мин до 10 ч, получая соединение формулы (I), где R - карбоксиметил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам: 18.12.80 при R - водород; г, - М,М-ци нич- ший алкиламинометш1,кпрбамоилметил, цианометил или карбоксиметил; имида- зопиридильная jrpynna присоединена к карбостирильному ядру в 5-м положении.

11.07.82 при остальных значениях радикалов.

Изобретение касается конденсированных аэотогетероциклических соединений, в частности карбостириль- ных соединений формулы I где R-И или низший алко.ксил; К N,М-ди-низшая алкиламинометильная группа, карбомоилметил, цианометил или карбоксиметил; указанная пунктирная связь отражает двойную или одинарную связь; имидазопиридильная группа присоединяется к карбостириль- ному ядру в позиции 5- или 6- при услогзии, что если присоединено к 5-, то R не должен быть водородом, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения (j) могут быть использо- п медицине как кардиотонические средства. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (Г). Их синтез велут из соединения (т), в котором отсутствует заместитель R., путем реакции его с замещенным амином , где Rj и R4 одинаковые или рапные низшие алкилы, которые берут в количестве 1 - 3 моль на 1 моль исходного карбостирила. Процесс ведут при О - 150°С в течение 3 - 6 ч. Полученный продукт обрабатывают алкилгалогенидом, взятым в эквимоль- ном количестве, при О - 150°С в течение 0,5 - 4 ч. Далее образовавшееся аммонийное соединение подвергают реакции с цианидом щелочного металла при 20 - 150°С в среде инертного растворителя с получением группы -CH.-C(0)NHj в случае, если процесс ведут 3 - 12 ч с 3 - 4-мольным избытком цианида; или с получением группы -CH--CEN в случае, если реакцию ведут 0,5 - 1 ч с 1 - 2 моль цианида, причем при необходимости нитрил гидро- лизуют в присутствии кислоты или щелочи при 20 - 150°С 0,5 - 10 ч. Выделение ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания (Г) (У) со оо 4 со см

Составитель Г.Жукова Редактор Л.Пчолинская Техред М.Ходанич Корректор Л,Пилипенко

Заказ 3596/58 Тираж 371Подписное

ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113033, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, у:1.Проек11 ая,4