Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известен способ получения 1 гликозидного антибиотика общей формулы I
с гликалем формулы I
н
н -о Off
он,к
н
R,0
OTIM
он
сосняк
То
.он
он
о
-о ГснЛ
НОЧ NH
где R - водород или его гидрохлорид путем взаимодействия дауномицинона общей формулы V
HjCo о он н он
в среде безводного растворителя, например диоксана.
Иедостатками этого сиособа является длительность процесса (более 200 ч) при выходе целевого продукта около 50%. Способом путем взаимодействия адриамицинона с указанным выще гликалем, также не здается получить адриамицин.
Целью изобретения является интенсификация процесса и повышение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается путем использования нового гликаля.
Описывается усовершенствованный способ получения ГЛИКОЗИДНЫХ антибиотиков обшей формулы I,
где R - водород или гидроксил, путем взаимодействия антрациклинона обшей формулы II
где Ri - группа - СОСНз (даупомицинон) или (адриамиципон)
ООН, I -с-сн,
v°
с защищепным гликалем 1,2,3,6-тетрадеокси-4-О-трифторацетил-3-трифтр,рацетамидоа-ликсогекс-1-ано11Пранозой (III) в присутствии «-толуолсульфокислоты в среде безводпого растворителя при 30-50°С, е иоеледующим снятием N-O-трифторацильных защитпых групп и выделением целевого продукта в виде основаиия или гидрохлорида.
О-Трифторацетильную защитную группу обычно удаляют кипячением с метанолом;
К-трифторацетильную заигитную группу щелочным гидролизом; в качестве растворителя преимущественно используют абсолютный бензол. Схему реакции можно представить следующим образом:
схема реакции
о он
1Г +
он
W
dDljHOflUifUHJ
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения гидрохлорида оптически активных дауносаминилпроизводных антрациклинонов | 1977 |
|
SU724087A3 |
| Способ получения гидрохлорида 4 -эпи-6оксидауномицина | 1975 |
|
SU646913A3 |
| Способ получения гидрохлоридов оптически активных антрациклинонгликозидов | 1976 |
|
SU646914A3 |
| Способ получения антрациклин-глико-зидОВ | 1979 |
|
SU797583A3 |
| Способ получения хлоргидратов замещенных антрациклинов | 1979 |
|
SU867315A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА АНТРАЦИКЛИНгЖ5^ИДА | 1977 |
|
SU826956A3 |
| Способ получения гидрохлорида 4-деоксидауномицина | 1976 |
|
SU670226A3 |
| Способ получения аналога дауномицина или его хлоргидрата | 1975 |
|
SU645588A3 |
| Способ получения адриамицинов | 1975 |
|
SU583763A3 |
| Способ получения хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | 1976 |
|
SU628822A3 |
о OK он OCHj
Г
..у V°
ч СКз СК,
о он к он
(адриопиц UHOHJ
116
Пример 1. Синтез дауномицина (R-H).
200 г дауномицинона (II) растворяют в 100 мл безводного бензола и обрабатывают 320 мг соединения III в безводном бензоле (5 мл) и 13 мг л-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения и нейтрализации пиридииом; раствор выиаривают досуха. Остаток растворяют в безводном метаиоле (50 мл) н нагревают при 55°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют выпариванием под вакуумом и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой и выеушивают сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и пропускают через селикагелевую колонку, которую промывают хлороформом, содержащим добавленные количества этилацетата. Выход равен 145мг (50%) N-нитрофторацетилдауномицина (IV), выкристаллизованного из тетрагидрофурана и гексана, т. пл. 170-171С°;
+235° (с 0,1, СНС1з).
N - Трифторацетилдауномицин (100 мг) растворяют в 0,1 н. водном растворе гидроокиси натрия (20 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре раствор обрабатывают 0,5 н. водным раствором хлористого водорода до рН 8,5, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт, высугненный сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и путем добавления эквивалента 1 н. метилированного хлористого водорода получают кристаллический дауномицин (1а) в форме хлористоводородной соли. Выход равен 70 мг; т. пл. 188-189°С (разложение); +240° (с 0,1, СНзОН).
Пример 2. Синтез адриамицина (R-ОН).
Соединение Пб (560 мг) раетворяют в безводном бензоле (100 мл) и обрабатывают 650 мг соединения III в безводном бензоле (10 мл) и 26 мг п-толуол-сульфокиС лоты. Смесь нагревают при 30°С в течение 3 ч, затем нейтрализуют пиридином и выпаривают досуха. Остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия (50 мл). Спустя 30 мин при комнатной температуре с помощью водного раствора хлористого водорода устанавливают рН, равную 8,4, и раствор новторно экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты высушивают с помондью безводного сульфата натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 0,1 н. водном растворе хлористого водорода и оставляют при комнатной температуре в течение 36 ч.
Кислый раствор промывают экстрагированием хлороформом, чтобы удалить следы агликона,Затем устанавливают рН, равную 8,6, прп Г1омс1пивании и в присутствии .хлороформа (50 .мл) путем медленного добавления 0,1 п. водной гидроокиси натрия. Органическую фазу зате.м отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют до 10 мл. Адриамицин (16) гидрохлорид выкристаллизовывают добавлением эквивалента 1 н. метилированного хлористого водорода. Выход равен 420 мг в форме кристаллов; т. пл. 204-205°С;
+230° (с 0,05, СНзОН).
Формула изобретения
где R - водород или гидроксил, или их гидрохлоридов, взаимодействием антрациклинона с гликалем в среде безводного растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида, отличающийся тем, что, с целью интенсификации процесса и увеличения выхода целевого продукта, антрациклинон общей формулы И
О
HjCO
где RI нредставляет груину -СОСНз или
ОСНз
СН, -С
о
сн
СНх
подвергают взаимодействию с защищенным гликалем - 1,2,3,6- тетрадеокси-4-О-трифторацетил -3- трифторацетамидо- а-ликсогекс-1енопиранозой в присутствии «-толуолсульфокислоты при 30-50°С с последующпм снятием N-, О-трифторацильных защитных груип.
Источники информации, принятые во внимание ири экспертизе 45 1. Патент Франции Ns 2183710, кл. А 61К 21/00, опубл. 1973.
