Способ получения производных 8,12-диизопростановой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

В качестве окислителя используют, предпочтительно, реагент Джонса, В ка- честве органического растворителя исполь зуют ацетон или тетрагидрофуран (ТГФ), Пример, d, -5- бенаилоксиметилциклопентен-2 енил-4-окси-1-уксуснуюкислоту (88,5 г) в эфире (1500 мл) ме ленно обрабатывали дегицроабиэтиламиHDM (92,4 г) в эфире (5ОО мл). Выпавшую соль (140 г), (метанол), собирают фильтрованием и кристаллизуют иа бензола (20 мл/г);: получая соль (54г tci.j)-t-lS (метанол). Две последовательные кристаллизации из бензола (50 мл, 2 ч при комнатной , температуре) дают --- -Т1tr дегидроабиэтиламиновую соль 1-5 ( -бензилоксиметил-4 В -оксициклопент-2-енил-1 В-уксусной кислоты (42 г), ВДи+10 (метанол), суспензию которой в смеси эфир-вода (2;1) обрабатывают 1,2 экв 5%-ного едкого калия и экстрагируют эфиром. Затем водный слой обра. батывают 8 н. серной кислотой до рН 1,5 насыщают сульфатом аммония и экстрагируют хлороформом, получают чистую 1-5 cC-бeнзилoкcимeтип-4jЗ -оксициклопент 2 енил-1 ;(}-уксусную кислоту, ,, 26,5°, 3,78 (СНС ), Нр-5,, 2g.-13 (метанол). Маточные жидкоети из первой бензольной кристаллизации разбавляют эфиром и хранят 3 ч при 5 С Вьшавшую СОЛЬ (43 r),JbC}j)+27 (метанол)., фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси бензол-эфир (1 г соли, 20 мл бензола и 4О мл эфира), получают 44 г дегидроабиэтиламиновой соли d -5В-бензилоксиметил-4С -оксициклопент-2-енил-1сЛ.-уксусной кисло ты,0,.+ 28,8°Гметанол), Таким же образом з d,t кислоты получают 5c/t-n-мeтoкcибeнзилoкcимeтил-4JЗ-oкcициклoпент-2-енил-1 -уксусную кислоту, П р и м е р 2, Водный раствор (300 мл) Е, - эфедриновой соли (28 г) 5с -метоксиметил-4 В -оксициклопент-2-енил-1 В-уксусной кислоты обрабатывают при перемешивании йодистым калием (83,2 г) и йодом (25,44 г). Через 24 ч смесь полностью экстрагируют хло(юформом. Органическую фазу промывают раствором тиосульфата натрия, насыщенным хлористым натрием, сущат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха в вакууме и Получают Х лактон 5сС-мeтoкcимeтил-2JЗ,4B-aиoкси-Зс -йодциклопентил-1/Ь-уксусной кисло ты в виде масла,jbCJu+44,6 (с 2,689; СНСЕ ), который в пиридине (44 мл) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (22 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду (2ОО мл) и после поцкисления 2 к. серной кислотой до рН 4 экстрагируют смесью метиленхлорид- эфир (1:5, 300 мл). Органическую фазу промывают 2 н, серной кислотой (20 мл), водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и 5%-ным раствором хлористого натрия до нейтральной , сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получаю К -лактон 4-ацетата 5оСметоксиметил-2 ,4J5 -диокси-Зс -йоаци1слопентил 1 -уксусной кислоты (23,4г), т. пл. 74,5-75,5 С (из сме сТГэфир-гексан),ГсС|,,+18,7 , Ш +53,3° (С 1,228: f т .-х лч CHCf). П р и м е р 3, Углекислоту барботируют через 5с -бензилоксиметилГ 4 В Oкcидиклoпeнт-2-eнил lJЗ -уксусггую кислоту (26,2 г) в едком натре до рН 8,2, затем добавляют водный раствор йодистого калия (63 г) и йода (31,75 г). Аналогично приме{5у 2 получают в виде масла г -лактон 5о1,-бензилоксиметил-2 4(г-Диокси-Зс -йоациклопентил-1 -уксусной кислоты, §ijj.,+33,5° (CHCfj), который превращают в 4 -ацетат, fX +21 (CHCfj), Аналогично . п метоксибензилоксиЛ-оксициклопентиЛ - R -уксусную кисло- ту превращают в Х -лактон 5({г П метоксибензилоксиметилциклопентил-ЗоСйоа-2, 4j5i-aHDKCH-lJ3-уксусной кислоты и его 4 ацетат. П р и м е р 4. В атмосфере азота 4-ацетат -лактона 5оС-метоксиметил2в , 4р-диокси-3с -йоцциклог1ентил-13 уксусной кислоты (24 г) в бензоле j(220 мл) обрабатывают гидридом трибутилолова (28,18 г) в бензоле (55 мл), смесь нагревают , до 55 С, через 3 ч ее охлаждают и разбавляют эфиром (250 мл), Органическую фазу промывают .2,5%-ным бикарбонатом натрия (2x20 мл) и 1О%-ный хлористым натрием до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме до 7О мл и сорбируют на окиси лремния (5ОО г), Элюирование бензолом и смесью циклогексан-этилацетат (6О:4О) даёт в виде масла 4-ацетат .-лактона 5с -метоксиметил; 2|,4/3 -диоксициклопентил-Шуксусной кислоты,,3 ,,237 (СНС), который (12,5 г) в метаноле (250 мл) нагревают 1 ч с обратной перегбнкой с водным раствором карбоната калия (11,О5 г), охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 2 н. серной кислотой (60 мл). Через 3 ч при комнатной температуре соль отфильтроБывают и фильтрат выпаривают в вАкуум до 15О мл, разбавляют насыщенным створом хлористого натрия и экстраги руют этилацетатом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции 1О% ным хлористым натрием, сушат и выпаривают досуха, получают в виде масла -лактон 5с1-метоксиметил-2, 4&чдиоксициклопентил-1 -уксус.ной кислоты (10 r),rd.}j.,+22.5 (и l,34v CHCJBg), который в пиридине (60 мл) при О С обрабатывают П. «-толуолсульфони хлоридом (25 г) в пиридине (30 мл). Через 12 ч при комнатной температуре смесь выливают в ледяную воду (200 г) и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции, сушат в вакууме и п олучают сырой 4-гт-толуолсульфонат - актона 5оО-метоксиметил- ji , 4J -диoкcициклoпeнтил-1 - ксусной кислоты (11,6 г), т. пл. 1021ОЗ С, Экстрагирование маточных жидко ;тей этилацетатом дает еще 1,6 г этого продукта. Пробу перекристаллизовы вают из эфир-гексана, т. пл. 102,51ОЗ, CoQp +56Д (С 1,04; CHCe). Применяя другие сульфонилхлориды, получают 4|5-метансульфонат f -лактона 5сС -метоксиметил-2в, 40-диоксициклопентил-1й-уксусной кислоты и 4)-бензол сульфонат этого же лактона, Пример 5. В атмосфере азота нагревают с обратной перегонкой 4- п .толуолсульфонат15 -лактона 5Л-метоксимeтил-2jЗ, 4р-диоксициклопентан-1Д-уксусной кислоты (10,8 г), сухой ацетат калия (68,2 г), уксусную кислоту (51,6 мл) и сухой диметилформамид (ВО мл), через 9О мин смесь охлаждают, разбавляют водой (ЗОО мл) и экстрагируют метиленхлоридом (50О мл). Ор ганический слой промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщен ным раствором хлористого натрия цо нейтральной реакции и выпаривают досуха в вакууме, получают сырой продукт (8,2 г), который перекристаллизовывают из смеси гексан-эфир, получая 4-ацетат Г-лактона 5(-метоксиметил-2, 4А-диоксициклопентил-1 -уксусной кислоты, выход 6О%, т. пл. 86-8S C,{cC)jj -12,9°, -1® 0.825; СНССа) Маточную жиокость (3 г), в которой по данным ТСХ сбдержится другой не менее полярный продукт, нагревают 1 ч о обратной перегонкой с 5%-ным . едким калием в метаноле (75 мл).Смесь охлаждают, обрабатьтают 4 н. сер ной кислотой (30 мл), выпавшие соли отфильтровывают, фильтрат упаривают в, вакууме и разбавляют водой (75 мл). Метипенхлоридные экстракты промывают 5%-ным бикарбонатом натрия и водой до нейтральной реакции, сушат и после вьтариванна до небольшого объема остаток сорбируют на колонке с окисью кремния (70 г). Элюирование метиленхлорвдом. дает из фракций 3-25 -лактон 5оС-метокскметил-2у9 -оксицнклопен1 3-вннл-1/9 уксусной кислоты (1,05 г), т. пл. 4748С (из гексана), с jj-256, -892 (С 0,495; СЕСе), который не используют в последующей стадии. Дальнейшее элюирование метиленхло. РИДОМ дает из фракции 38-6О5 1актон ВсС-метоксиметил-2Д, 4А-диоксициклопентил-1/ -уксусной кислоты (1,О5 г), т. пл. 105-106 С (из смеси эфир-гексан), 1,-36.(С 0,92;, СНССз), который ацилируют в пиридине и получают 4оЬ цетат (1,02 г, 8О%). Пример б.Х-лПактон ЕсАг етоксиметил-2, 4JV-flИoкcи-ЗokйoДпeнтил-lp-yксусной кислоты (31,2 г) в бензоле (250 мл) обрабатывают гидридом трибутилолова (34г) в бензоле (7Омл), смесь нагревают при 55С 16 ч; охлаждают, экстрагируют водой (40О мл всего), водные экстракты насьпцают хлористым натрием, обрабатывают концентрированной соляной кислотой (5 мл) и экстрагируют хлороформом (20О мл). Хлороформный слой промывают до нейтральной реакции 10%-ным хлористым натрием, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Получают -лактон 5оС- 1етрксиметип-2в, 4Д-ДИОКСИ пентш1-1 5-уксусной кислоты (17,2 г), который растворяют в пиридине (80 мл), обрабатывают п-толуопсупьфонилхлоридом (22 г) при 0°С, выдерж1тают при комнатной температуре 12 ч, затем смесь выли-BaJoT в ледяную воду и после обработки, как указано выше, получают 4jl .П-толуолсуль- фонат)Г -лактона 5с|(;-метокскметил-2, -- - « 4| -диоксициклопентил-1 уксусной кислоты (25,84 г), т. пл. 102-103 С, Смесь полученного эфира (25,8 г), расплавленного ацетата калия (170 г), уксусной кислоты (127 мл) и сухого диметилформ- амида (2ОО мл) j. перемешивая, нагревают с обратной перегонкой 1,5 ч в атмосфере азота, охлаждают и разбавляют водой (170 мл). После нескольких экстракций метиленхлоридом органический слой промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают сырой продукт, который растворяют в 2,5%-ном растворе едкого каия в метаноле (200 мл). Смесь нагре 6вают 1 ч с обратной перегонкой, охлажда ют, обрабатьтают 4 н, серной кислотой (25 мл), выдерживают 3 ч и отфипьтро вывают выпавшую соль, фильтрат упаривают в вакууме до 8О мл, разбавляют во дой в экстрагируют метиленхлоридом, Ор панический слой промывают до нейтральной реакции, выпаривают до небольшого объема, остаток сорбируют на колонке с окисью кремния (500 г). Элюирование метшенхлоридом аналогично примеру 5 дает 3,04 гУ-лактона 5(Х -метоксимегил-2 Ji -оксициклопент-3-енил- Jb -уксусной кислоты и 11,02 г -лакгона 50С-метоксиметил-2 А , 4(3 -диоксициклопент-З-енил-1 jJ -уксусной кислоты Последний (9,3 г) в пиридине обрабатывают 1,5 экв п-фенилбензоилхлорида (16,35 г), вьщерживают при комнатной температуре 2 дня, выливают в ледяную воду (200 мл) и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают 2 н, серной кислотой, водой , бикарбонатом натрия и, наконец, водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси гексан-эфир и получают 4-П-фенилбенаоат Y -лактона 5 сХ- -мегоксиметил-2 , 4 dL -диоксициклопентил- (Ь- уксусной кислоты (17,4 г), т. пл. 81-82°С, -76,5 .который в метиленхлориде (360 мл);охлаждают до - 50 С и обрабатывают при перемешивании трехбромистым бором (36 г) в метиленхдориде (80 мл). Смес перемешивают 15 мин при О°С, затем выливают в избыток 1О9Ь-ного бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу снова экстрагирую метиленхлоридом. Соединение фазы промывают 10%-ным бикарбонатом натрия .и водой до нейтральной реакции, растворитель отгоняют в вакууме и получают 4-п-фенилбенаоат Y -лактона 5(;1х-оксй .метил-2 , 4сС -диоксициклопентил-1-уксусной кислоты (13,2 г), т.пл.145 146°С, of- D 130,5°. П р и м е р 7. Перемешиваемый раст вор сухого пиридина (28 г) в сухом метиленхлориде (460 мл), охлажденный до о - 5 С обрабатывают хромовым ангидридом (18 г), перемешивают 15 мин при 18-20°С и получают красный раствор; в который добавляют 4-11-фенилбензоат -X-лактона 5 ( -оксиме тил-2 jb , 40i-диoкcициклoпeнтил-lJЗ -уксусной кисло ты (10,56 г) в метиленхлориде, затем сильно перемешивают 15 мин. Органический слей декантируют, йеорганическяе 2 вещества промывают метиленхлоридом и бензолом и промывки соединяют с органическим слоем. После отгонки растворителя в вакууме получают 4- ;фенилбенаоат X -лактЬна 5 оС -фтормил-2 ft 4 сА,-диоксициклопентил-1 Jb -уксусной кислоть1(9,3 г), т. Ш1. l48-l49 Cv Перемешиваемую суспензию . дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (1,2 г) в бензоле (150 мл) медленно обрабатывают диметил-(2-оксогеп-.. тил)-фосфонатом (8,84 г) в абсолютном бензоле (50 мл). После прекрашения выделения водорода раствор 5-формил-4с(г-фенилбензоатного производного (9,3 г) в бензоле добавляют при сильном перемешивании к суспензии в.бензоле натриевой соли фосфата. Через 2О мин добавляют насышенный раствор двукислого фосфата натрия, органический слой отделяют и дважды промывают 10%-ным раствором двукислого фосфата натрия. Каждый из водных промывочных растворов снова экстрагируют бензолом и соединяют с первично полученными солями. После отгонки органических рас т- верителей в вакууме, остаток кристаллизуют из эфира и получают 4-П-фенилбензоат У -лактона 5 оС -(З -оксоокт-транс-1 -ан-1 -Hn)-2ji , 4 -оксициклопентил-1 А -уксусной кислоты (8,3 г), т. пл. 112-113°С,. oCJij -196° -928° (, который в сухом диметоксиэтане (150 мл) добавляют к 0,07 М раствору боргидрида цинка в эфире (630 мл) при сильном перемешивании в течение 25 мин и перемешивание продолжают еше ЗО мин. Избыток реагента разрушают, осторожно прибавляя влажный эфир и насыщеннь(й раствор хлористого натрия. Осадок гидроокиси цинка растворяют 2 н. серной кислотой, органический слой отделяют и промывают 2 н. серной кислотой и водой до нейтральной реакции. Каждый из водных растворов снова экстрагируют эфиром и промывку соединяют с органической фазой. После сушки над сульфатом натрия и отгонки растворителя в вакууме остаток кристаллизуют из изопропилового эфира и полу чают 3,1 г 4- п -фенилбензоата-J-лактона 5оС-(окт-транс-1 н-1-ил)-2в, 4сС, 3 К-триоксициклопентан-1Д-уксусной кислоты (менее полярный эпимер), т. пл. 141-142°С, -152°. Ма точную жидкость выпаривают досуха В вакууме и получают остаток 4,85 г), который сорбируют в колонке с окисью кремния (2 кг). Элюирование этилoвьnv эфИром-иаопропиловым эфиром (1;1)дает

менее полярный эпимер (0,55 г). Элюирование этиловым зфиром-изопропиловьш эфиром (55:45) дает 3,24 г 4-П-фения бекзоата Х -лакгона (окг-гранс-I-en-f ил), 4с , З оксициклопентил- Jb -уксусной кислоты {более полярный эшшер) .пл. 90-01°

- 154 . Последний ( г) в метаноле (50 мл) обрабатывают мл 20%-ного водного раствора бикарбоната натрия, нагревают с обратной перегонкой 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 2 н. серной кислотой (16 мл). Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Выпавшие соли отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме для отг-окки метанола. Остаток разбавляют этилацетатом, оргаинчеоккй слой отделяют. Водный ел oil повторно экстрагируют этилацетатом (5x25 мл), органический слой соединяют, промывают сначала насыщенным раствором бикарбоната натрия для удаления кил бен войной кислоты, затем насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают f лaктoн 5 оС-(окт гранс-1 - ил)-2jЗ , 4 с, 3 §-т эиоксициклопентила (1,8 г), т. пл. 79-81°С,, который в бензоле (60 мл) нагревают с обратной перегонкой, удаляя водный азеотроп водяной ловушкой. Холодный раствор обрабатывают дигидропираном (2,8 г) и 0-толуолсульфокислотой (13 мг) в бензоле (4 мл), выдерживают при комнатной температуре 6 ч, бензольный слой промывают 5%-ным раствором бикарбонат натрия и водой до нейтральной реакции, растворитель отгоняют в вакууме и получают 3,9 г сырого продукта, который сорбируют в колонке с окисью кремния (10О г). Элюирование смесью циклогексан-этилацетат-пиридин (80:20:01) дает в виде масла чистый бис-тетрагидропираниловый эфир (ТГПЭ) д -лактона . -(окт-транс-1 -ен-1- mn)-2jb , 4сС , з S -триоксициклопентил-1 (-уксусной кислоты (2,85 г), 1 р -86°.

Аналогично, используя для этерификации 1,4-диокс-2-ен, получают в виде масла 4 сС , 3 $ -бис-диокса-1 , 4 -ниловый эфир -лактона 5 сЛ,-(окт-транс-1 -ен-1 -ил)-2, 4 сК, 3 S триоксишгклопентил-i ft-уксусной кислоты, cCJjj -77 .

В атмосфере азота перемешиваемый раствор (Т,2 г) в сухом

толуоле (38 м), охлажденный до-60 Ci обрабатывают в течение 10 мин О,5 М раствором дкизобутилалюмогидрида (22 г) . Смесь перемешивают еще 30 мин при -60

обрабатывают 7,5 мл 2 М раствора изопропанола в толуоле, через 10 мин нагревают до О-2 С, обрабатывают водой (1,5 мл), сульфатом натрия 15 г) и целитсм (7 г) и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают в виде масла 4 о. , 3 -бис-ТГПЭ J-лак,тона 5 о(/-(окт-1 -транс-ен-1 -нл)2 Jb , 4 оС , 3 S- триоксициклопентнл-1 А -этанола (2,15 г), )-75°.

В атмосфере азота суспензию 80%-ного гидрида натрия (0,9 г) в сухом димегклсульфоксвде. (ДДАСО) (25 мл) нагревают, перемешивая при 6 О С, до прекращения выделения водорода. Перемешиваемую смесь охлаждают до 5-10 с обрабатывают трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфорным бромидом (6,64 г) в сухом ДМСО ( 25 мл )j оранжево-красный раствор обрабатывают пактолом (2,15 г) 5 в ДМСО (10 мл), переме шивают еще

3 ч при комнатной температуре и разбавляют бодой (60 мл) при перемешивании с наружным охлаясдением при 5-10 С. Водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром до полного удаления , трифенилфосфоксида, соединенные opramilecKue слои

повторно экстрагируют 5%-ным бикарбонатом натрия, рН соединенных водных фаз доводят до 4,5-4,7 4 н, серной кислотой и насыщенным раствором двукислого фосфата, затем экстрагируют смесью эфир-пентан (1:1). Органические слои соединяют, промывают насыщенным раствором сульфата аммония, сущат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получая в виде масла 11,15-бис-ТГПЭ 5-циС-13-транс-3,12-диизо-9 и , 11 сЛ, , 15 S-триоксипростадиеноБой кислоты (2,25 г), «Xjiv-lOiP перемешиваемый раствор которого 12,24 г) в ацетоне (50 мл), охлажденный до -2О°С, обрабатывают реагентом Джонса (4 мл), полученным добавлением кон.центрированной серной кислоты (61 мл) к хромовому ангидриду (70 г) в воде (5ОО мл). Смесь перемешивают при -10-12°С еще 20 мин, разбавляют бензолом (150 мл), промывают насыщенным 5 раствором сульфата аммония до нейтраль ной реакции, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха в вакууме и получают в виде масла И,15-бис-ТтЭ 5-1тис-13-транс-8,12-диизо-11 оС, 158-диокси-9-оксопростадиеновой кислоты. который в ацетоне (80 мл) обрабатываю 0,1 н. шавелевой кислотой (80 мл), нагревают 6 ч при 36-38 С, затем ацетон отгоняют в вакууме (температура водяной бани с) и остаток экстрагируют несколько раз эфиром. Органически экстракты соединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония,, сушаг над сульфатом натрия, выпаривают досуха в ваку уме и остаток сорбируют в колонке с промытой кислотой окисью кремния (7 О г Злюирование смесью цйклогексан-этилацетат (25:75) дает после отгонки растворителя в вакууме маслянистую б-цис -13-транс-8,12-дииао-11 с, 15 S-ДИокси-9-оксопростадиеновую кислоту 8,12-диизо-РаЕ2 i энт-Р( (Е ji0)2 33,2°, ,.+323° (0,91 г), Мр (с Ij этанол). Примере. Аналогично фимеру 7 исходя из 4-п -фенилбензоата Q -лактона 5 сА. -(окг-1 -транс-ен-1 -ил)-2 J3, 4(, З R -триоксициклопентил-1-ft 141-142 0, X сусной кислоты, т, пл - - 152 , получают менее полярные эпиУ -лактон((окт--1 -транс-ен-1 -ил) -2 , 4 C/V З R -триоксициклопентил-1/3 -уксусной кислоты, т. пл. 78-79°С dljj.-57i 4(, з R. -бис-ТГПЭХ-лактона 5сС -( тр&нс-ен-1 -ил)-2, 4 оС , з R -триоксициклопентил-1 Jj -уксусной кислоты в виде масла, .(А-J jj -3,5 ; и ,его 4оС , з Я -бис-диокса-l, 4 -ниловый эфир в виде масла, ) -12 4, 3 -бис-ТГПЭ Х-лактона 5 (oKT-l-транс-ен-1 -ил)-2А, 3 R -триоксициклопентил- ; этанолав виде масла, . -3, 11,15-бис-ТГПЭ 5-цис-13-траис-8,12-диизo-9J2 , lloC , 15Я-триоксипростадиеновой кислоты в виде масл ИК-спектр СООН 1705 см } 11,15 -бис-ТГПа П 5-цис-13-транс-8,12-диизо-11 cJt,, 15 ll-диoкcи-9-оксопростадиеновой кислоты, масло, ИК-спектр 9 кето 1774 см j 5-цис-13-транс-8,12-диизо-11С , 15 R -диокси-9-оксопростадиеновая кислота 118,12-диизо-15-эпи-Р(Е2 ; энт-pq (E).,I.WD +22°, 270° (с 0,3; этанол). При ме р9. 4-Ацетат/-лакгрна 5voC-метоксиметил-2 ft , 4 сС-диоксициклопентил-1 ft - уксусной кислоты (5,6 г) в сухом мётиленхлориде (85 м5) охлажденный до -70°О, обрабатывают 10 мин раствором (6,6 мл) трехбро- мистого бора в сухом метиленхлориде. Через 5 мин смесь нагревают до , выдерживают 90 мин, затем выливают в пиридин (50 мл) в ледяной воде(200г). Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси Гексан-эфир и получают 4-ацетат -лактона 5 с -метоксиметил--2, с.диоксишпшопентил-lj) -уксусной кислоты (4,5 г), т. пл. 165-166,500, +46,5°, который в 25%-ном ДМСО в бензоле (100 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (12,48 г) и трифторацегатом пиридина (19,25 мл) в 25%-ном ДМОО Б бензоле из пиридина (2мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в 25 мл 25%-ного ДМОО в бензоле. Омесь г1еремешивают 4 ч при комнатной температуре, обрабатывают щавелевой кислотой (5,46 г) в метаноле (ЗО мл) для разрушения избытка карбодиимида. Допо.пнительно перемешивают 45 мин, разбавляют эфиром (50 мл) и водой (500мл). Осадок отфильтровывают, отделяют органический слой, его промывают 5%-ным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Водные фазы снова экстрагируют эфиром, соединенные органические фазы сушат над сульфа:том натрия, выпаривают досуха и получают 1,4 г сырого 4-ацетата )(-лактона 5с1С-формил-2 А , 4сС-диоксициклопентил-1 ft -уксусной кислоты. Суспензию гидрида натрия (0,57 г 8О%-ного минерального масла в сухом диметоксиэтане), охлажденную до О О, в атмосфере азота обрабатывают раствором диметил-(2-оксогептил)-фосфаната (4,44 мл) в диметоксиэтане, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем при сильном перемешивании добавляютраствор полученного альдегида (1,4 г) в диметоксиэтане. Через 2 ч смесь разбавляют эфиром-мегилеихлори- дом 1350 мл, 5:1), органическую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого натрия. После отгонки растворителей получают4-ацетат Х -лактона 5(Л.-(3 -оксоагтранс-l -eн-l -ил)-2Ji , 4оС-диоксициклопентил- Дуксусной кислоты (0,5 г), А макс 228//Л ., 10.1ОО. 0,07М растор боргидрида цинка в эфире (95 к(л) обрабатывают при перемешивании по каплям полученным лактоном (1,256 г) в диметоксиэтане (16 мл) в течение 25 мин, смесь перемешивают еще 30 мин, избыток реактива разрушаю добавляя насыщенный раствор хлористого натрия, гидроокись цинка растворяют 2н. серной кислотой. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата амм ния и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителей в вакууме, оста-, ток сорбируют на колонке с окисью крем ния (0,5 кг), элюирование -Смесью цикло гексан-этилацетат (80:20) дает 4-ацета -лактона 5с(,(окт-транс-1 - ен- 1-wn)-2jb 4 сС , 3 R-триоксициклопентил-1. J3 -уксусной кислоты (0.62 г). I Элюирование смесью циклогексак-этил- ацетат (75:25) дает з S-эпимер (0,43 г). 4-Ацетат У -лактона 5С11-(окт-гранс-1-ен- л -ил)-2J) , 4 ci , 3 5 -триоксициклопентил-1 /5 -уксусной кислоты в метаноле (15s 5 п} обрабатывают 2О%-ным водным раствором карбоната натрия (4,34 мл), смесь нагревают с обратной перегонкой 1 ч, охлаадают при комнатной температуре, затем обрабатывают 2 н. серной кислотой ТЙХЛ Ti iciair -r О и «л.-.,лЛ (4,6 мл). Через 3 ч неорганические вещества отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, отгоняя метанол, разбавляют насыщенным раствором хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом (4x25 мл). Органические экстракты соединяют, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают -лактон 5 сС -(окт-транс-1 -ен-1 -ил)-2/Ь, 4 оС 35 -триоксициклрпентш1-1,Э -уксусной кислоты, т. пл. 79-81 С, . Пример О. 4-Ацетат Х -лактона 5о(. -(окт-трапс-1 -ил)-2 уЬ 4с , -триокснциклопентил- Ijo -уксусной кислоты (О,535 г) в диокеане (7 мл) обрабатывают 0,4 М раствором тетрахлорхинона в диоксане (7 мл), смесь нагревают 24 ч при 50-55 С, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом (ЗО мл). После фильтрования через короткую колонку с окисью алюминия фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают 4-ацетат Г -лактона 5 сА, -(3 -оксоокт -транс-1 -ен-1- ил)-2 , 4 с1 диоксициклопентил-1 /Ь -уксусной кислоты (0,38 г), Л 228 мм ,10,050. МЯКС.а П р и М е р 11. в атмосфере азота 4d. ,3 Ь -бис-диокса- , 4 -н flловый эфир X -лактона 5 (окт-трет ловый эфир X -лактона 5 ск-кокт-трет -l -ен-1 -ил;-2 ft, 4 dv, , з 3-триоксиииклопентил-1 JJ -уксусной кислоты в толуоле (65О мл), охлажденный до -60 С, обрабатывают в течение 10 мин 0,5 М раствором диизобутилалюмогидрида в толуоле (440 мл) и перемешивают 80 мин. Добавляют 2М раствор изопропанола в толуоле (150 мл) иперемешивают еше 1О мин. Затем дают температуре реакционного сосуда подняться до « 0-2 С. После добавления воды (30мл), сухого сульфата натрия и целите раствор фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Получают 4оС , 3 $-бис-диоксаниловый эфир -лактола 5 Л. -(окт-транс-l - ) г 4(А. , 3 5 -триоксициклопентил-1 А -этанола (43,9 г ), 63°. В атомосфере азота свежесублимированный трет-бутилаг калия (56,25 г) в сухом (перегонкой из гидрида кальция) ДМСО добавляют к перемешиваемому растворуполученного лактола (43,9 г) и трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфоний бромида (89 г) в сухом ДДАСО, охлаждают на бане с ледяной водои так,чгобь температура смеси не л. .- О превышала 2О С. Красный раствор перемешивают еще 12 ч при комнаткой температуре, разбавляют водой (750 мп) при перемешивании с наружным охлаждением при Водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром (всего 4 л) до полного удаления трифенилфосфоксида, соединенные органические фазы снова экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия. рН водных фаз доводят до 4,54,7 4 н. серной кислотой (120 мл) и насыщенным раствором двукислого фосфата, натрия, затем экстрагируют смесью эфир-пентан (1:1). Органические слои соединяют, промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая llcL, 15 5 -бис-диоксанилоБЬ)й эфир 5-цис-12-гранс-9J3i , llc 15 S -триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты (46 г), ) Пример 12. 11,15-5ис-диоксаниловый эфир 5-цнс-13-транс-9 и , 11 Л., 15 S-тpиoкcи-8,12-диизoпpocтaдиеновой кислоты (4,6 г) в изопропаноле (2ОО мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 1,15 г 5 о-ного палладия на угле при охлаждении смеси ниже . После поглснцения 1,1 экв. водорода катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме, получая 11,15-бис-диоксаниловый эфир 13-TpaHc-9Ji , 11 cL, 15 S-триокси-TpaHc-9j6 , licK-, iti ъ-триокси-8,12- ;иизопростановой кислоты (4,55 г) содержащей 5-6% 11,15--диоксанипового эфира 9 ft , 11 . 15 ,0 гриокси--8,1 -дииаопросгановой кислоты, jS -Ji -38° {сне6 5). Аналогично при воссгановленн 11,15-бйс-ТГПЭ получают 11,15-бис -ТГПЭ 13 rpaHc-9Jb, 11 о, 15 S -триокси-8Д2 дииаопроотановой кислоты. Прим е р 13, Простановую кислогу, например И,15 бис-диоксаниловый эфир S-UHC-13 TpaHc-9Jb, lloC, 15$ -гриокси-8,12-диизопростадиеновой кис поты (2,2 г), в э4шре обрабатывают эфирным раствором диазометана (1,3экв при комнатной температуре. Через 3 ч смесь выпаривают досуха в вакууме, остаток отфильтровывают через короткую колонку с окисью кремния, применяя в качестве элюента смесь пиклогексан-этилацетат. Получают следующие чисти метиловые эфиры простановой кислоты: метиловый эфир ИДб-бнс-дйоксанил вого эфира 5--иис--13-транс-9/3 , ИоС j 15 S гриокси--8,12-диизопростади еновой йислоты, ЕС(/З J) 81 ()| метиловый эфпр 11,15-бис ТгПЭ 5 цис-13-транс-9 2 , 11, , 15$-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, C.D-7S° ()г метиловый эфир ИгХб-бис-диоксанилового эфира 13-транс 9А, 11Л , 15 S -триокси 8512 диизопростадиеновой кислоты, с1 р-84° (сне 83)1 метиловый эфир 11,15 бис-ТГПЭ 13 гранс-9 А , Ис, 158-триокси-8,12-дииаопростадиеновой кислоты. П .р и м е р 14. 11Д5-бис эфир (ТГПЭ или диокса-1 ,4-ниповый эфир) 9, 11с, 15 S триокси-8512-ди-иаопростадиеновой кислоты (10 г) в ацетоне (250 мл), охлажденный до -2О обрабатывают и О мин реагентом Джонса (10 мл), смесь перемешивают еще 20м при температуре от -20 до 10 С и разбавляют бензолом (750 мл). Органический слой промывают несколько раз насыщенным раствором сульфата аммони (20 мл) до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворител в вакууме и получают 9-кетопроизводное например 9,26 г 11,158-бис-диоксаниловый эфир 5-цис-13 транс-11сС, 15$ диокси-9 оксо 8,12-диизопростадиеново кислоты. Аналогично прлучают: 11.15-бис-диоксаниловый эфир 13-транс-.loC, 15 В -диокси-9-оксо-8,Д -динзопростановой кислоты, масло ИКспектр; 9 кето 1746 см , 11Д5-5ис,ТГПЭ 13гтранс--11оС, 15 диокси-9 оксо-8,12-диизопростано-т БОЙ кислоты, масло, ИК-спектр: 9 кето 1742 . 11,15-бнс-дноксаниловый эфир 6.шс 13-транс-11оС, 155-диокси-9-оксо-3,12-дииаопростадиеновой кислоты, масло, ИК-спектр: 1740 см также метиловые эфиры указанргых кислот, масло, ИК-спектрГ 1745 см П р И м е р 15. Метиловый эфир 11,15™бис-эфира (диоксаниловый или ТГПЭ) 5 -цис 13--транс-11оС, 15Б-диокси 9 оксо-8Д2-диизопростадиеновойкислоты (1,14 г) в 20 мл смеси метилеихлорид-этанол (1:1), охлажденной до -15 Cj обрабатывают боргадридом натрия (52 мг) и перемешивают 45 мин. После добавления ацетона (1,2 мл); затем насыщенного раствора двукислого фосфа та натрия (3 мл) растворители отгоняют в вакууме до 4 мл, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получают масло (1,12 г), которое сорбируют на колонке с окисью кремния Е элюируют смесью пиклогексан-этилацетаг, получая 0,36 г чйстого метилового эфира ИДб-бис-эфира (диоксанилового или ТТПЭ) 5-цис-13-транс-9о(. , 11 оС, 15# S Триокси-8Д2-диизопростадиеновой кислоты, который выдерживают 8 ч при 38°С в ТТФ (40 мл) и ОД н.щавелевой кислоте (63 мл), затем органический растворитель отгоняют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (всего 75 мл), органические слои после промывки до нейтральной реакции насыщенным раствором-сульфата натрия сушат. После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией на окиси кремния, элюируют смесью циклогексан-этилацетат (Isl) и получают О,21 г метилового эфира 5-цис 12-транс-9(:,, lloC,15-S триокси-8Д2-диизопростадиеновой кислоты, П 34 (этанол) S раствор которого в 0,2 н. растворе едкого натрия в метаноле нагревают прн 45°С 45 мин, избыток растворителя отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Водную фазу, подкисленную раст- эором двукислого фосфата натрия до рН8,, снова экстрагируют эфиром (всего 80 мл). Органические экстракты соединяют, про ыгзают раствором хлористого натрия до Нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха, получая ОД68 г 5-пис-13-транст 9(А.,11сСД5$ -триокси-8Д2-диизопросгадиеибвой кислоты, cC jj-37 , яй5 20° (этанол). Аналогично исходя из соответствующих 9-кетонов, получают следующие соединения: метиловый эфир 11,15-бис-ТГПЗ 5-цис-13-транс 9 dO, llc, -три окси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, -71.5°(сНСез)Г метиловый эфир 11,15-бис-диоксанилового эфира 5-цис-13-транс-9 сС , 11( 155 -гриокси-8,12-диизопростадиеново кислоты, ,-64° (снсез)г метиловый эфир 11,15-бис-ТГПЭ 13-транс-9о(,1 Hot, 155-триокси-8,12-диизопростадиеновсй кислоты , (снсбз); метиловый эфир 11,15-бис-диоксанилового эфира 13-транс-9сС, 11(Л,. 155 -триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, -42° (снсез)Г метиловый эфир 13-транс-9с1С, llcC, ,15 S -триокси- 8,12-диизопростадиеново кислоты, масло; 13-граис-9оС, НсС, 15 S-триокси-8,12-диизопростадиеновую кислоту, масло. Пример 16. Смесь llcC, 15 S -бис-эфира (диоксаниловый или ТГПЭ) 5-цис-13 транс-9ьС, Нс,, 15 З-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты (О,6 г) в ТГФ и 0,25 н.лимонной кисло те (100 мл, 1:1) нагревают при 28 С 8 ч. Органические растворители отгоняют в вакууме (температура наружной бани 40°С), водную фазу экстрагируют эфиром (всего 50 мл), органические экстракты соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, после отгонки растворителя оста ток очищают хроматографией на колонке с промытой кислотой окисью кремния (20 г), применяя в качесте элюента этилацетат, получают 5-цис-13-транс-9JS, ,, 15 S -триокси-8,12-диизопростадиеновую кислоту (О,27 г), -65°, (этанол). Аналогично, исходя из соответствующего 11.15-бис-эфира, получают: 13-транс-9р, 11 сС| 15 S-триокси-8,12-диизопростадиеновую кислоту и ее метиловый эфир; 5-циc-13-тpaнc-9JЗ,llc, 15 R -триокси-8,12-диизопростадиеновую кигпоту и ее метиловый эфир, )-61 (этанол); метиловый эфир 5-цис-12 -транс-11 15 S -диокси-9-оксо-8,12-диизопростариеновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-11о(,, 15S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадие новой кислоты. Пример 17. Пр перемещивании, нагревая 2,5 ч при 70 С, обрабатывают 4-ацетат -лактона 5 сзС-бензилоксиметил-2у5 , 4 -диокси-ЗоС-йодциклопентил-Ij3 -уксусной кислоты (0,96 г) гексаметилфосфонамидом (7,8 мл) в цианборгидриде натрия (0,4 г), охлаждают до комнатной температуры, избыток реагента разрушают, добавляя ледяную воду. Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстригируют циклогексаном. Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха, получая 4-ацетат -лактона 5c -бeнзилoкcимeтил-2JJt , 4 -диоксициклопентил-1сЭ -уксусной кислоты (0,58 г),Гс,,ч + 50,5(СНСез). Пример 18. В атмосфере азота перемешиваемую смесь ацетата хрома (1,7 г), тиоэтанола (1 мл), ДМСО (4О мл) по каплям обрабатывают 4-ацетатомХ -лактона 5сА- -п-метоксибенаилVfоксиметил-2 А, 4Р)-диокси-3 СЛ- -йодциклопентил-1/3 -уксусной кислоты (0,83 г) в ДМСО (2О мл), смесь перемешивают еще 1,5 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (40 мл) и экстрагируют эфиром (.2x40 мл). Объединенные экстракты промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (Ю мл) и водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают в вакууме, получая 4-ацетат У -лактона 5оС-п-метоксибензилоксиметил-2 А , 4 -диoкcициклoпeнтил-lj2l -уксусной кислоты (0,51 г), масло, c/v,j) +46 (СНС). Пример 19. 4-Ацетат)г-лактона 5сС-бензилксиметил-2|, 4 А-диоксициклопентил-1 А - уксусной кислоты (25 г) в метаноле (500 мл) нагревают 1 ч с обратной перегонкой с 22%-ным водным раствором карбоната калия (100 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь, подкисленную 4 н. серной хислотой (6О мл), перемешивают еще 2 ч, затем фильтруют для отделения выпавших солей. После отгонки избытка метанола в вакууме водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и полу чают -лактои 5с -бензилоксиметил-2 и , 4/5 -диоксициклопентил-1ft-уксусной кислоты (2 r). + 7° (СНСбз). Аналогично получают У -лактон 5 -п-мегоксибензилоксиметил-2 и , 4 й-диоксициклопентил- А -уксусной кислоты, ВДр + 30. Реакцией 4j -оксипроизводных с сульфонилхлоридом в пиридине получают следующие соединения: 4-Л-гопуолсульфонат )f -лактона 5 с(, - -бензипоксиметил-2 jj , 4ft -диоксицикпск пвнтил-1 -уксусной кислоты, т.пл. 0294 С (из эфира), + 37,5°, 4-метансульфонат lcLj-j)+42 , и 4-бенволсульфонат, . , соогветственно; 4-П-толуолсульфонат У -лактона Sctr . -1 -метоксибенэилоксиметнл-2 ft. 4 й-ди f.ti t) ОКСИЦИКЛОПеНТИЛ-1 и -уксусной кислоты, 1 1 ) +35 , 4-метансульфонат, , и 4-бензоЛсульфонат, |j:)jj+28,5 соответственно. Пример 20. В атмосфере азота , нагревают 4 ч при 100 С смесь 4-бензопсульфоната Х -лактона 5оС-метоксибензилоксиметил-2, 4 -дирксицикло-; . пентип-1В-уксусной кислоты (0,8 г), гекеаметилфосфортриамида (10 мл),пропионата калия (5 г) и пропионовой киояоты (3,3 мл), затем разбавляют водой и экстрагируют циклогексаном. Соединенныв экс тракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают в вакууме, получая после кристаллизации из смеси гексан-метиленхлорид, 4-пропионат 0 -лактона 5сзС- -метоксибенаилоксиметил-213, 4 диоксицикло тенГИЛ-1| -уксусной кислоты, dL}D-18° (сгвсЕз) П р и м е р 21. Смесь 4-метансульфоиата )г -лактона 5о бензилоксиметил-2Ji, 4 диоксициклопентил-1 d-уксусной кислоты (2,28 г), формиата калия (12,6 г), муравьиной кислоты (7,48 мл) ияимвтилформамида (45 мл) нагревают с обратной перегонкой 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой (45 мл). Метиленхлоридные экстракты (всего 90 мл) соединяют, про мывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают в вакууме досуха. Остаток нагревают 1 ч с обратной перегонкой с метанольным раствором гидросжиси калия (40 мл) и после подкисле1н я 2 Н. серной кислотой метанол отгоняют в вакууме. После экстрагирования |метилбнхлорвдом получают -лактон ,-бензилоксимегил-2 И, 4|5-диоксиниклопентия-lj -уксусной кислоты, т.пл.78 79°С, ВДз, -21,5°, c jg5-39.1° (СНСбэ) в виде масла г -лактон 5 оС-бензилоксимегил-2 И -ол-циклопен-З-тил-1 /Ь -уксусной кислоты, f -171°,, dLJ365-374°(CHCe3). Полученные соединения разделяют хроматографированием на колонке с окисью кремния с помощью метиленхпо ида в качестве элюента; получают обратимое производное 2 А , 4сС-диола (1,4 г). Смесь -лактона 5 -бенаилоксиметил-2/5 , ь4й-диоксициклопентил-1 j3 - уксусной кислоты (1,4 г), П-фенилбенаоилхлорида (1,5 г) и пиридина (7 мл) перемешиваю, 2 дня при комнатной температуре, разбавляют водой, кристаллический осадок отфильтровывают и растворяют в мети ленхлориде. Органический раствор про,-п/ . мывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия 6х9 мл/ и водой до нейтраль р рйстворителя остаток кристаллизуют из гексана и получают 4-П-фенилбензоат -лактона 5,дс-бензилоксиметил-2 и , 4j3 -диокси -, ,,« циклoпeнтил-lJЗ -уксусной кислоты То пл. 93,5-94,5°С, - 72°, cL 3S5-154°(СНСез). Аналогично получают 4-п-фенилбензоаг -лактона 5 П -метоксибенаилоксиметил-2 А, 4 (А,-диоксициклопе нтил-1 -уксусной кислоты, j cCJp-62 (сне 63). Пример 22. Исходя из -лакто на 5сС-алкоксиметил-2й, 4с(.-диоксициклопентил-1 Jb -уксусной кислоты, где алкоксил - метокси-, бенэилокси- или 0-метоксибензилоксигруппа, и этерифицируя в пиридине 1,3 моль-экв. уксусного, уксусно-муравьиного или пропионового ангидридами и бензоил- или rt-фенилбензоилхлоридом, получают 4с -формнат ацетата, т.пл. 76-77°С, -29,5 , 355-74 (CHCf, ), пропионат бенвоата и п-фенилбензоат. Пример 23. Смесь 4-пропионата V -лактона 5сС-бензилоксиметил-2 Д 4сС-ДИОксициклопентил-1 Ji -уксусной кислоты (3,2 г), тритиофторбората (3,96 г) и сухого метиленхлорида( перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем промывают 5%-ным раствором бикарбоната нагрия и водой до нейтральной реакции, сушат и после упаривания до 10 мл остаток сорбируют на окиси кремния (5О г), элюируя хлорофор- мом. Получают 4-пропионат -лактона -5 с,-оксимвтил-2 j3 , 4 dO-диоксициклопентил- А -уксусной кислоты, oCJ -42 Пример 24. Смесь 4 Я-фенил бензоата -лактона 5(Л.-бензилоксиметил-2Ji, 4 бС -диокси циклопе нтил-1 и -уксусной кислоты (2,65 г), этйлацетата (25 мл), этанола (12,5 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,12 мл) гидрируют при перемешивании 5 ч при давлении водорода 2,38 агм в прлсуг-ствии 10%-него палладия на угпе, Кагалиаагор огфильтровываюг фильграг разбавляЕог хлороформом и промывают нась щенным раствором хлористого натрия до нейгральной реакции. После сушкн сулЕ фатом натрия и отгонки растворителя при пониженном давлении остаток кристаллизуют из эфира, получая :4-п-фенклбензоат jC-лактона 5 # оксимег5 л-2 jj 4cfc-диоксицнклопентил- JS -уксусной кислоты (1,92 г), т. пл. i45-l46°c, -30,5. П р к м е р 25. Перемешиваемый раствор 4-Т|-4 енилб8наоата X -лакуона 5 С --бенз1шоксимет1гл-2А , 4(диоксиW 4W циклопеиГИЛ-1J5 -уксусной ккслогы (0.89 г) в сухом метйпенхлориде (ЗОмл охлажденный до -бО обрабатывают трехбромнстым бором (1,5 г) в метиленхлориде Сб.мл). Смесь держат 5 мик при -6О°С, затем 10 мин при О С и выливают в избыток 10%--ного раствора карбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают до нейтральной акции и сушат. После отгонки растворителя остаток очищают на окиси кремния Б хроматографической колонке, элюируя хлороформом. Получают 4-||-фенилбензоат 1Г -лакгона 5сА.-оксиметил-2J3, 4 с -диоксициклопентил-lji-уксусной кислоты (0,61 г), )30,5 (сне 63). Пример26, В атмосфере азота суспензию 0,3 г ггвдрида натрия (80%-на дисперсия в минеральном масле) в диметоксиэтане по каплям обрабатывают 2- d J g-мeгил-2-oкcor eптилди feтoкc фосфонатом (2,36 г) в диметоксиэтане. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают 4-П -феиилбеизоатом х -лактопа 5 оС -формил циклопентил 2 В, 4сС-диокси-1 J -уксусной кислоты (3,45 г) в диметоксиэтане, Перемешивают еще 20 мин, разбавляют эфиром (5 объемов), промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток Ъчищают хроматографией на колонке с окись кремния (160 г). Элюирование смесью циклогексан-эфир (40:60) дает 4-п-фенилбензоат -лактона d, f, -5 с -4 -метил-З-оксоокт- -ен-1 -ил)-2JЗ , 4с(г-диоксициклопентил-1 Ji -уксусной кислоты (3,2 г), масло. Пример 27, Реакцией 4-П-фенилбензоата Х -лактона 5c -фopмил-2J2 , 4j -диоксициклопентил- Jb -уксусной кислоты в бензоле (см, пример 7) или.диметоксиэтаце (см. пример 26) с натриевой солью (1-мегил-2-оксогептил)-диметоксифосфоната или (2-оксооктил)-диметокси « фосфоната получают 4-ГГ-фенилбензоатХ -лактона 5сА,-(3-оксо-нетранс-1-еи- l -ил)-2Ji, 4с -:Диоксициклопентил-1 -уксусной кнслогы (соединение № 1), ) -136°, или 4-о-фенилбензоат -лактона 5с -{2 -метил-3 -оксоокт-транс-1 -8н 1 -ил)-2 А, 4с1С-диоксициклопентил-1 JJ -уксусной кислоты соответственно. Пример 28. 0,07М раствор боргидрида цинка в эфире обрабатывают при перемешивании соединением № 1 (14,9 г), полученным в примере 27, в сухом диметоксиэтане, затем перемешивают 1 ч, избыток реагента разрушают насыщенныЦ раствором хлористого натрия и добавляют 4 н. серную кислоту, растворяя выпавшее неорганическое вещество. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Хроматографическое разделение на окиси кремния с помощью смеси этиловый эфир-изопропиловый эфир (1:1) в качестве элюента дает чистый 4-Я фенилбензоат -лактона 5оС-нетраас-1 -ен-1 -Ш1)-2ji , 4аС, 3 S-тpиoкcициклoпeнтия-l и -уксусной кислоты, ЗДр -140 TdC3p -148° (менее полярный) (7,45 г). Более полярный эпимерный спирт 3 R (6,3 г) в диоксине обрабатывают 2,3-дихлор-5,б-дициан- -П-бензохиионом при 58 С в течение 26 Ч| смесь разбавляют метиленхлоридом (ЗОО мл) и фильтруют через короткую ; колонку с окисью алюминия (50 г). ДалЬнейшее элюирование метиленхлоридом дает исходный транс-енонлактон(5,1 г). П р и м е р ;29, Аналогично примеру 28, применяя тракс-енонлактоны, полученные в примерах 26 и 27, получают: 4-П-фенилбензоат К -лактона -(нетранс-1- ен-1 -илл-циклопентил-2ft, 4(ЭО, З R-триокси-1 и-уксусной кислоты if, 4-/ -феннлбензоат -лактона 5сС-(2-метилокг- ранс--1 -ен- )-2, 4 , 3 S-тpйoкcициклoпeнтил-lJ& -уксусной кислоты и его З R -апимер; 4-П-фенилбензоат Г -лактона 5(Х,-(4 мегилокт -транс«-1.ен-1-Ил)-2у5, 4с«, 5 -триоксициклопентил-1 Jb -уксусной кислоты и его 3 R -эпимер. Пример 30. П-Фенилбензоатный эфир (2 г), полученный в примерах 28 и 29, в 10%-ном водном меганольном растворе карбоната калия нагревают с обоатной перегонкой 1 ч, охлаждают и подкисляют 2 н.серной кислотой до рН 2 Через 2 ч избыток метанола отгоняют в вакууме, водный слой разбавляют насы щенным раствором хлористого натрия (15 мл) и экстрагируют смесью эфир-ме тк.ленхлорвд (421). Органический слой несколько раз промывают 6%-ным раство ром бикарбоната натрия, удаляя п-фенилбензойную кислоту, и водой до нейтральной реакции, далее сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя в ваку уме лапу чаю т; -лактон 5оС-(нетранс-1 -ен- 1-ил И г 4сС 3 $-триоксициклопентил- 1 Jb -уксусной кислоты и его ЗЯ-эпимер, , ИК-спектр X -лактона 775 JJ -лактон 5оС-(2-метилокт-транс-1 -ен-1 -ил)-2 А, 4(L, 3 5-триокси- , циклопентил-1 3 -уксусной кислоты и его З Я-эпимер. ИК-спектр 177 S- -лактон БЬС-(4 -метилокт-гранс-1 -ен-1 -ил)-2 А, 4d, 3 $-гриоксициклопентил-1 3 -уксусной кислоты и его 3 Я-эпимер, П р и м е р 31. Реакцией диольного Производного (3,6 г) и5 примера 30 в сухом бензоле (ЗО мл) при комнатной температуре с 1,4-диокр-2-еном (2,4 мл) и сухой п-толуолсульфокислотой (20 мг) в бензоле, выдержкой смеси в течение 4: ч при комнатной температуре, промывкой 3 н.раствором карбоната калия и водой до нейтральной реакции, сушкой суль фатом натрия получают после отгонки растворителя следующие бис-диокса-1 , 4; -нилоаые эфиры (бис-диоксаниловый эфир)|. 4,dS-бис-диоксаниловый эфир - - -, п1/1ч о л Трна 5c vj-iHsrDaHC-l .-ен-1 -ил;-2/3, 4с(, з S триоксициклопенгил-1б -уксус ной кислоты, J 4,з (-бис-диоксаниловый эфир -лактона ,-( не транс- 1 -ен-1 -ил)-2, 4 R. -триоксициклопентил- :5 -уксусной кислоты ИК-спектр тг-лактона 1768 . 4,з S-бис-диоксаниловый тона 5 с({2 -матикокт-транс-1 -ен-1 -ил)-2 А , 4с(,3 S -триоксициклопентил-1 - уксусной кислоты, ИК-спект|э JT-лактона 1770 , нет поглощения в ИК-спектре ОН-групп. 4,R-бис-диоксаниловый эфир -лактс на 5dL -(2 -метилокт-транс-1 -ен- l -ил)-2jЗ, 4(,з Я-триоксициклопентил«16 -уксусной КИСЛОТЫ} , -бис-диоксаниловый эфир лак5С -(4 -метилокт-транс-1 -ен-1 ил)2J2), 4cL, З S-триоксициклопентил-1 5-уксусной кислоты, ИК-спектр -лактона 1770 { 4-3 R-бис-диоксаниловый .эфир лактона 5б -(4 -мегилокт-транс- 1 -ен-l-ил)-2JJ , 4оС,3 Я-гриоксици1к:лопентйл 1 J3 -уксусной кислоты, ИК-спектр -лактона 1770 . Пример 32. Аналогично примеру 31, исходя из 2,,3--дигидропирана полуают:4,3 S -бис- ТГПЭ- У -пактона 5с {негранс-1 -ен- 3.-ип)- 2(3, 4г, S -триоксициклопентил-i Js -уксусной к слоты| 4, -бис-ТГПЭ5-лактона 5сС-{нетранс-1 -ен-1 -ил)-2 , 4, грикcициклoпeнтил-lJЗ -уксусной кислоты; 4ct,3 R-бис-ТГПЭ jf-лактона 5оС(2-метилокт-гранс-1 -ен ил).,„ Ф „З К-триоксициклопентил-1 o f/Т . . 4,3 8-бис-ТГПЭд-лакгона (4 метилокт-транс- 1 -ен- 1-ил)-2. :4cL,3 Ь-трирксициклопентил-1 -уксусой кислоты 4,з R-бис-ТГПЭ -лактона 5оС-(4-метилокт-транс-1 -ен-1 -ил)-2/3, 4оС, . - гриоксициклопентил- J3 -уксусной кнслоты, ИК-спектр -лактона 1170см , нет абсорбции ОН-группы. Пример 33, В атмосфере азота перемешиваемый раствор 4оС,з 5-бисдиоксанилового эфира т -лактона 5оС -(нетранс-l -ен-1 -ил)-2, 4оС, -триоксициклопентил- /) -уксусной кислоты (4,5 г) в сухом толуоле (105 мл). охлажденный до -65 С, обрабатывают 70%-ным раствором бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидРИДОМ натрия в бензоле (З мл) и разбавляют 10 мл сухого толуола. Смесь перемешивают еще 2 ч при -65 С, добавляют 2 н. изопропанол в толуоле (15 мл) и подогревают до :+ 2 С. После добавления воды (З мл) и сухого сульфата нат1эия смесь отфильтровывают на целите, отгоняют растворитель и получают 4dC,3 S -бис-диоксаниловый эфир g-лактона 5сС-( нетранс-1 -ен-1 -ил) 4сС, 35-триоксициклопeнтил-lJ5-уксусной кислоты (4,45 г) (нет {К-лактона и свободной ОН-группы в ИК-спектре. i Пример 34. В атмосфере азота перемешиваемый раствор 4с(,3 $-бис-. -ТГПЭ -лактона 5оС-(2 -метнлокт- . -транс- -ен-1 -ил) -2j5 ,4 ct, 35-триоксициклопентил-1 3 -уксусной кислоты (4,48 г) в сухом тдлуоле (9О мл) при охлаждении до -65 С обрабатывают 0,5 М раствором гидрида диизобутилалю миния (ДИБА) в толуоле (44 мл) и перемешивают еще 30 мин. Смесь обрабат вают 2М раствором изопропанола в толу ле (15 мл), нагревают до 2 С, затем обрабатывают водой и сульфатом натрия. Получают после фильтрования и упаривания при пониженном давлении 4,38 г 4сЛ,38-5ис-ТГПЭ Jf -лактона 5oL-(4 метилокт-транс-1 -ен-1 -1ш)-2й ,, 4с(/, 3 S-тpиoкcициклoпeнтил-lJ5 -уксусной кислоты (нету-лактона и свободной ОН-группы в ИК-спектре,). Приме р35. Восстановлением с помощью ДИБА и бис-(2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия бис-эфиров, полученных в примерах 31 и 32, получают эфирные производные бис-эфиров (4,3 -бнс-диоксанилового эфира и 4, 3 - ис-ТГПЭ) следующих лактолов: (f -лактола 5 -{негранс-1 -ен- 1-ил)-2 /5 , 4с(.,3 S-триоксициклопентил -1/3 -этанола} -лактола 5 (нетранс-1 -ей- 1-ил) , 4df, 3 -триоксициклопентил-1 Jb -этанола; Y -лакгола 5сС т-(2 -метилокт-транс -1 -ен-l -ил)-2, 4 о1, З S -триоксициклопенгнл-1 -этанола; -лактола (2-метилокт-1 -ен-1 -ил)-2 в , 4oL, З Я-гриоксициклопенткп-ij -этанола; У -лактол 5(зС-(4 -метилокт-1 -ен-1 -ил) 4, 3 §-триоксициклопентил-lj -этанола; J9-лактола 5Л-(4 -метилокт- 1 -ен -1-ил)-2Д, 4а, з/1-триоксициклопентил -1 -этанола (нет лактона связи свободной ОН-группы в ИК-спектре). ГГ р и м е р 36. Перемешиваемый раствор 11Д5-бис-эфйра (11,15-, диоксанилового или 11,15-ТГПЭ)-и-гомо-9JJ , ИсС, 15 В -триокси-5-цис-13-транс-8,12-диизопростадиеновой .кислоты (1,2 г) в ацетоне (30 мл), охлажденный до -10 С, обрабатывают реагентом Джонса (1,2 мл). Через 2О мин пр 20°С смесь разбавляют бензолом (85мл промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха. Получают 11,15-био-эфирЮ .-ГОМО-9-ОКСО-11 15 S -диокси-5-цис-13-транс-8,12-дииз простадиеновой кислоты (1,1 г), которы растворяют в ацетоне (40 мл) и 0,1 н. шавелевой кислоте (40 мл), смесь нагревают 4 ч при 38°С. Ацетон отгоняют в вакууме, водную фазу экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствоDOM сульфата аммония до нейтральной 6 226 реакции и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя в вакууме и хроматографаческой очистки на промытой окиси кремния с применением в качестве элюента смеси циклогексан-этнлацетат (4О:6О) получают О,43 г 5-цис-13-транс-Ш -гомо-ИсС, 15 .5-ДИОкси-9- -оксо-8,12-диизопростадиеновой киспоть ИК-спектр 9оксогрупп ( . 1740 см. П р и м е р 37. Исходя из соответствующих 11,5-бис-эфиров(диоксанилового или ТГПЭ) или их метиловых эфиров 96, llcC , 15$-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты при окислении реагентом Джонса с последуюш:ей деэтерификацией получают: из -гомо-5-цис-13-транс-11с4-, 15S-ДИОКСИ-9-ОКСО-8,12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1743 Ш -гомо-13-TpaHC-lldL, 15$-ДИОкСИ-9-ОКСО-8,12 -диизопрос йдиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745см ; Ш -гомо-5-цис-13-транс-11с1(,,155диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1743 см- ; 5-ЦИС-13-транс-1 lo(,,l 5 S -диокси-9-оксо-З-окса-8,12 -диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1744см; 14-метил-5-цис-13-транс-11с,158-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-слектр 9 оксогрупп, 1743 16-метил-5-цис-13-транс-11 dL, 15 S-диокси-9-оксо-3-окса-8,12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1744 16 -ме ТИЛ-5-ЦИС-13-транс-1 IcQ 155-диокси-9-оксо-8,12-д ИИ зопростадие новую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1746 14-метил-5-цис-13-транс-11с, 15Sдиокси-9-оксо-8,12-диизопростащиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 скГ| 2-транс-5-цис-13-транс-11й(,,15$-ДИОКСИ-9-ОКСО-8,12-диизопростад неновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 OJ -гомо-2-транс-5-цнс-13-транс-11 ,15в-ДИОкси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновую кисло ту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 см Пример 38. В раствор, содержащий 8,12-диизо-Р GFjjj-1 If 15-бис-диоксанилэгер-н-октиловый эфир (0,96 r)i добавляют сухой бензолдиметилсульфоксид (75:25) (0,94 г) дициклогексилкарбодиимида и затем раствор (1,47 мл) пиридинфторапетата, приготовленного смешиванием бензолдиметилсульфоксида