Способ получения производных антибиотика а 2041 или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D493/10 A61K31/35 A61P31/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИБИОТИКА А 2041 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Me (К

,Ч.Г f ,,

0 Me MeO Me Me OMe

.подвергают взаимодействию с эте-рифицирующим airenTOM формулы HYR, где Y и R имеют приведенные значения.

Выделяют целевой продукт в свободном состоянии или щ виде его соли. Обычно реакция проходит при комнатной температуре, однако можно при1менять н более высокие температуры.

Для ускорения реакпнн к некоторым исходным спиртам и тиола м желательно добавлять такие кислотные катализаторы, как соляная кислота или хлорная кислота, iMeTain, или толуолсульфокислоты, двуокись селена и трехфтористый бор.

Для более успешного ведения процесса можно добавлять растворители, например воду, ацетон, бензол, эфир, тетрагидроф)уран или диоксан.

Пример 1. 20 г натриевой соли антибиотика А 2041 растворяют в 1 г -метанола и к раствору медленно добавляют 500 мл воды.

При добавлении 6 н. соляной кислоты устанавливают рН 3,0, раствор перемешивают в течение 1 ч, а затем экстрагируют равным объемом хлороформа. Экстракт выиар.ива.ют в вакууме досуха.

Получениый остаток весом 2 г растворяют в 10 мл смеси бензола и этилацетата (7:3) и раствор хроматографируют на колонке силикагеля размерами 2X51 см (Воэлм), элюируя той же смесью бензола и этилацетата. Элюировавие проверяют хроматографией в тонком слое. Фракции, содержащие метиловый эфир А 2041, объединяют и выпарива.ют в вакууме досуха. Полученный метиловый эфир А 2041 (1,4 г) кристаллизуют из водного метанола; т. пл. 115-117°С, ,00 (, СНзОН); рКа (6б%1ный водный диметилформамид) 7,1.

Найдено, %: С 63,88; П 8,97; О 27,66.

CsoHseOi.

Вычислено, %: С 62,61; Н 9,04; О 28,35.

Пример 2. 400 мг антибиотика А 2041 в кислотной форме растворяют в 10 мл метанола, к раствору добавляют 5 мл воды. После выдержки в течение 1 ч раствор выпаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют, как описано в -примере 1, и .получают метиловый эфир А 2041.

Пример 3. По способу примера 2, применяя подходящий первичный спирт, получают 2,2,2-тр ихлорэтиловый эфяр А 2041 и 2,2,2трифторэтиловый эфир А 2041.

Пример 4. 10 г антибиотика А2041 в кислотной форме растворяют в 200 мл пропаавдла. Этот раствор выдерживают при комнатной температуре в течение одной недели, а затем выпаривают в ва1кууме досуха. Полученный остаток состоит из смеси исходного А 2041 и целевого продукта.

Эту смесь растворЯют в 20 мл смеси бензола и этилацетата (7:3), раствор выливают в колонку (силикагель) размером 4X120 см (сорт 62) и элюируют той же смесью растворителей, контролируя хроматографией в тонком слое на силика.геле, применяя смесь бензола и этилацетата (3:2); для проявления применяют опрыскивание сериой кислотой. Целевой пропиловый эфир А 2041 элюируют из колонки. Фракции, содержащие пропиловый эфир А 2041, объединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток кристаллизуют из омеси ацетона с водой и получают 4,15 г прОНилового эфира А2041; т. пл. 114-ill6°C; +73,08 (,СНзОН); рКа (66%-ный водный диметилформамид) 7,8.

Вычислено, %: С 63,26; Н 9,19; О 27,55.

C52H9oOi7.

Пайдено, %: С 63,60; Н 9,74; О 26,87.

Пример 5. По способу примера. 4, применяя подходящий спирт или тиол, получают следз ющие соединения:

оксиэтнловый эфир А 2041, который при кристаллизации из смеси ацетона и воды имеет т. ил. 120-122°С; 2-меркаптоэтиловый эфир А 2041; изонропиловый эфир А 2041; т. 1нл. 158-il60 C и 2-метоксиэтиловый эфир А 2041; т. нл. 128-130°С.

Пример 6. 400 мг антибиотика А 2041 в кислотной форме добавл яют к раствору 10 г «-толуолсульфокислоты в смеси 10 мл ацетона и 100 мл метантиола. Этот раствор выдерживают прИ комнатной температуре в течение 16 ч, а затем выпаривают в вакууме досуха. Полученпый остаток растворяют в минимальном количестве смеси бензола и этилацетата (4:1) и раствор выливают в колонку (силикагель) размером 2X40 см (сорт 62).

При элюировании смесью бензола и этилацетата (4:1) получают фракции, содержащие метиловый тиоэфир А 2041, которые объединяют и выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила с водой и получают 119 мг метнлового тиоэфира А 2041.