Способ получения рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D461/00 

(21)3923279/23-04

(22)11.07.85

(31)2251/2703/84

(32)11.07.84

(33) ни

(46) 30.09.88. Бюл. № 36

(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ

(ни)

(72)Андраш Вердеш, Чаба Сантаи, Иштван Молдваи, Бела Штефко, Дора Гроо, Эгон Карпати, Бела Кишш, Эр- жебет Лапиш, Иштван Ласловски, Ева Палоши, Миклош Рис, Жолт Сомбатели и Ласло Спорни (HU)

(53)547.945.1.07 (088.8)

(56)Патент франции № 244846, кл. С 07 D 471/22, 1980.

Патент Франции № 2342980, кл. С 07 D.519/04, 1977.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9- ИЛИ 11-АМИНОЭБУРНАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

(57)Иэо.бретение .относится к гетеро- . циклическим соединениям, в частности

к получению рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты

формулы ,,

где R - аминогруппа или NHCORi группа, где R(i Н, С -Сд-апкш1, цикло- гексил, фенил, возможно замещенный галоидом, тиофенилом, нитрофенил, или R - группа , где R - C -C4-aлкил, R - Н, C-j-С -алкил, при условии, если R -. аминогруппа, то R не может быть Ci-алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез ведут из оптически активного или рацемического производного соединения формулы I, где в положе- : НИИ 6- В, а в положении 7 -А и R - .етил или Н, R - , А и В вместе образуют связь или А - гидроксигруп- па, В - Н, причем, если А и В вместе образуют связь, то Ri - Н, ацилиро- . ванием или этерифицированием. Процесс ведут с последующим возможным пере- этерифицированием полученного продукта, после чего его при необходимости дегидратируют с помощью п-толуолсуль- фокислоты. Целевые продукты вьщеляют в свободном виде или в виде кислотно- аддитивных солей. 5 табл.

о

сл

tc ос to

см

Изобретение относится к способу получения новых синтетических производных винкаминовых алкалоидов, содержащих в 9- или 11-положении замещенную в случае необходимости аминогруппу производных эбурнанкарбоновой кислоты, их оптически активных изомеров, или их солей общей формулы;

где R - аминогруппа или NHCORij

группа j

Rj - атом водорода, С -С -алкил, циклогексил, фенил, возможно .замещенный атомом галои да, тиофенил, нитрофенил, или - группа NHSOj R,, где Rj Ci -Сд -алкил; К - атом водорода, С -С -алкил при условии, если RI - ами- ногруппа, то Rfl не может быть Ci -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - создание новых производных эбурнанкарбоновой кислоты, обладающих широким спектром фармакологической активности, превосходящей таковую для известных структурных аналогов и веществ-эталонов.

Пример 1. 11-Бензоиламино- аповинкйминовая кислота.

3,37 г (0,01 моль) (+)-11-амино- аповинкаминовой кислоты растворяют в 100 мл натрового щелока и добавля- ют в раствор при комнатной температуре 1,7 мл (0,015 моль) хлористого бензоила. Смесь перемешивают 2 ч, затем еще раз смешивают с таким же количеством хлористого бензоила и перемешивают еще 2 ч. Смесь нейтрализуют при помощи 10%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают и промывают сначала 50 мл воды с температурой 50-60 С, затем 50 мл холодной воды и сушат. Получают 3,30 г (75%) заглавного продукта, который имеет точку плавления при 244-248 С.

Вычислено,%: С 73,45; Н 6,16, N 9.52..

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

(,52)

Наведено, %: С 73,62; Н 6,82; N 9,48.

Пример 2. 11-(2-Тиофенкарбо- ниламино)-аповинкаминовая кислота.

3,37 г (0,01 моль) ()-11-амино- винкаминовой кислоты растворяют в 100 мл натрового щелока и добавляют в раствор при перемешивании при комнатной TeMnepatype 3 мл (0,03 моль) хлорангидрида ти6фен-2-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают полчаса и затем нейтрализуют добавкой 10%-ной соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывают и три раза промывают, каждый раз при помощи 40 мл воды. После сушки получают 3,26 г (73%) заглавного соединения, котог рое имеет точку плавления при 246- .

Вычислено, %: С 67,10, Н 5,63; N 9,39.

(,5)

Найдено, %: С 67,35, Н 6,00; N 9,40.

Пример 3. Этиловый сложный эфир 11-аминоаповинкаминовой кислоты.

3,95 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 11-нитроаповинкаминовой кислоты вьщерживают при перемешивании 1 ч при в смеси из 50 мл этанола и 10 мл концентрированной соляной кислоты с 6 г оловянной пыли. Смесь фильтруют в горячем состоянии и полученный раствор вьтари- вают в вакууме досуха. Остаток поглощают в 100 мл воды и при помощи и.натрового щелока устанавливают щелочную среду до рН 10. Осажденный осадок отфильтровывают, трижды промывают, каждый раз 40 мл 1%-ного натрового щелока, и трижды, каждый раз 40 мл воды. После сушки получают 2,80 г (77%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 86-88 0.

Смесь из 3,83 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 11-аминовинка- миновой кислоты, 7,0 г п-толуол- сульфокислоты и 150 мл бензола кипятят 8 ч при флегме с применением водоотделителя. Затем смесь охлажда- , ют до комнатной температуры, смешивают с 100 мл воды и при помощи концентрированного водного аммиака устанавливают щелочную среду до рН 8. Водную фазу отделяют, органическую

10

15

25

фазу трижды промывают, каждый раз 100 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с простым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 3,0 г (82%) заглавного соединения..

Пример 4. Этиловый сложный эфир 11-(метилсульфониламино)-аповин- {сдминовой кислоты НС1.

1,62 г (0,0044 моль) этилового сложного эфира 11-аминоаповинкамино- вой кислоты растворяют в 10 мл без- вадного пиридина и добавляют к раствору при охлаждении 0,6 мл (0,008 моль) метилсульфонилхлорида в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 при 3 ч и затем вьшаривают в вакууме досуха. К остатку до бавляют 50 мл этил цетата, 25 мл насыщенно- го водного раствора бикарбоната натрия, и 50 мл воды. Фазы отделяют, друг от друга, органическую фазу дважды промывают, каждый раз 30 мл воды, затем сушат и выпаривают в вакууме до ; суха. Остаток (1,87 ) представляет заглавное соединение в форме ос- нования. Его растворяет в 15 мл ацетона и раствор подкисляют до рН 3 посредством солянокислого этанола. После добавки 45 мл диизопропилового простого эфира осаждаются кристаллы, которые отфильтровывают, промывают прбстым э.фиром и затем сушат. Полу- чают 1,56 .г (74%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 230-234 С.

вычислено, %: С 57,53; Н 6,29; N 8,75; S 6,67; С1 7,.38.

С«НгаНз043 . НС1 (,11) Найдено, %: С 57,42{ Н 6,87; N 8,56; S 6,43Г С1 7,40.

Пример 5. Этиловый сложный эфир.11-аминовинкаминовой кислоты.

7,4 г (0,02 моль) 11-аминовинками- на кипятят при флегме 2 ч в 500 мл этанола в присутствии 0,5 г трет-бу- тилата калия. Смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растирают со смесью из 200 мл воды и 40 мл этанола. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают тремя частями сме- СЬЮ из 100 мл воды и 20 мл этанола. Получают 5,43 г (71%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 184-186 с.

30

35

40

45

50

55

10

15

25

20 ;28200 4.

Пример 6. Этиловый сложньй эфир 9-аминоаповинкаминовой кислоты - хлоргидрат.

Исходя из 3,83 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 9-аминовинками- новой кислоты получают описанным в примере 3 способом 2,84 (78%) основания заглавного соединения. Основание растворяют в 20 мл ацетона, «раствор подкисляют солянокислым этанолом до рН 3 и после добавки 20 мл изопро- пилового простого эфира кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 2,7 г (69%) заглавного соединения.

30

35

40

45

50

55

которое имеет точку плавления при 218-222 С.

Вычислено, %: С 65,68; Н 6,71; N 10,44; С1 8,83.

(,96)

Найдено, %: С .65,-86; Н 6,90, N 10,28, С1 8,78.

3,37- г (0,01 моль) (-)-9-амино- аповинкаминовой кислоты в 100 мл безводного этанола в присутствии 1 г молекулярного сита с диаметром «ibp 3 А (Альдрих 20,859-2) обрабатывают сухой газообразной соляной кислотой. Смесь сначала нacьш aют газообразной соляной кислотой, затем при непрерыв-. ном пропускании газообразной соляной кислоты смесь кипятят 3 ч при флегме. Раствор выпаривают досуха и остаток .смешив ают с 20 мл этилацетата. Осаждённые кристаллы отфильтровывают,промывают этилацетатом и сушат. Получают 3,13 г (86%) заглавного соединения, которое имеет точку плавле- -ния при 218-222 С.

Пример 7. Этиловый сложный эфир 9-(метилсульфонш1амино)-апо- винкаминовой кислоты НС1.

В раствор 1,20 г (0,0027 моль) : этилового сложного эфира 9-амино- аповинкаминовой кислоты«НС1 в 15 мл безводного пиридина добавляют при охлаждении льдом при 0,37 мл (0,005 моль) метилсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при 2 ч и затем выпаривают досуха в ваку- уме. Остаток растворяют в 50 мл хлог- роформа раствор промывают сначала 25. мл насьш1енного водного раствора карбоната натрия, затем три раза промывают водой, каждый раз 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают. Получают 1,09 г (91%) маслянистого вещества, которое представляет форму

10

51428200

основания заглавного соединения. Основание растворяют в 40 мл ацетона

и раствор подкисляют солянокислым этанолом до рН 4. Добавкой простого эфира осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат.. Выход 1,13 г (86%), точка плавления 189-192 С. Вычислено, %: С 57,53, Н 6,29, N 8,75; S 6,67,- С1 7,38.

CjsHa NjO/jS НС1 (,11). Найдено, %: С 57,70; Н 6,80; N 8,72; S 6,40,- С1 7,51.

Пример 8. Этиловый сложный эфир 9-аминовинкаминовой кислоты.

Исходят из 7,4 г (0,02 моль) 9- -аминовинкамина и работают по описанному в примере 5 способу. Выход.

5,82 г (75%), точка плавления 232234 С..

П р и м.е р 9. Метиловый сложНьм эфир 11-(4-натробензоидамино)- -аповинкаминовой кислоты.

В раствор 1,3 г (0,0037 моль) 11- -аминоаповинкамина в 10 мл безводного пиридина добавляют при комнатной температуре 1,3 г (0,007 моль) хлористого п-нитробензоила.Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем смешивают с 100 мл ледяной воды и 150 мл этилацетата. Устанавливается рН 8 посредством натрового щелока. Органическзгю фазу отделяют, промывают четьфе раза,каждый раз 25 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фцльт- рования выпаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с 100 мл простого эфира. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, промьшают простым эфиром и затем сушат. Получают 1,68 г (91%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 206смди и ум эт в ны сн мы ка ка сы по 15 во пр фи то ац 20 го ох пр су но 25 пл

CH Ar ка

ми

-а ба ги ва ре во но во хл Со ва на по Ос эф пр ча не пр

30

35

40

,

IHNMR (CDCl,,), : Et 1,02t (3), 3,98 S (1), NH.8,58 S (1), Ar-H 7,32-8,08 m (7), протоны каркаса 1,4- 3,26.

Пример 10. П-(2-Фторбензо иламино)-винкамин. В раствор 2,1 г (0,015 моль) о-фторбензойной кислоты в 100 мл безводного диметилформамида добавляют при при перемешивании

В раствор 19,9 .г (0,054 моль) 1 -аминовинкамина в 100 мл пиридина д

4,0 г (0,02 моль) дициклогексилкарбо- .с -аминовинкамина в luu мл пиридина диимида. Смесь.перемешивают 10 мин и бавляют при перемешивании при затем смешивают с 3,7 г (0,01 моль) 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида 11-аминовинкамина. Потом перемешивают при еще 1 ч. Реакционную

тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 м бензола. Смесь перемешивают при за

0

смесь оставляют на ночь, осажденньи дициклогексилкарбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 400 мл этилацетата и раствор ставят на ночь в холодильный шкаф. Выкристаллизованные остатки дициклогексилкарбамида снова отфильтровывают. Фильтрат промывают четыре раза соляной кислотой, каждый раз по 50 мл, дважды водой, каждый раз по 50 мл, затем трижды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 50 мл и снова два раза по 50 мл 15 водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси из 50 мл этил- ацетата и 250 мл петролейного эфира в 0 горячем состоянии. Осаждающиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промьшают петролейным эфиром и затем. сушат. Получают 3,8 г (78%) заглавного соединения, которое имеет точку 5 плавления при 202-205 с. .

1у- NMR (CDClj);: : Et 0,90 t (3), CHjO 3,90 S (3), OH 4,76 S (1), Ar-H 7,05-8,70 m (7), протоны каркаса 1,00-3,4 m (12).

Пример 11. 9-Адетаминовинка- мин.

в раствор 6,6 г (0,018 моль) 9- -аминовинкамина в 600 мл метанола добавляют при 66 мл уксусного анг - гидрида.. Реакционную смесь перемешивают полчаса при и затем при перемешивании смешивают с 800 г ледяной воды и 120 г карбоната калия. Метанол отгоняют в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют пять раз ди- хлорметаном, каждый раз по 100 мл. Соединенные органические фазы промывают три раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха. Остаток смешивают с 50 мл простого эфира. Кристаллы промывают 50 мл ., простого эфира и затем сушат. Получают 5,92 г (80%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 144-147 с.

Пример 12. 11-(2-Тиофенкар- бониламино)-винкамин.

В раствор 19,9 .г (0,054 моль) 11- -аминовинкамина в 100 мл пиридина до30

35

0

45

0

с -аминовинкамина в luu мл пиридина бавляют при перемешивании при 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида

аминовинкамина в luu мл пиридина авляют при перемешивании при 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида

тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл бензола. Смесь перемешивают при заданной температуре 2 ч и затем смешивают с 50 мл насыщенного- водного раствора бикарбоната натрия, с 50 мл воды и с 200 мл этилацетата. Потом отделяют друг от друга фазы, органическую фазу промывают два раза по 30 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 200 мл простого эфира, отфильтровывают осажденные кристаллы И четыре раза промьшают по 50 мл простым эфиром. Получают 18,4 г (71%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 229-231 С.

Пример 13.. 11-(2-Тиофен- ацетиламино)-винкамин.

В раствор 0,3 г (0,0022 моль) тиофен-2-уксусной кислоты в 10 мл безводного диметилформамида добавляют 0,43 г дициклог.ексилкарбодиими- да. Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин и затем смешивают с 0,74 г (0,002 моль) П-ами- новинкамина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и затем ставят на ночь в холодильный шкаф. Выкристаллизованный дициклогексил- карбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата и раствор промывают сначала в 10 мл на- сьщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем три раза по 10 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл простого эфира, осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают просты эфиром и потом сушат. Получают 0,51 (52%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 153-155 с.

Ifj. NMR (CDClj) : Et 0,90 t (3), 1,7 q (2), CHjO 3,88 S (3), 3,94 S (2), H-3 4,00 S (1), OH 4,70 (1) Ar-H 6,80-7,65 m (6), CONH 7,48 (1).

Пример 14.. 9-Ацетиламидо- аповинкамин.

Раствор 5,6 г (0,014 моль) 9-аце- тамидовинкамина s 300 мл бензола кипятят в присутствии 6,8 г п-толуол- сульфокислоты с применением водоотделителя 4 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды, устанавливают рН водной фазы до 8

0

посредствем концентрированного аммиака и затем экстрагируют. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и потом выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем виде в 50 мл этил- ацетата, раствор охлаждают, осажденны

Q кристаллы отфильтровьшают и ют этилацетатом. Получают 5,0 г (91%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 138-140 С.

(CDC1,)J ; Et 0,99 t (3),

5 СН,СО 2,16 S (3), СНзО 2,16 S (3), СНзО 3,80 S (3), H-3 4,05 & (1), H-15 6,18 S (1), Ar-H 7,0-7,65m (3).

Пример 15. 11т(3,4,5-Три- метоксибензоиламино)аповинкамин.

1,3 г 0,0023 моль) 11-(3,4,5- -триметоксибензоиламино)-винкамина и 1,0 г п-толуолсульфокислоты кипятят в 50 мл бензола с применением водоотделителя 2 ч при флегме. После

5 охлаждения смесь смешивают с 20 мл воды и устанавливают щелочную сбреду до рН 8 посредством концентрированного аммиака, фазы отделяют друг от друга, органическую фазу промывают

0 три раза по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3 мл ацетона в горячем виде, раствор сме- шив ают с 15 мл петролинейного эфира и затем охлаждают. Оеажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и потом сушат. Получают 1,03 г (83%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 150-152 С.

Пример 16. 11-Пивалоиламино- аповинкамин .

0,68 г (0,0015 моль) 11-пивалоил- аминовинкамина кипятят в 20 мл бензола в присутствии 0,70 г безводной п-толуолсульфокислоты с применением водоотделителя 3 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 20 мл воды и затем устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированно го аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают четыре раза по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 25 мл горячего гексана при добавке нескольких капель ацето- .на.-Раствор охлаждают, осаждающиесй

5

0

5

0

5

9

кристаллы отфильтровывают, промываю гексаном и затем сушат. Получают 0,44 г (68%) заглавного соединения, которое имеет т. пл. при 110-114 С.

П р и м е р 14. 11-Ацетамидоапо винкамин.

18,1 г (0,044 моль) 11-ацетамидо винкамина в 900 мл бензола кипятят -В присутствии 22 г п-толуолсульфо- кислоты с применением водоотделителя 5 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с концентрированным аммиаком до получения щелочной среды с рН 8. Бензольную фазу промывают три раза по 300 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток промывают 50 мл диизопропилового простого эфира и затем сушат. Получают 14,35 г (83%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления, при 136-140 0.

Пример 18. 11-(2-Фторбензо- идамино)-аповинкамин.

Смесь из 9,5 г (0,019 моль) 11- - (2--фторОензоиламино) -винкамина, 20 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл бенз.ола кип55тят с применением водоотделителя 2 ч при.флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного, аммиака. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 300 мл диизопропилового простого эфира. Получают 7,14 (86%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 102-105 0.

:/Зс -2, (, дихлорметан). 1д- NMR (CDCl) : Et 1,02 t (3), 1,95 q (2), CHjO 4,01 S (1), H-3 4,30 S (1), H-15 6,18 S (1), Ar-H 6,95-8,00 m (6), H-12 7,92 d (1), 7,14 dd и 8,22 dd (1), NH 8,45 и 8,62 S (1), протоны каркаса 1,00 - 3.4 m (10).

Пример 19. 11-(2-Тиофен- карбониламино)-аповинкамин.

Смесь из 15,1 г (0,031 моль) 11- -(2-тиофен-карбоннламино)-винкамина, 400 мл бензола и 17 г й-толуолсуль- фокислоты кипятят с применением водоотделителя 2 ч при флегме. После охлаждения смесь смешивают с 100 мл воды и устанавливают щелочную среду

2820010

до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают пять раз по 50 мл g водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 100 мл диизопропилового простого эфира. Получают 14,0 г

10 (96%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 138- .

6,7 г (0,015 моль) 11-(2-тиофен- -карбониламино)-аповинкаминовой кйс15 лоты растворяют в смеси из 20 мл ацетона и 15 мл натрового щелока и добавляют к раствору при комнатной температуре при перемешивании 1,5 мл ди- метилсульфата. Смесь перемешивают

20 90 мин, затем смешивают с 0,5 мл концентрированного аммиака и сгущают в вакууме до половины ее объема. Осажденное вещество отфильтровывают промывают два раза по 10 мл водой и

25 затем сушат. 6,5 г .(95%) составляет выход заглавного соединения, физические данные которого совпадают с физическими данными изготовленного выше продукта. .

3Q Пример 20. 11-(Бензош1ами- но)-аповинкамин.

Раствор 4,4 г (0,01 моль) 11-бен- зоиламиноаповинкамина в 100 мл безводного метанола в присутствии 1 г моодекулярного сита с диаметром пор 3 А (Альдрих 20,850-2) насьш1;ают газообразной соляной кислотой. При непрерывном пропускании газообразной соляной кислоты смесь кипятят 5 ч

.„ при флегме. Затем раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси из 100 мл зтилацетата и 50 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают два раза по 30 мл водой и сушат над прокаленным сульфатом натрия. Раствор вьтаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовыва- ют из приготовленной в соотношении 1:1 смеси диизопропилового простого эфира и гексана (всего 40 мл)..Получают 3,9 г (86%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления

при 129-132 С. 55

45

50

1д-NMR (CDClj): Et 1,00 t (3), CHjO 4,00 S (3), H-3 4,10 S (1), H-15 6,12 S (1), Ar-H+NH 7,08-8,15 m (9).

11

Пример 21. (2-Оксиэтиловый) -сложный эфир 11-(бензоиламино)-апо- винкамииовой кислоты.

Смесь из 0,45 г (0,001 моль) 11- -(бензоиламино)-аповинкамина, 10 мл этиленгликоля и 0,01 г трет-бутилата калия выдерживают 2 ч при и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 26 мл воды и раст вор экстрагируют два раза по 30 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают два раза по 10 мл водой, суша над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 8 мл диизопропилового простого эфира Получают 0,38 г (78%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 136-138 С.

Пример 22. (2-Метилпропило- вый)-сложный эфир 11-(бензоиламино)- -аповинкаминовой кислоты-хлрргидрат,

Смесь из 0,8 г (0,0018 моль) 11- -(бензоиламино)-аповинкамина, 20 мл безводного изобутанола и 0,01 гтрет- бутилата калия кипятят 2 ч при флегме и затем вьшаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл дихлорэтана и раствор экстрагируют че- тыре раза по 5 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают досуха. Получают 0,83 г (93%) заглавного соединения. Основание растворяют в 15 мл простого эфира , раствор подкисляют до рН 3, отфильтровывают соль, т.пл. гидрохлорида 185-186 С.

Пример 23. 11-(Циклoгeкc ш- aминo)-винкaмин.

К раствору 1,85 г (0,005 моль) 11-аминовинкамина.)в 80 мл безводного пиридина добавляют при комнатной температуре в течение 1 ч по каплям ра- створ 1,46 г (0,01 моль) хлорангидри да циклогексанкарбоновой кислоты в 20 мл безводного бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают в вакууме до- суха. Остаток растворяют в смеси из 50 мл этилацетата и 50 мл воды, устанавливают величину рН раствора при помощи концентрированного аммиака и фазы отделяют друг от друга. Органи- ческую фазу промьшают три раза по 25 мл водой, сушат и выпаривают до 1/3 ее объема и ставят на ночь в холодильный шкаф. Кристаллы отфильт

5 0

5 о

5 0 g

5

0

ZUU 1 2

ровывают, промывают холоднь;м этилацетатом и затем сушат. Получают 1,67 г (70%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 170-174 С.

Пример 24. 11-(3 -Бромпро- пиониламино)-аповинкамин.

К 2,0 г (5,5 моль) 11-аминоапо- винкамина в 50 мл безводного пиридина добавляют при перемешивании и дении льдом в течение 1 ч раствор 1,71 г (0,01 моль) хлористого 3-бром- -пропионила в 30 мл безводного бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 50 мл этилацетата и 50 iп вода, устанавливают рН до 8 посредством концентрированного аммиака и отделяют органическую фазу. Раствор сушат и потом выпаривают. Остаток растворяют в 10 t-in метанола и осаждают простым эфиром. Осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 1,5 г (62%) :эа- главного соединения, которое им%:ет точку плавления при 175-180 С.

Пример 25. 11-Циклогексил- аминоаповинкамина.

Смесь из 4,79 г (0,01 моль) II- -циклогексиламиновинкамина (пример 23), 220 мл бензола и 5,5 г п-толуол- сульфокислоты кипятят с применением водоотделителя при флегме .6ч, Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают ее величину рН до 8 при помощи концентрированного аммиака. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрования выпаривают в вакууме. Остаток растирают с простым эфиром, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промьтают простым эфиром и затем сушат. Получают 4,0 г (87%) заглавного соединения, которое имеет точку плавления при 130-135 С.

Предлагаемь е соединения общей формулы (I) и их кислые аддитивные соЛи имеют сосудорасширяющие, спазмолитические, антигипоксические и про- тивоконвульсивные действия.

Сосудорасширяющее действие исследовали на собаках, которых усыпили смесью хлоралозы-пентоверонала. Кровообращение в конечностях измеряли на бедренной артерии, о кровооб- . ращении в мозге получали данные измерением на орошающей большую часть

13

.

мозга и мягкой мозговой оболочки сон ой артерии. Для измерения применяли флектромагнитные реометры, Исследуе фые вещества назначали при дозе 1 мг/кг веса тела шести собакам и Появляющиеся в измеренных параметрах 13менения пересчитывали в процентах. 6 качестве вещества-эталона служил Этиловый сложный эфир (+)-аповинка- |«1новой кислоты, применяемый в медицине как сосудорасширяющее вещество. ; Результаты приведены в табл. 1. Спазмолитическая активность соеди йений определялась на предпарирован- ном кишечнике морской свинки класси- еским способом Mahhus, R.Pflugees JArch 102, 123 (1904). В качестве ве- щества-эталЬна применяли папаверин,

|затем этиловый сложный эфир аповинка- 2о (luinyard Е.А. и др.: I. Pharmacol. Ниновой кислоты. Результаты приведе- Ехр. Ther 106, (1959). Шок у живот- ны

в табл. 2.

Антигипоктическре действие определяли иа неусыпленных наркозом мышах при нормобарной гипоксии. 5 мьш1ей мужского пола помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л, и в цилиндр вводили состоящую из 96% азота и 4% кислорода газовую смесь. Измеряли время

ных весом 22-24 г вызывали изогнутым электродом (20 мА, 0,2 с, шоковый прибор HSE типа 207). Защищенными 25 считали тех животных, у которых в результате лечения отсутствовала тонизирующая экстензия задних конечностей.

Вызыванные метразолом судороги у

между помещением животных в цилиндр и .JQ мышей (Everett, С.М. and Richa rds j их смертью -Те животные, которые пе- Д j, Pharmacol Ехр. Ther реямвали необработанных контрольных /1944). Животные получали после пред- животных по времени более чем в два раза могут считаться успешно вылеченными. Исследуемые вещества назначали каждому из 10 животных при дозе 50 мг/кг, причем их вводили внутриварительного лечения подкожно 125 мг/кг пентилентетразола. Было зарегистри- 2g ровано отсутствие персистирующих клобрюшинно за 30 мин до начала опыта (табл. 3).

Антигипоксическое действие измеряли затем еще на асфиксической аноксии (Caillard С. и др.: Life/iSee 1, 1607 (1975)) и на ги- .поЬарной гипоксии (Ваигаее I. и др.: : Ргое. Soc. Biol. Нью-Йорк 132, 649 (1969)). При этом животных 16 ч морили голодом, затем лечили перораль- ным путем и спустя 1 ч помещали в хорошо закрытый стеклянный сосуд объемом 100 мл. Время вьисиван я регистрировалось от времени закрывания сосуда :до последнего дакания.

Успешно обработанньми можно считать тех животных, которые пokaзaли время выживания на 30% больше, чем среднее контрольной группы.

Активность на гипобарную гипоксию исследовалась 16 ч на голодных жи40

45

нических судорог и тонизирующих судорог разгибательной мышцы.

Вызванные стрихнином судороги (Kerley, T.L. и др.: I. Pharmacol. Ехр, The Ш, 360 (1961)). Введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг нитрита стрихнина вызвали тонизирующие судороги разгибательной.мышцы. Защищенными считали тех выживающих животных, у которьтх благодаря лечению судороги отсутствовали.

Невротоксические побочные деист-- ВИЯ исследовали следующим образом.

Измерение некоординированности во мускулов (Rotarod) (Н, Kwibara et al.: Japan J.Pharmacol 27,117 (1977) После предыдущей тренировки выбирали животных, которые в состоянии 120 с оставаться вверху на горизонтальной 55 палке (диаметр 20 мм, число оборотов 12 мин ). Оценивали как некоорди- нированность мускулов, если животные в течение предельного времени падали.

UU

нотных, которым за 1 ч до начала опыта P.O. давали соединения.

Животные помещались в вакуумный эксикатор и 20 с понижали давление до 170 торр.

Начиная с этого момента и до последнего дыхания измерялась продолжительность выживания. Успешно обработанными считали тех животных, у которых время выживания на 100% про- должительнее, чем среднее время выживания контрольных животных. Из процентного количества защищенных животных при помощи анализа по Пробиту вычисляли ЕД50 величины (табл.4).

Противокончульсивное действие исследовали следующими методами.

Максимальный электрошок на мышах

(luinyard Е.А. и др.: I. Pharmacol. Ехр. Ther 106, (1959). Шок у живот-

ных весом 22-24 г вызывали изогнутым электродом (20 мА, 0,2 с, шоковый прибор HSE типа 207). Защищенными считали тех животных, у которых в результате лечения отсутствовала тонизирующая экстензия задних конечностей.

Вызыванные метразолом судороги у

мышей (Everett, С.М. and Richa rds j Д j, Pharmacol Ехр. Ther /1944). Животные получали после пред-

варительного лечения подкожно 125 мг/кг пентилентетразола. Было зарегистри- ровано отсутствие персистирующих кло

нических судорог и тонизирующих судорог разгибательной мышцы.

Вызванные стрихнином судороги (Kerley, T.L. и др.: I. Pharmacol. Ехр, The Ш, 360 (1961)). Введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг нитрита стрихнина вызвали тонизирующие судороги разгибательной.мышцы. Защищенными считали тех выживающих животных, у которьтх благодаря лечению судороги отсутствовали.

Невротоксические побочные деист-- ВИЯ исследовали следующим образом.

Измерение некоординированности мускулов (Rotarod) (Н, Kwibara et al.: Japan J.Pharmacol 27,117 (1977) После предыдущей тренировки выбирали животных, которые в состоянии 120 с оставаться вверху на горизонтальной палке (диаметр 20 мм, число оборотов 12 мин ). Оценивали как некоорди- нированность мускулов, если животные в течение предельного времени падали.

151428200

Расслабляющее мускулы действие (тяговое усилие). Мышей мужского пола весом 18-22 г подвешивали передними лапами к горизонтальной проволоке диаметром 5 мм. Пониженный тонус мускулов считали имеющимся у тех животных, которые не вытягивали свои задние лапы в течение 5 с вверх рядом с передними лапами (табл. 5). 10 Из этих экспериментов видно, что замещение в кольце А очень выгодно влияет на биологическое действие. Это . обнаруживается прежде всего в селективном сосудорасширяющем действии. ц Часть соединений специфически ускоряет кровообраа ение мозга, а кровообращение в конечностях совсем не ускоряет или ускоряет лишь в небольшой степени. Сосудорасширяющее действие особенно в случае замещенных в 11-положении соединений сильнее, чем сосудорасширяющее действие соединения-эталона подобной структуры, в то время как замещение в 9-положении неожиданно повьш1ает периферическое сосудорасширяющее действие. Особенное значение придают бензоиламиногруппе; производное 11-бензоиламиногруппе, производное 11-бензоиламино показывает значительное сосудорасширяюй|ее

20

25

30

ще че ла

Ф

оп ил ты

гд

ил

ил о ти пр ка

:действие в мозге, производное 9-бен- Iзоиламино - напротив, показывает главным образом периферическое сосудорасширяющее действие.

Кроме действий на кровообраще- ние соединения имеют также спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, которое достигает или превосходит действие примененного в качестве вещества-эталона папаверина.

Как показали опыты, соединения при мозговой гипоксии со смертельным исходом продлевают время выживания. Это может приносить пользу в терапии при лечении нарушений в снабжении мозга кровью и кислородом.

Соединения показывают исключительно хорошее противоконвульсивное действие, они эффективнее в этом направлении, чем вещество-эталон мефе- нитоин и не показывают даже в десятикратном количестве противоконвуль- сивной дозы нейротоксических по.бочных

действий, в то время как вещество- эталон в 3-6-кратнам количестве про- тивоконвульсивной дозы уже имеет нейротоксическое действие.Таким образом, терапевтический диапазон ве0

16

щества-эталона значительно меньше, чем терапевтический диапазон предлагаемых соединений.

Формулаизобретения

Способ получения рацемических или оптически активньк производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбановой кислоты общей формулы

ч

RX где RI - аминогруппа или NHCORij группа, где R - водород, алкил, циклогексил, фенил, возможно замещенный галоидом, тиофенил, нитрофе5ил;

или R - группа NHSGjRj, где Rg C-f -С -алкил;

водород, Q -С -алкил, при условии, если R - аминогруппа, то R - не может быть Cf -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое производное 9- или 11-аминоэбурнан- карбоновой кислоты общей формулы

40

H,N

Ч

где Rjj- - метил или водород} А и В вместе образуют связь или А - гидроксигруппа, В - водород, причем если А и В - вместе образуют связь, то Кд- - водород,

ацилируют или этерифицирутот с последующим возможным переэтерифицирова- нием полученного продукта, после чего его при необходихмости дегидратируют с помощью п-толуолсульфокислоты и целевые продукты вьщеляют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

Таблица 1

Действие дозы 1 мг/кг незначительного внутривенно активного вещества на кровообращение усыпленных наркозом собак (изменения в процентах)

Вещество

Этиловый сложный эфир аповинкаминовой кислоты (вещество-эталон)

Этиловый сложный эфир 11-тиофенкарбониламнноаповинкаминовой

кислоты .

Этиловый сложньй эфир 11-бензош1- аминоаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 11-ацетил- аминоаповинкаминовой кислоты

Изобутиловый сложный эфир 11ацетил аминоаповинкаминовой

кислоты

Этиловый сложный эфир 9-метансульфониламино-аповинкаминовой ,

кислоты

Этиловый сложный эфир 9-ацетил- аминоаповинкаминовой кислоты

Этиловый сложный эфир 9-бензо- илакиноаповинкаминовой кислоты

Т а б. л и ц а

Торможение вызванного хлористым барием сокращения на препарированной подвздошной кишке морской свинки

Тв .

Сонная Bej;;peHHa)i артерия артерия

1428200

Таблиц а 3

Антигипоксическое действие соединений на нормобаргипоксическое состояние не усыпленных наркозом мышей

Вещество Время выживания , (%)

мин I %

II:

Контрольное 6,0±1,04

Этиловый

сложный

эфир 9-амино-аповинкаминовой

кислоты 7,3+2,31 22 10

Средняя продолжительность жизни + разброс (мин).

Таблица 4 ещество 50 (мг/кг, перорально)

асфиксическая гипобарная аноксия гияоксия

Мефенитоин (вещество-эталон)

Этиловый сложный эфир аповин- каминовой кислоты (вещество- эталон)

Метиловый сложный эфир 11-(4-нитробензоиламино)-аповин-

каминовой кислоты

Метиловый сложный эфир 11-

-бензоиламино-аповинкаминовой

кислоты

20

780,0

750,0

42,1

50,0

21

1428200

Противоконвульсивное действие

Максимальный электрошок

Судороги, вызванные метразолом

Судороги, вызванные стрихнином

Нейротоксическое действие Rotarod

Тяговое усилие

гг

Таблица 5

16,0

16,7

15,9

9,7

180 мг/кг Нет действия 180 мг/кг Нет действия