Способ получения производных эрголина Советский патент 1980 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗбОДШХ ЭРГОЛИНА

Это достигаетсяпредлагаемым способом, заключаю аимся в том, что смешанный ангидрид эрголин-в-карбоно.вой кислоты формулы;

COOCOOC Hj

где R,j и Rj. имеют вьтеуказанные значения, подвергают взаимодействию с диазометаном, и полученный таким образом лиазокетон формулы

00-С1Ш2

RI

(Ш)

обрабатывают бромистоводородной кислотой ;4ля получения бромкетона Формулы I, где X - В, который подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом MX, где X имеет вышеуказанные значения, М - щёлочный м§талл, такой как натрий или калий, или водород, в среде растворителя, такого как водный ацетон, ацетон/метанол или этанол, или диметилформамид, после полученный продукт выделяют в виде свободного основаййя ИЛИ в ййда соли известными приемами . .

П р и м ер 1. 8-Бромацетил-б-метйлэргоиин.

К суспензии 10,8 дигидролизергиновой КИС.ЛОТЫ в 200 млбезводного тетрагидрофурана, содержащего 5,бмп триэтияамина добавляют 3,8 мл этилхлорформи ата при т емпературе -15 с

Через б час суспензию фильтруют и добарляют 1 аствор даазометана,приготовленный из 16т М-нитрозометилкарбамида. РаЪтвор выдерживают ночь при , упаривают растворитель в -вакууме, рьтаток растворяют в хлорофдрмё, ггрри«лвают раствором ,

затем водой.

ВыпаривайИ1е растворителя дает остаток, который хроматографируют над силикагелем. Получено 5,8 диазокетона, т.пл, les-ieS C. Растворяют его в 200 мл хлороформа и через хлороформенный расТвор медленно пропускают газообразную бромистоводородную кислоту дс тех пор, пока проходит реакция. Раствоц подогревают на водяной бане 5 мин, промы.вают раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха. Получают 6,4г 8 бромаи.етил-б-метил-эрголина.

Пример 2. 8-Бромацетил-1,6 диметилэрголин,

Процесс; проводят аналогично примеру 1, но применяют 1-метилдигидролизергиновую кислоту. Получают 8 бромацетил-1,б-диметилэрголин. Выход 60% .

Пример 3. 8-Бромацетил-10-метокси-б-метилэрголин .

Процесс проводят аналогично примеру 1, но применяют 10-метоксидигидролиэергиновую кислоту. Получают 8-бромацетил-10-метокси-6-метилэрголин..Выход 65%.

П р и м е р 4. 8-Бpoмaцeтил-10-мeтoкcи-l ,6-диметилэрголин.

Процесс) проводят аналогично примеру 1 , но применяют Ю-метокси- - -метилдйгидрозергиновую кислоту.Получают 8-бромацетил-10-метокси-1,6-ди иетилэрголин , Выход 71%.

Пример 5. б-Метил-8-(5 -бромникотиноилоксиацетил) эрголин .

Раствор 2,5 г калий 5-бромникотината и 2,5 г 8-бромацетил-6-метилэрголина в.60 МП ацетона и 40 мл этанола нагревают при действии обратного холодильника 2 часа. Раствор фильтруют, выпаривают досуха и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформенный раствор промывают и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизрвывают из ацетона. Получают 2,6 г 6-метил-8-{5-бромникотиноилоксиацетил)-эрголина, т.пл. 185-187°С.

П р и мер б. 1,6-Диметил-(5 --бромникотиноилокси ацетил )-эргоЛин.

Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют 8-бромацетил-1,б-диметилэрголин. Получают 1,6-димётил-{5-бромникотиноилоксиацетил)эрголин (маслообразный продукт) Выход 60% .

При м е р 7. 10-Метокси-6-метил -8- (5 -бромникотиноилоксиацетил) эрголин . :

Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют 10-метокси-6-метил-8-бромацетнлэрголин . Получают 10-мётокси-6-метил-8-(З-бромНикотиноилоксиацетил)эрголин. Выход 65%.

Пример 8. 6-метил-8-ацетоксиацетилэрголин.

. Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют ё цетат калия. Получают 6-метил-8-ацетоксиацетилэрголин, т.пл. 158-16О с. Выход 80%.

Пример 9.. 6-Метил-8-оксигщетилэрголин.

Раствор 1,5 г формиата натрия и 1,5 г 8-бромгщетил-6-метилэрголина в 60 мл сщетона и 20 мл воды нагревают при действии обратного холодильника 2 часа. Раствор выпаривак)т досуха, остаток растворяют в хло

|роформе и органическую фазу промы- ;вают раствором NaHCOj. йлпаривание хлороформа приводит к остатку,который перекристаллизовывают из смеси ацетона с петролейным эфиром. Получают 0,8 г 6-метил-8-оксиацетилэрголина, т.пл. 202-203с.

Примеряю, 6 Метил-8-оксиацетилэрголин-2-пирролкарбоксилат,

Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют капий 2-пирролкарбоксилат. Получают б-метил-8-оксиацетилэрголин - -пиррапкарбоксилат, Т..ПЛ. iSB-igO C. Выход 70%, IПример 11. 1,6-Диметил-8-оксиацетилэрг6лин-2-пирролкарбоксилат.

Аналогично примеру 10, но применяют 8-бромацетил-1,6-дИметйлэрголии. Получают 1,6-диметил-8-оксиацетилэрголин 2 -пирролкарбоксилат, т.пл. 198-200 0. Выход 55%.

Пример 12. 8-БензЬилоксиацетил-6-метилэрголин.

Аналогично примеру 5, но применяют бензоат калия. . .Получают 8-бензрилоксиацетил-б, -метилэрголин, т.пл. 1бЗ-165с. Выход 70% ., .

П р и мер 13. 8-Изоникрти ноилоксиацетил-б-метилэрголин.

Аналогично примеру 5, но применяют изоникотинат натрия. Получают 8-изоникотиноилацетил-6-метилэрголин, т.пл. ISB-iei C. Выход 65%.

Пример 14. Капроилоксиацетил-6-метилэрголин.

Процесс проводят аналогично примеру 5, но применяют натриевую соль капроновой кислоты. Получают 8-. .-капроилоксиацетил-6-метилэрголин, т.пл. 135-137С. Выход 58%.

Пример 15. 8-Пивапоилоксйацетил-б-метилэрголин.

Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют калиевую соль пермётилуксусной кислоты. Получают 8-пивёшоилоксиацетил-б-метилэргрлин, т.пл. 155-156 с. Выход 86i. .

П р и м е р 16. 8-Никотййоилокси ацетил-б-метилэр олин . / Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют натриевую соль никотиновой кислоты. Получают 8-никотйноилоксиацетил-б-метилэрголин, т.пл. 172-174 0. Выход 67%.

Пример 17. 8-(2 ,б -диметилоксибензоилоксиацетил)-б-метилэрголин.

Поступают аналогично примеру 5, но применяют калий 2,б-диметоксибензоат. Получают 8-(2 ,б -диметоксибензоилоксиацетил)-б-метилэрголин, т.пл. 142-146 с. Выход 50%.

Пример 18. 8-(2,6 -Диметилбензоилоксиацетил)-6-метилэрголин.

Процесс ведут аналогично примет ру 5, но.применяют калий (2,6-дйметилбензоат). Получают 8-(2,б -диметилбензоилоксиацетил)-б-метилэрголин, т.пл. 184-186 с. Выход 55%.

П р е р 19; б-Метил-8-(5г -метил-2 -пириг/шдилмеркапто) ацетилзрголин..

Раствор 220 мг натрий 5-метилпиримидин-2-тиоалата и 500 мг 8-бромадетил-б-метилэрголина в 25 мл диj (метилформамида выдерживают при

2 часа. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (для отмывки из адсорбента используют хлороформ). ;Получ.ают 250 мг б-метил-8-(5 -ме5 I тил-2-пиримидилмеркапто)ацетил эрголина, т.пп. 18б-189С) .

П р и м е р 20. б-Метил-8-(5 -метил-2 -1,3 ,4-тиазолилмеркапто)-ацетилэрголия.

0 Процесс проводятаналогично примеру 19, йо применяют натрий 5-метил-1,3,4-тиазол-2-тиолат. Получают 6 -метйл-8- (5/ -метил-2 -1,3 ; 4 -тиазоЛйлмеркапто) ацетилэрголин, т.пл. .,

5 154-157с. йлход 50%.

Пример 21. б-Метил-8-морфо- . линоацетйлэрголин. ,

Раствор 0,9 г 8-бромацетил-б-мет

тилэрголина и 1 мл морфолина в

0 этанола выдерживают при комнатной

температуре 1 час. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Хлороформениь1й экстракт йромывают 2 н. NaOH, затем

5 зодой. После выпаривания растворителя в вакууме получают остаток, который кристаллизуют из сМесй| . ацетона с петролейным эфиром. Полу- чаот 0,7 г б-метил-8-морфолиноацётилэрголйна, T.rot. 178-180°С.

0 -- ..

При мер 22. 1,б-даметил-8-морфолиноацетилэрголия. : Процесс ведут аналогично примеру .- 20, но применяют 8-бромацетйл-1,6-димётилэргояйн. Получают 1,б-диме-; тйл-8-морфолиноацетилэрголйн. Ъыход 45%. Для малеата т.пл. 198; 200 с.. , :

0- - - :Пример 23. Метил-8-диэтил а1 шноацетилэрголин,

Процесс ведут аналогичнс} примеру 20, но применяют диэтиламин. Полуcf чают б-метил-8-диэтиламиноацётйл эрголин, т.пл. 189-191 С. Выход 60%. П р и м е р 24. б-Метил-8-пипериданоацетилэрголин.

Процесс ведут аналогично примеру 20, но применяют пиперидин, полу0 чают б-метил-8-пиперидиноацетилэрголйн, т;пл. 168-170с. Выход 70%.

Пример 25. 1б-Мётил-8-(4-метилпиперазино)ацетилэрголин. : Процесс ведут .аналогично 20 , но 5 применяют ; 4-метилэрголин. Получают б-метил-8 (4-мeтилпипef)a зинo)aцeтилэpгoлин, .пл. 19В-202 С. Выход 72%. Формула изобретения 1. Способ получения производных эрголина .общей формулы где R - водород или метокси; Ra- водород или метил, X - окси, , S -К или hRjRf где РЗ- линейный алкил или трет. бутил фенил , 2 ,б-диметилфенил , 2,6-Диметоксифенил, 5-бромпиридин, пиррол, пиридин-, морфолин, 4- фенил или пиримидин, 1,3,4-тиаэол и Hj;б метил или этил, или Цу и R в1месте образуют гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидин, морфолин или пипёразин, отличаю « и и с я тем, что смененный ангидрид эрголин-8-карбоновой кислоты Формулы 10 15 25 30 35 4и где Kj имеют вышеуказанные значения, подвергают- взаимодействию диазометаном, полученный таким путем диазокетон формулы обрабатывают бромистоводородкой кислотой для получения бромкетсна формулы I, где X г вг, который затем подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом MX, где X имеет значения, указанные вьиие. М- щелочной металл,такой как натрий или калий, или водород, в среде растворителя, такого как водный ацетон, ацетон/метанол или этанол,или диметилформамид, после чего полученный продукт выделяют в виде свободного Ъснования или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 3583982, кл. 260-2855, опублик. 08.06.71.