Дят протаминосульфат по антигепариновой активности, в медицинской практике они найти применения не могут иа-за высокой токсичности. Поэтому получение новых и малотоксичных антигепариновых препаратов представляет большой интерес.
Цель изобретения - получение олигс пропилметилсульфЬнийметилсульфатов, облада1ющйх антигепариновой активностью и малотоксичных. Эти соединения получают путем метилирования 2- замешенных олиго(пропилсульфидов), полученных полимеризацией соответствующих 3- замещенных тиетИов в среде хлористого метилена в присутствии 5-10% ВР.. 2СН дСООН.
В качестве метилирующего агента используют диметилсульфат. Метилирование целесообразно проводить в избытке метилирующего агента с целью максимальной полноты метилирования.
П р и м е р 1. К 27 г (0,3 моль) 3- идрокситиетана в 100 мл хлористого метилена при О-5 С прибавляют 2,7 г ВТ 3 -2 СНз СООН. Через 1О-15 мин наблюдается выпадание хлопьев олкгоме{|а. Смесь выдерживают 5 ч при комнатной температуре. Растворитель сливают, остаток трижды промывают ацетоном, дважды эфиром, сушат в вакууме при 5О С. Вес олигомера 9 г (ЗО%). Раствор хлористого метилена после отделения полимера промывают содой, водой, сушат над Mg5o. . После удаления растворителя получают 13,8 г (51%) непрореагировавшего исходного мономера. Т. кип. 70-71 С/5 мм.
9 г олиго-(2-гидроксипропилсульфида) перемешивают в 45 мл диметнлсульфата
1ОО-11О С в течение 4О ч.
при Избыток ( мл) диметилсульфата отгоняют при 76 С/15 мм, оставшуюся темную вязкую массу заливают 100 мл. ацетона и при перемешивании, растворител декантируют. Олигомер дважды промывают ацетоном, растворяют в 20-25 мл воды, трижды обрабатывают, осветляющим углем, воду отгоняют в вакууме ftlO мл. оставшийся сироп высаждают ацетоном или изопропиловым спиртом (150-2ОО мл). Вы-, павший олигомер сушат в вакууме над 50 С. Выход 4,6 г (21%).
Найдено, % : С 27,7О, 27,9О; Н 5,60, 5,43; 30, 08, 30,13,
О.
CjH,
2 5 Вычислено, % : С 27,80; Н 5,56j
6 29,6.
П р и м е р 2 К 3,5 г (0,2 моль) 3-фенокситиетана в 10 мл хлористого ые-
тилена добавляют 0,3 г ВГ i 2 СНз СОО Выпадает олигомер. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч.
Растворитель сливают, остаток дважды промывают ацетоном, сушат в вакуме при 5О°С. Вес олигомера 1,5 г (43%). Из растворителя выделяют неп :;ореагировавш1й 3-фенокситиетан 1,1 г (ЗО%). Т. пл. 39 С
1,5 олиго-(2-49Ноксипрспилеулъфида) перемешивают в 5 мл диметилсулъф&та три 90-100 С Олигомер высаждают ацетоном (5О мл), выпавший олигомер дважды промывают ацетоном; растворяют в воде 5 мл, обрабатывают осветляющим углем, высаждают. ацетоном (50-7О мл), Олигог мер сушат в вакууме. Вес 1 Г (57%).
Найдено, %: С 40,88, 41,81; Н 5,76, 5,60,- 22,2 2 7,22,29.
Og.
Вычислено, % : С 43,6; Н 5,,
П р и м е р 3, К 6,5 г 3-ацетоксиТиетана в 4О мл хлористого метилена добавляют 0,6 г BT.j2CH3COOH. Выпадает олигомер. Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Растворитель сливают, остаток дважды промывают ацетоном сушат в вакууме при 50 С. Вес олигомера 1,3 г (20%), Из растворителя выделяют непрореагировавшего 4,2 г (65%) 3-аце- токситиетана. Т. .кип. 72-73 С/9 мм, 1,3 г олиго-(2-ацетоксипропилсульфида) перемешивают в 5 мл диметилсульфата при С 10 ч,затем высаждают ацетоном (50 мл). Выпавший олигомер дважды промывают ацетоном, растворяют в воде 5 мл, дважды обрабатывают осветляющим углем.высаждают ацетоном (5О-70 мл). Выпавший олигомер сутдат в вакууме. Вес 1,1 г (43%).
Найдено, %: С 30,1О, ЗО,76; Н 5,81, 5,83; g 26,О8, 26,18.
С;.,Н, 5 2 О.у
Вычйс;лено,%: ,6; Н 5,5; 5 24,08,;...
. 1
Полученные олиго- -гидрокси:(ацетоксн, фенокси) пропилметилсульфоний 7 -метилсульфаты по своим фармакологическим свойствам имеют важные преимущества по сравнению с описанными вьпде антагонистами гепарина (см. таблицу). Онп менее токсичны, чем аналоги и вместе с тем имеют высокую антигепариновую активность, лишены наиболее суШественных побочных свойств, присущих протаминам и полибрену.
Токсичность и антигепариновая активность олиго (2-ол(ггопропилметилсульфоний- метйлсульфата Соединение Значение 1R в формуле : а)- Н1,15(1,1+1,2) б)-ССЮНз- 7,5 в)-С Н2,2(2,0 + 2,4) Для сравнения Протаминсульфат1,3(1,24+1,36) Полиметилфенилсулвфо виевые соли1,0 - Полибрен0,75 Количество вещества. ЛД (в мг), нейтролизующее 10О ед. гепаринавнутривенно, мыши, 564313 и 4 VO (на мышах)мг/кг 2,5(59,5+65,5) 1ОО . 38,0(34.5-41,7 И,,0 4,18
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Олиго(дифенилен)сульфиды для получения термореактивных полимеров и способ их получения | 1979 |
|
SU857162A1 |
| Трет.-бутилпероксикарбонилметиленоксиалкил (алкилен,арил)силаны в качестве инициаторов полимеризации виниловых мономеров | 1975 |
|
SU594122A1 |
| Способ получения замещенных ксилита или гексита | 1980 |
|
SU1075975A3 |
| Способ получения 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот | 1972 |
|
SU484686A3 |
| Способ получения антибиотиков | 1975 |
|
SU528038A3 |
| Бис-(орто-оксифенон) алканы в качестве комплексообразователей для очистки никелевых электролитов и способ их получения | 1975 |
|
SU573474A1 |
| Способ получения 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов | 1978 |
|
SU895288A3 |
| Способ получения производных диазепина или их солей 5-окисей, или их солей | 1974 |
|
SU555851A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -МЕТИЛДИГОКСИНА | 1989 |
|
RU1692135C |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛАНИЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИФТОРМЕТИЛПИВАЛАНИЛИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2081105C1 |
Зависит от молекулярного веса Формула изобретен, Олигопропилметилсульфонийметилсульфа-зо общей формулы СН 1 ) (jH2-Cll- Jll2 Тп 1-j-jnJJ ORCH pO/jj где при Т Н, И 10-15 и при СООСН, С Н . « 5-7,. обладающие антигепариновой активностью. Источники информации, принятые во вниианиё при экспертизе: 1854237/23-5, 73, по которой вынесено решение о выдаче авторского свидетельства.
