Способ получения производных 8( -аминоэтил) эрголина-1 или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 

мер, с никелем Ренея и полученный 1}-6 -метил-8-{ /Ь -аминоэтнл)-эрголивобшей формулы иг .где , имеет указанное значение, выделяют или аиилируют с помощью реакционнЬспособного производного кислоты формулы R-COOH, где R имеет указанное значение, и полученный пеленой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде, со ли. Восстановление соединения обшей форь лы II может осуществляться каталитическ гидрированием. Предпочтительный способ получения заключается в каталитическом гидрировании соединения обшей формулы JJ водородом под давлением 2О-1ОО атм, в водном метаноле или насьпценном аммиаком диоксане при 20-10О Сив присутст вии катализатора, например никеля Ренея, или палладиевой черни. В качестве соответствующей среды для каталитического гидрирования может служить, например, метанол, этанол, диоксан и ftx смеси с водой преимущественно в присутствии аммиака. В качестве катализатора может применяться платин1а, палладий, один или на соответствующем носителе, например на акти ном угле или на сульфате бария, никель Ренея и т.п. Преимущество имеет никель Ренея, полученный воздействием 20%-ного раствора гидроокиси натрия на сплав алюминия с 40-50% никеля при температуре (макисмально) 20 С. Предпочтительно каталитическое гидрир вание соединений общей формулы II проводить в 80%-ном водном растворе диокса на, насьпденном при О С аммиаком, при да лении водорода 55-65 атм и температуре 55-6б С в присутствии никеля Ренея. В этах условиях гидрирование заканчивается приблизительно за 2 ч. 8-{ (Ь -аииламиноэтил)-эрголины-1 обшей формулы 1 можно получать воздействием карбоновых кислот или реакционно-способных производных, на D -6-метил-8-( (3 -аминоэтил)-эрголин-1 обшей фор- 55coca, досуха и перекристалл из овывают осмулы Itt (в данном 1--лучае в присутствии кон-таток из водного раствора диоксана. денсируюши:Х средств).Получают Р -6-метил-8-( р -аминоАцилирование может осуществляться, на-этил)-эрголин-1 в виде слегка желтовапример воздействием карбоновык кислоттых иголок с т.пл. 175-176 -71

на аминопроизводное обшей формулы Ш в 60(с 0,5; этанол). присутствии N,N -дициклогекснлкарбоди имида или N,N -карбоннпдиимидазола или воздействием азидов, .тслоридов или ангидридов карбоно ых кислот на аминЬпроизводное в присутствии инертного основания. Преимушественно ацилирование осуществляют воздействием хлорангидрида карбоновой кислоты на 8-( |S -аминоэтил)-эрголин-1 в соответствующем растворителе при температуре минус Ю- плюс 20 С в присутствии третичного основания, например пиридина или триэтиламина. В качестве растворителя для ацилирования можно применять органический растворитель, например ди.хлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, бензол, эфир, диоксан, диметилформамиа. или третичное органическое основание в избытке, например пиридин. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений общей формулы 1 с кислотами получают воздействием 1-2 молярных эквивалента органической или неорганической кислоты на 1 молярный экв1ивалент соединения обшей формулы 1 в соответствующем растворителе, преимущественно в метаноле, этаноле, воде или в ах смесях. В качестве соответствующей кислоты может применяться, например, серная, соляная, бромистоводородная, винная, малеиновая, метансульфокислота и другие кислоты. D -6-Метил-8-цианметилэрголин-1, являющийся исходным веществом, известен. Соответствующее производное 1 метила можно получать из указанного соединения метилированием йодистым метилом в жидком аммиаке в присутствии амида калия. В примерах указанные величины удельного вращения относятся к веществам, не содержащим кристаллов растворителя. Пример 1. D -6-метил-8-( Ь -аминоэтил)-эрголнн-1. Суспензию из 5 г D -6-М8тил-8-цианметилэрголина- в 200 мл 80 %-ного водного раствора диоксана насыщают при 0-5 С газообразным аммиаком, добавляют около 10 г водной суспензии никеля Ренея и гидрируют смесь 2 ч в маятниковом автоклаве при давлении водорода 60 атм и температуре 55-60 .С. После охлаждения реакционной смеси отсасьшают на нутче катализатор, промьшают его 80%-ным водным раствором диоксана, выпаривают соединенные бесцветные фильтраты в вакууме, получаемом с помощью водоструйного наУказанное соединение можно получить практически с таким же выходом и степен чистоты также при использовании в качест ве катализатора гидрирования вместо нике Ренея палладиевой черни (1г). Пример 2, р -6-Метил-в-( р -аминоэтил)-эрголин -1-бнс-гидромалеинат В раствор из 0,93 г D -6-метйл-8-( р -аминоэтил)-эрголина-1 в 25 мл этанола добавляют раствор из 0,84 г мал иновой кислоты в 5 мл. этанола и оставляю смесь на ночь при температуре около 5 С для кристаллизации. Осажденный продукт дает после перекристаллизации из этанола чистый D -6-мэтил-8-( -аминоэтил)-эрголин-1-бис-гидромалеинат в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т.пл. 362-163°С; выход 1,42 г; о 2°-34°(с 0,5; вода). Пример 3.D -1,6-диметил-8-{ р -аминоэтил)-эрголин-1-бис-гидромалеинат. Суспензию из 1 г D -1,6-диметил-8дианметилэрголина -1 в 40 ш 80%-кого водног раствора диоксана насыщают при О-5 С газообразным аммиаком, добавляют около 2 г водной суспензии никеля нея и гидрируют смесь 3 Ч при давлений водорода 65 атм и температуре 55-60 С. После отфильтровьшания катализатора и вы паривания растворителя в вакууме досуха получают около 1 г почти бесцветного вязкого остатка основания, который растворяют в 10 метанола и этот раствор смешивают с раствором из 0,91 г мал ей новой кислоты в 2 мл метанола. После выдержки в течение ночи осаждается требуемая соль с выходом 1,65 г, котораяпосле перекристаллизации из этанола дает чистый D -1,6-диметил-8-( |5 -аминоэтил)-эргот R нипе бйсттвет- лин-1-бис-гидромалеинат в виде бесцветных иголок с т.пл. 15О-152°C; of 20-37 ,6; вода). D -1,6-диметил-8-цианметилэрголин -1, являющийся исходным веществом, можно получать следующим образом. В 500 мл безводного жидкого аммиака вводят 0,165 г калия и добавкой каталитического количества нитрата железа (111 ) переводят его в амид калия. После этого .вводят в реакционную смесь при интенсивном перемешивании 1,0 г D -6-метил-8цианметилэрголина -1 и после в течение 15 мин перемешивания добавляют раствор из 0,70 г йодистого метила в 5 мл безводного эфира. После перемешивания в течение 1ч смеси выпаривают аммиак и взбалтывают остаток с водой и смесью .хлороформа с 20% этанола. Отделенную органическую фазу сушат посредством безвод ного сульфата натрия, отфнльтровьшают его и вьшаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт (1,0 г) очишают сначала .хроматографией на колонке сийикагеля,; с применением смеси .хлороформа с 1-10% этанола для элюирования веществ и после этого кристаллизацией из смеси ацетона - н -гексана. D -1,6диметил-З-цианметилэрголин-1 образует бесцветные иглообразные кристаллы с т.пл. 173-175С;Го 1 -105 ,5; пиридин). Пример 4. D -6-метил-8-( |5 -ацетиламиноэтил)-эрголин-1. В раствор из 0,27 г X) -6-метил-8{- (Ь -аминоэтил)-эрголина-1 в 2,7 мл пиридина добавляют при перемешивании пр температуре 0-минус 0,12 г yK vcaoro ангидрида. Перемешивают реакционную смео... 15 мин при температуре 0°С и 1 ч при 20°С, после этого выливают ее на 15 г льда, подщелачивают аммиачной водой до величины рН 8,0 и отфильтровывают осажденное после выдержки в течение 2 ч при 5 С вещество. Сырой продукт (0,27 г) подвергают .хроматографии на колонке силикагеля с применением смеси .хлороформ-этанол (отношение 9:1) для элюирования вещества и перекристаллизовывают полученный D -6-метил-8-( /5 -ацетиламиноэтил)-эрголин-1 из ацетона; т.пл. 198200 -98°(,5; пиридин). П р и ме р 5. D -6-метил-8-( (Ь -бензоиламиноэтил)-эрголин-1, В раствор из 0,404 г Т) -6-метил-8( В -аминоэтид)-эрголина-1 в 16 мл .хлороформа добавляют 0,14 мл пиридина и после этого добавляют туда по каплям при перемешивании и охлаждении льдом и водой раствор из 0,23 г хлористого бензоила в 2 мл .хлороформа. Перемешивают реакционную смесь, из которой осаждается твердое вещество, 15 мин при 0-5 С и 1 ч при 20 С, добавляют 4 мл этанола и экстрагируют путем встря.хивания смеси с разбавленной аммиачной водой (1:10) и водой. После выпаривания хлороформа при пониженном давлении досуха получают 0,56 г сырого D -6-метил-8-( fb -бензоиламиноэтил )-эрголина-1, который сначала очиают хроматографией на колонке силикаге- я с применением смеси .хлороформа - этаноа (9:1) для элюирования веществ и посе этого перекристаллизацией из метанола; .пл. 206-208°C; o. -87°(,5; пиридин) . Аналогично примеру 5, с применением соответствующих хПорангидридов карбоновой кислоты можно получать, например, следуюШИ8 D -6-метил-8- |3 -аяиламиноэтил)-эрголины-1:Г - ей-м8тил-8-( |5 -кап оиламиноэтил) -эрголии-1;т.пл. 117-118 С (ацетон-гексан) -8S (,5; пиридин Е -6-метил-8-( (5 - М -голуиламино )-эрголин-1; т.пл. 232-233 С водный раствор ацетона); р -86 (с 0,5; пиридин); D -6-метил-8-{ /i -(2-хлорбензоил) аминоэтил -эрголин -1; т.пл. 147-149 G (адетон); oijjj -81 (,5; пиридин); D -6-метил-8- /J -{3-хлорбензоил)-аминоэтил -эрголин -1: т.пл. 135-136°С (ацетон) -88 (,5; пиридин);г D -6-метил-8- |Ь -(4-.хлорбензоил)-аминоэтилЗ -эрголин-1, т.пл. 206-208(ацетон); -88°(,5;пиридин); 0-6-метил-8- /1-(3,4 -дихлорбензоил)-аминоэтилJ-эрголин- ; т.пл. 159-161 С {водный раствор ацетона) -81 (,5, пиридин); D - 6-метил-8- f/i -(3,4,5-триметокси бензо1«1)-аминоэтилЗ -эрголин-1; т.пл. 11 119°С (бензол); s i-73°(,5, пиридин D -6-метил-8- I jb -(3,4-метилендиоксибензоил)-аминоэтил}-эрголин-1; т.пл. 120-121 С (ацетон-бензол) -80° (,5; пиридин); Р -6-метил-8-( -фенилацетиламиноэтнл)-эрголин-1; т.пл. 104-1О5°С (бензол) -82° (,43; пиридин); D -6-метил-8- -(3.4.5-триметокси;феннлацетил)-аминоэтил1 -эрголин-1; т.пл 99-100°С (бензол)(.5; пиридин);f D -6-метнл-8- р -(2-фенилпропионил -аминоэтил -эрголил- ; т.пл. 92-94°С (ацетон-гексач);М -83(,5; пиридин); D -6-метил-8- f р -гникотияоиламиноэтил)-эрголин-1; т.пл. 196-197°С (водный раствор ацетона) -87°(,5; пиридин); D -6-метил-8-( |i -пиколиноиламиноэтил)-эрголин-1; т.пл. 219-221°С (водный раствор ацетона) ;М °-78°(,5, пиридин); 15 -б-метил-S- |Ь -изоникотиноиламчноэтил)-эрголин 1;.т.ш1. 228-230°С (этанол); -78 (,5. пиридин); D -6-метил-8-1 р -(2-.хлорникотиноил) аминоэтил -эрголин-1; т.пл. 13О-135°С (ацетон);|:ыЗ -74°(о.0.5, пиридин). Пример 6. D -1,6-диметил-8-( |Ь - никотиноиламиноэтил)-эрголин-1. В раствор из 6,475 rt -Г.б-диметил-8-( |3 -аминоэтил)-эрголина-1 в 18 мл .хлороформа добавляют 0,405 г триэтиламина и затем при перемешивании и охлажде НИИ льдом и водой -0,36 г гкдрохлорида .хлорангидрида никотиновой кислоты. Перемешивают реакционную смесь 15 мин при 0-5 С и 2 ч.при 20 С, потом экстрагируют путем встряхивания с водой, сушат .хлороформ посредством NajSO и выпаривают растворитель в вакууме досуха. Сырой продукт (0,7 г) очищают сначала хроматографией на колонке силикагеля с применением смеси хлороформ-этанол (9:1) для элюирования веществ и после этого перекpиdтaллизaциeй из ацетона. Получают Р -1,6-диметил-8-( |3 -никотиноиламиноэтил)-эрголин-1 в виде почти бесцветных небольших призм с т.пл. 177178 С;{;ы °-84(,5; пиридин). Аналогично, но с применением хлорангидрида и -хлорбензойной кислоты вместо гидро-хлорида .хлорангидрида никотиновой кислоты можно получать, например, соответствующий, D -1,6-диметил-8-/ 2 -(4-хлорбензоил)-аминоэтил | -эрголин-1; т.пл. 205-208°С (ацетон);((. О,5; пиридин). изобретена Формула 1. Способ получения производных 8-( (i-аминоэтил)-эрголина-1 общей формулы 1 CHgCHgNH-к N-СНз K --Nгде - атом водорода или ацильная группа общей формулы R -СО-, в которой R - атом водорода или алкильный остаток с 1-5 атомами углерода, фенильный, фенилалкильный или пиридильный остаток., причем эти остатки могут быть одно-, двух-, или трахзамещенными атомами хлора или брома, алкильными „радикалами с 1-2 атомами углерода, алкоксильнымй группами с 1-2 атомами углерода или метилендиоксигруппой атом водорода или метильная Группа, или их солей, отличающийс я тем. что D -6-метил-8-. дианметилэрголйн-1 обшей формулы II CHjCN H-CHj

9

где Т7л имеет указаннЬ1е значение, восстанавливают каталитически, например, с никелем Ренея и полученный D -6-метил-8-( р -аминоэтил)--вргояин-1 обшей формулы Ш

./СН2СН2ИН2

N-CHj

Hg-

565914

10

где Т. имеет указанные значения,

вьщеляют в свободном виде или в виде ацильных производных, или в виде солей.

2. С п ос об .п о п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что восстановление осушествляют каталитическим гидрированием водородом под давлением 20-100 атм в водном метаноле или в насыщенном аммиаком диокса- не при температуре 20-1ОО С в присутствии никеля Ренея.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюллер К. Пирсон Д. Органические реакции М., Мир, 1073, ч.1, с. 477.