денсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, при О- 40°С, затем удаля С1Т защитную для функций кислоты группу, например путем отрьша в кислой среде. Когда используют кислоту формулы 11% форме гапойдангидрида, ангидрида или смешанного ангидрир да; защита кислотной функции продукта формулы 111 не является необходимой. Конденсадию осуществляют в органическом растворителе, таком как. хлороформ, в присутствии акцептора кислоты. такого: как азотсодержащее органическое основание, как пиридин, или триэтиламин или в водно органической среде в присутствии щелочного агента конденсации,такого, как бикарбонат натрия. Соединение формулы III, в которой Rj -атом водорода и RJ - карбоксилрадикал. Является 7 -амино - 3 дезацетоксш:р}илошоражвой кислоты (или 7 - ДЦЦК), которая может быть получена либо из пенициллина, либо путем дезацетоксшшрования продукта формулы III, в, которой RI - ацетоксирадикал и R2 - карбоксирадикал 3. Соединение формулы IИ, в которой Rj - ацетоксирадикал и Rz - карбоксил, является 7 амино4 1 фалоа10рановсй - кисйоты (шш 7 - ЩК). Продукты формулы III, в которой RI означает {5 т метил - 1,3,4 - тиадиазол- 2- ил) - тиорадикая или (1-- метил -1,2,3,4 - тетразол - 5 ил) - тиорадикал и Rj - карбоксил-или еще R, пиридинийрадикал и R, - карбрксилатион, могут быть получены воздействием 5 - метил - 2 - тиоксо ; -1,3,4 - тиаДиазолина, - метил- 5 - тиоксо - 1,23,4 -тетразолина или пиридина на продукт формулы III, в которой RI - ацетоксирадикал и Rj - карбоксил. Обычнб реакцию ссзоцествляют нагре:ванием в водно-щелочной среде при 40-80° и RI - пиридшшйрадикал в присутствии активатора, такого. как иодид или роданид щелочного металла. Кислота формулы .11 мбжет быть получена путем омыления соответствующего метилового шш этилового эфира. Этиловый или метиловый эфир кислоты формулы II, где А --атом кислорода или серы, а AI атом серы, может быть получен воздействием метит .- 7 - бром ацетилацетата или зтил -. 7 бромацетилацетата на 2 - меркаптоэтанол шш этавдитиол. Штиловый или этиловый эфир кислоты формул лы II, где А - атом серы, а AI - атом кислорода, может бшь получен воздействием метил - 3 - 6pOMf - 3 формилпропионата или этил - 3 - бром - 3 формилпрошюната на 2 - меркаптютанол. Новые производные цефалоспорина могут быть в известных случаях очищены физико-химическими (згособами, такими как хроматография шш кристаллизавдя, шш химическими способами такими, как образование сложного эфира, его очистка и омьшение. Продукты общей формулы I, в которой Ra - карбоксил, могут быть превращены в соли металлов или азотсодержащих оснований. Эти соли могут бвпь получены воздействием основания щелочного или щелочноземельного металла, аммиака или амина на продукт общей I в соответствующем растворителе, таком. как спирт, простой эфир, кетон или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоТы. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора и отделяется фильтрованием или декатацией. Пример 1. Краствору И г (5,6-дигидро- 1,4,дитиин - 2 - ил)-уксусной кислоты в 250 см бензола добавляют 14,9 г хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Смесь нагревают с обратным холодильников- вплоть до окончания вьщеления газов и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Двумя порщшми добавляют 75 см бензола и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт. ст.) для удаления остаточного хлористого тионила. Растворяют остаток в 100 см хлороформа и за 1 час при, поддерживании температуры °С полученный раствор добавляют к раствору 17 г 7 аминоцефалоспорановой кислоты и 12,75 г триэтиламина в 250см хлороформа. Оставляют на 2 час при температуре,f близкой к 20° С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст. Извлекают остаток 300 смводы, добавляют 50 см водного насьпценного раствора бикарбоната натрия и 300 см этилацетата. Эту смесь перемецошакл, затем фильтруют на Супергеле. Органическую фазу отделяют и удаляют. К водной фазе снова добавляют ЗШ см этилацетата, затем подкисляют при перемешивании вплоть до рН 1,5 добавлением 4 н. соляной кислоты. Отделяют органическую фазу и водную фазу трижды экстрагируют в целом 600 см этилацетата. Объединяют органические экстракты, высушивают их над сульфатом натрия и обрабатьшают сажей для обесцвечивания. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 23,6 г остатка, который извлеканя 1,5 л этилацетата. Добавляют 83 см 0,6 н. раствора 2-этилгексаноата натрия в 1-бутаноле. Продукт осаждается. Перемешивают 1 час, отделяют твердое вещество фильтрованием, промывают его 100 см диизопропиловогб эфира и высушивают. при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 17,1 г натриевой соли 3 ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро 1,4 - дитиин.-; 2 - ил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа- 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена. oi 110°±2 +226 -1- 3 (с - 1, вода). Исходную (5,6 - дигидро - °1,4 - диитиин - 2 п) - уксусную ;кислоту получают следующим образом.. К раствору 121,3 г этил - (5,6 дигидро - 1,4 Дитнин - 2 - ил) - ацетата в 800см этанола добавляют см Юн. натровогс) щелока. йакщонную смесь нагревают в течение 3 час иколо 50° С. После вьтаривания растворите.чя при пониженном давлении (25 мм рт. ст.) остаток расгворяют в 5(Ю CM дисгиллированной воды. Водный. щелочный раствор дважды промывают в целом КЮ см эфира, обрабатывакя 0,2 г обесцвечиваюей сажи, фильтруют, затем подкисляют избытком оляной KHcnoTMl(d 1,19ХМасло, которое высаливается, трижды экстрагируют в целом 450 см эфира. Объединенные эфирные растворы промывают три раза в : целом 30 см дистиллированнсй оды, высушивают над безводным сульфатом магия и вьшаривают. Остаток (102 г) растворяют в 150 см кипящего диизопрогшлового эфира, затем обавляня 50 см петролейного эфира (40-60С). После вьщерживания Зчаспри2°С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьюают два раза в целом 60 см ледяного диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (25 мм рт. ст). Получают 82,2 г (5,6 - дипвдро - 1,4-дитиин - 2 - ил) - Зксусной кислоты, плавящейся при 82° С.
Этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетат получают следующим образо.
К раствору 68,0 г этилата натрия в 700 см безводного этанола при 10° С за 15 мин добавляют раствор 94,0 г этандиола в 300 см безводного этанола, затем добавляют цри температ ре около 45-50° С за 30 мин 209,0 г этил-бромацетилацетата. 1 акцион1 ю смесь перемешивают в течение 2,5 ча;с ри температуре, близкой к 25° С. После фильтрования растворитель выпаривают при температуре около 70° С и : пониженном давлении (25 мм. рт. ст.) Остаток растворяют в 1000 см безводного толуола. После фильтрования и добавления 2,0 г моногидрата паратолуолсульфокислоты реакционную смесь нагревают при кипении вплоть О полной дегидратации (образовавшаяся вода отеляется в аппарате Дина-Старка). После охлаждения толуольный раствор промьгеают два раза в целом 200 см водного 5%-кого раствора бикарбоната натрия, два раза 400 см в целом дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и вьшаривают при пониженном давлении (25 мм рт. ст). Остаток (197,5 г) перегоняют. Получают 100,7 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин-2-ил) - ацетата с Т.КИП. 125-128/0,1 мм рт. ст.
Пример 2. К раствору 6 г (5,6 - дигидро - 1,4-дитиин - 2 - ил) - уксусной кислоты в 50 см диметилформамида добавляют 11,2 г 3 - ацетоксиметил - 7 - амино - 2 - трет - бутоксикарбонил - 8 ксо - 5 - тиа - 1 - аза - 4,2,0 бицикло - 2 - октена и 7,8 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют в контакте в течение 5 час при перемешивании и температуре, близкой к 20° С, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Извлекают фильтрат 300 см этилацетата и промывают его водным раствором бикарбоната натрия, нормальной соляной кислотой, затем водой. Высушивают над сульфатом натрия, обрабатьшают обесцвечивающей сажей и концентр1фуют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 20 г остатка, который хроматографируют на 330 г двуокиси кремния.
Элюируют 10л смеси этилацетат/циклогексан (1:3 по объему) и концентрируют элюаты досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 10,3 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - дктиин - 2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена, плавящегося при 80°С.
Растворяют 9,6 г 3 - ацетоксиметил - 2 - трет |бутоксикарбонил - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин2 - ил)- ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена в lOO см трифторуксусной кислоты. Остав.г1яют в контакте в течение часа при охлаждении с помощью бани с ледяной водой. Концентр фуют досуха при пониженном
давлении (1ммрт. ст.) добавляют 150см этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном давлении.
Остаток извлекают водным раствором бикарбоната натрия .и промывают этилацетатом. Подкисляют водгую фазу вплоть до рН 1,2 с помощью 4 н, соляной кислоты в присзтствии этилацетата. Отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтруют на Супергеле, затем
высушивают над сульфатом магния. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), затем остаток промывают диизопрошшовым эфиром. По.11учают 3,5 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4
- дитиин - 2 - ил) - ацетамидо - 8 - окси - 5 - тиа I - аза 4,2,0 бицикпо - 2 - октена. М 70,4° ±13 (с l,димetнлфopмaмид). Вычислено, %: С 44,64; Н4,21; 023,30; N6,51; 522,34.
Найдено, %: С 44,7; Н4,2; О 23,6; N64;
821,8.
П р и м е р 3. К рас.Твору 3,10 г (5,6 - дигидро 1,4 - дитиин 2 - ил) - уксусной кислоты в 60 см
бензола добавляют 3 см хлористого тионила и
нагревают при кипении вплоть до окончания выделения газов. Концентр1фуюг досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Получают масло коричневого цвета, которое растворяют в 60 см хлороформа. Этот раствор по каплям и в течение
iqaca добавляют к суспензии 4,28 г 7 - амино fдeзaцeтoкcицeфaлocпopa lЯ oй кислоты в So см хлороформа и 5,5см трютиламина, подцеживаемой при 5° С. Оставляют еще при ггеремешивании в течение 45 мин при температуре, близкой к 20°CiH
концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рг. ст.). Остаток извлекают 100см воды, 100 см этилацетата и в водной фазе рН доводят до значения 8,5 путем добавления триэтиламина. Декантируют органическую фазу, которую отделяют.
Добавляют 300 см этилацетата к водной фазе и добавляют 4 н. соляную кислоту вплоть до рН 2. Отделяют органическзто фазу, промывают водную фазу 100 см этилацетата, объединяют органические фазы, которые высушивают над сульфатом магния,
обрабатьшаюг для обесцвечинания сажей и концентрируюг до объема 50 см при по1шже1шом дшвлеНИИ (20 мм рт. ст). После охлаждения до темдературы,примерно 0°С, отделяют твердое вещество путем .фильтрования и промьшают .о два раза 20 см этилацетата. Получают 2,6 г 2 - карбокси - 7 -(5,6 - дигидро 1,4 - дитиин 2 - ил) -ацетамидо - 3 - метил 8 - оксо 5 тиа - 1 - ,2,0 бщдакло - 2 - октена в виде светло-бежевого порошка.. а 114,6° t 2° (с 1, диметилформамид). Вычислено, %; G45,15; Н4,33; О 17,8; N 7,52; 525,82. Шйдено, %; С 45,8; Н4,2; Г47;5; 524,8. П р и м е р 4. К раствору 6,45 г (5,5 - дигидро i -1,4 - дкишн 2 - ил) уксусной кислоты в 120 см бензола добавляют 8,7 г хлористого тиошша. Выдерживают смесь при кипении вплоть до окончагаш выделения газа и концентрируют досуха при noim-; женномдавлении (20мм рт. ст.), Прлуче1шое масло коричневогоцвета растворя-, нп в 50 см ацетона и этся раствор добавляют по каплям и в течение часа к раствору 12 г 7 - амино -I- карбокси - 3- 1(1 - метил - I,2j3,4- тетразол- 5г -ил) тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 аза 4,2, бицикло - 2 октеиа и 735 г. бикарбошта натрия в 200 см ,воды и 100 см ацетона, поддерживаемому при 3° С. nepeMemimaioi еще: в тече1ше часапри 3° С, затем в тече1ше 2 час при температуре около . Кокценгрирунуг досуха при пониже1шом давлении (20 мм рт.ст.), добавляют 150 см воды и отфш1ь тровьшаюг от легкого нерастворимого осадка. Раствор промывают два раза 300 см ацетилацетата и .доводят до рН 2,2 добавлением 4 н. соляной кислоты в присутствии 300 см этилацетата. Фильтруют на Супергеле, декалгируют и экстрагируют водную фазу 300 см этилаиотата. Органические фазы объединяют и промывают 200 см воды, высушивают над сульфатом магния и обрабатывают обесцвечивающей сажей. Фильтруют и концентрируют фил трат до объема 100 см . Тогда доб 1вляют 700 с диэтилового эфира и охлаждают примерно до 0°С, отделяют осадок фильтрованием и промывают его 100 см диэтилового эфира. Получают 4,4 г 2 карбокси - 7 - -(5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 ;ил). - ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1,2,3,4 тетразол -5 - ил) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2.р бицикло 2 - октена в виде кремового цорошка. 71,1° ± 1,5° (с 1,диметилформамид). Вычислено, %: С 39,49; Н3,73; 013,15; N17,27; 526,36. Найдено,%: С40,2; Н 3,95;. N 16,6; S 25,9. 7 - Амино - 2 - карбокси - 3 - (1 - метил 1,2,3,4 - тетразол 5 - ил) - тиометил - 8 - оксо - 5-тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 октен может быть получен согласно известному способу. Пример 5. К раствору 8,3 г (5,6 - дигидро-1,4 - oKcaTJffiH - 2 - ил) - уксусной кислоты в 50 см безводного фармакопейного эфира, добавляют 1.2,4 г хлористого тиснила и 5 капель ди вlшlформамида. Нагревают при кипеши вплоть до окончатся вьзделения газов и концентрируют досуха при пониже шом давлении (20 мм рт. ст). Тремя порциями добавляют 70 см бензола и концентрируют досуха при по1шженном давле1ши (20 мм рт. ст.) дляудаления остаточного хлористого тионила. Остаток растворяют в 80 см хлороформа. Получе1мьш раствор за час и при поддержива1ши температуры при - 10° С добавляют к раствору 14,3 г 7 - аминоцефалоспорановой кислоты и 10,6 г тризткпамина в 220 см хлороформа. Оставляют в течение 15 час при температуре около 4° С, затем концетрируют досуха при понижешюм давлении (20 мм рт. ст.). Извлекают остаг к 300 см воды, добавляют 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 300см этилацетата. Перемешивают эту смесь, затем фильтруют на Супергеле. Орга1шческую фазу отделяют и удаляют. К водной фазе добавляют 400 см этилацетата, затем при перемеишвании подкисляют вплоть до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают, затем фшьтруют на Су пер геле, и органическую фазу отделяют декатацией. Органические экстракты промывают четыре раза 250 см водь1, высушивают их над сульфатом натрия и обрабатывают обесцвечивающей сажей. Концентрируют досуха при понижешюм давлении (20 мм рт.ст.) и получают 14,8 г остатка, который извлекают 50 см этилаиртата. После выдерживания 30 мин нри 2°С вьшавшее в осадок твердое вещество выделяют фильтрованием, промьшаюг два раза 15 см этилацетата, затем два раза 15 см диизопропилового эфира и : высушивают нри пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.). Полушют 6,4 г 3 - ацетокси - метил - 2- карбокси- 7- (5,6- дигидро- 1,4- оксатнин2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - ,2,0 бицикло - 2 - октена, плавящегося при 190-191°С (разложение), а 67,8° ± 1,5° (с 1, диметилформамид). Исходная (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 ил) - уксусная кислота может быть получена следугацим образом. К раствору 20 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 оксатинн - 2 - ил) - ацетата в 55 см этанола , добавляют раствор 5 г едкого натра в 30 см воды.Реакдаонную смесь нагревают час при 50° С, затем оставляют стоять при температуре 20° С и добавляют 100 см этанола. После стояния час при 2° С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промьшают 2 раза 25 см этанола. Полученное кристаллическое соединение- высушивают при пониженном давлении над поташом (0,5 мм рт. ст). Получают 15,2 г натриевой соли (5,6 - дигидро 1,4 - оксатиин - 2 - нл) - уксусной кислоты, плавящейся при 248° С. Полученную натриевую соль растворяня в 50 см дистил;шроваиной воды, поддисляют добавлением 4 н. соляной кислоты, затем экстрагируют два раза 150 см фармакопейного эфнра. Объедияют эфирные экстракты, затем промывают два аза 00 см воды. Высушивают над сульфатом атрия и обрабатьшают сажей для обесцвечивания. онцетрирукя досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 13 г (5,6 игидро - 1,4 - оксатнин 2 - ил) - уксусной ислоты в виде маслянистой жидкости.
Этил (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2- ил) -ацетат может быть получен следующим образом.
К этанольному раствору этилата натрия (получен путем введения во взаимодействие 17,2 г натрия с 570 см безводного зтанола) добавляют при температуре около 10° С в течение часа раствор 58,5 г 2 - меркалтоэтанола в 220 см безводного зтанола. После доведения реакционной смеси до 45-50°С, добавляют за 45 мин 157 г зтилфомацетилацетата, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при температуре около 25 С. После фильтрования растворитель вьшаривают при температуре около 50° С и по1шженном давлении (20 ммрт. ст. ). Остаток растворяют в 1000см безводного толуола, снова отфильтровывают, затем добавляют 1,5 г моногидрата о толуолсульфокислоты. Лакилонную смесь нагревают при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавшуюся воду отделяют в аппарате Дина-Старка,), затем отгоняют 200 см толуола. После охлаждения толуольный раствор фильтруют, промьгеают два раза 200 см насыщенного раствора бикарбоната натпия, затем два раза 200 см воды; высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают сажей для обесцвечивания, фильтруют и выпаривают при пониженнол давлении (20 мм рт. от). Получают остаток (131,9 г), который хроматографируют на 550 г окиси алюминия. Элюируют 2,5 л смеси этилацетат/ /цикпогексан (1-19 по объему) и концентрируют элюаты досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 75,5 г этил - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 - ил) - ацетата в виде масла.
Вычислено, %: С46,37; Н4,38; О27,02; N6,76; 515,47
Найдено; %: С 46,9; Н4,7; О 27,1; N6,7; S 14,9
П р и м е р 6. К раствору 8,9 г (5,6 - дигидро 1,4 - оксатиин 3 - ил) - уксусной кислоты в 90 см безводного фармакопейного эфира добавляют 13,2 г хлористого тионила и 5 капель диметилформамида. Смесь нагревают при втшоть до окончания выделения таэов и концентрируют досуха при пониженном давлении (20ммрт.ст). Двумя порциями добавляня 50 см хлороформа и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) для удале1шя остаточного хлористого тионила.
Остаток растворяют в 90 см хлороформа. Полученный раствор добавляю-т за час при температуре -10°С к раствору 15,1 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 11,2 г триэтиламина в 240см хлороформа. Смесь оставляют стоять в течение 15 часпри
температуре около 4° С, затем ко1щен1рируют досуха при понижегшом давлении (20 мм рт. ст). Остаток извлекают 250 см воды и доводят рН до значения 7,5 путем добавления водного насыщен- ного раствора бикарбоната натрия. Получетшый раствор промывают два раза 250 см этилацетата; органические слои отделяют и удаляют. Снова добавляют 300см зтилацетата к водной фазе, затем подкисляют при перемешивании вплоть до рН 2
путем добавления 4 н. соляной кислоты. 1 {льтрук1р на Супергеле. Изолируют органическую фазу декантацией, промывают ее два раза 100 см воды, затем высушивают ее над сульфатом натрия и обрабатывают ее сажей для обесцвечивания. Концентр1фуют досуха при пониженном давлении (20ммрт. ст). Получают 16 г остатка, который извлекают 50 см зтилацетата. К раствору при перемешивании добавляют 500 см дииэопропилового зфира. Перемешивают час, затем офазовавшееся
твердое вещество отделяют фильтрова1шем. Промьгеают два раза в целом 200 см диизопропилового зфира, затем высушивают при пониженчсяи давлении (0,5 мм рт.ст.). Получают 8,1 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 оксатиин - 3 - ил) - ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - аза 4,2,01 бицикло- 2- октена. ,° 85,7° + 1,5° (с 0,95,диметилформамид).
Исходная (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) -уксусная кислота может быть получена следующим
(Образом.
К раствору 13,4 г зтил - (5,6 - дигидро- 1,4- оксатиин - 3 - ил) - ацетата в 134 см этанола добавляют раствор 3,2 г едксго натра в 18 см воды. Реакционную смесь нагревают
в течегше часа при 60 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст). Получают остаток, который извлекают 250 см воды; экстрагируют 200 см фармакопейного эфира, декантируют и удаляют эфирные фазы. Водную
фазу подкисля.от до рН 1 путем добавле;,ия 4 н. соляной кислоты, затем экстрагируют три раза в целом 600 см фармакопейного эфира. Эфирные фракции объединяют, промывают два раза в целом 200 см воды, высушивают над сульфатом натрия и
обрабатьшают сажей для обесцвешвания. После фильтрования концеотрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст). Получают 8,9 г (5,6 Ч1игидро - 1,4 - оксатиин - 3 - ил) - уксусной кислоты в маслянистой форме.
Этил - (5,6 - дигидро -1,4- оксатиин - 3 - ил) -ацетат может быть получен следующим образом. К зтанольному раствору этилата натрия (получен воздействием 11,2 г натрия с 350 см безводного этанола) добавляют при температуре около 10° С
и за час раствор 38,2 г 2-меркаптоэтанола в 146 см безводного зтанола. После доведения реакционной смеси до температуры 45-50° С за 20 миндобглляют 102,8 г зтил - (3 - бром - 3 - формилпропионата). Реакционную смесь перемещивают в течение
15 час при температуре около 25° С. После фильтрования растворитель выпаривают при температуре около 50° С и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток растворяют в 500 см безводного толуола; снова фильтруют, затем добавляют 1,5 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь при кипении вплоть до полной дегидратации (образовавшаяся вода отделяет ся в аппарате Дина-Старка), затем растворитель выпаривают при температуре около 50° С при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Остаток извлекают 700 см фармакопейного эфира; появляется нерастворимая часть, которую удалякя фильтрованием на Супергеле. Эфирный раствор промьтаня три раза в целом 600 см воды, затем высушивают Яад сульфатом натрия, обрабатывают обесцвечивающ ей сажей и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст) и получаня 65 г остатка, который хроМатографируия на 600 г окиси алюминия. Элюируют 2,6 л смеси этилацетат/ /циклогексан (1:19 по объему) и конде1арируюг досуха при понижешом давлении (20 мм рт.. ст.). Таким образом получают 16,8 г зтил 1(5,6 -дигидро - 1,4 оксатиин - 3 - ил) - ацетата в виде масла. Вычислено, %: С46,37; Н4,38; О 27,02; N6,75; 515,40 Найдено, %: С46,0; Н4,4; О26,9; N7,2; 515,1. Осуществляя процесс таким же , ислользуя соответствующие исходнь е продукты, , можно получить следующие вещества: 2 - карбокси - 7 - {(дигидро - 5,6 дитиин- 1, - 2) - аиртамидо - 3 - (метил - 5 - тиадиазол -1,3,4 - ил - 2) - тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 -азабицикло 4,2,0 октен-2 с т.пл. 170 С; 2 - карбокси - 7 - (дигидро - 5,6 - оксатиин1,4 - ил - 2) - ацетамидо 3 (метил - 5 -тиадиазол - 1,3,4 - ил - 2) - тиометил - 8 - оксо - 5 «тиа - 1 - азабицикло 4,2,0 октен- 2. а 90,7° + 1,5° (с 1, диметилформамид) ; натриевая соль 2 - карбокси - 7 - I ( дигидро - 5) «оксатиин - 1,4 - ил - 2) - ацетамидо) - 3 - ( метил -1 - тетразол - 1,2,3,4 - ил - 5) - тиометил - 8 - оксо -5 - тиа- 1 - азабицикло 4,2,0 октана- 2. 34,9° + 0,9° (с 0.87; вода). Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорин ормулы .As dHnCOTiH mjRi где один из А и А означает атом кислорода или еры, а другой - атом серы; R, - атом водорода, ацетокси, (5 метил 13.4 тиадиазол - 2 - ил) - тио - ипи (1 метил - 1,2,3,4тетразол 5 ил) - тиорадикал; RJ - карбоксил или Rj - пиридиний-ион и RI арбоксилат-ион, или их солей с металлами или азотсодержащими снованиями, отличающийся тем, что кислоу формулы II AY V в которой А и AI имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное этой ислоты подвергают взаимодействию с цефалоспокйом формулы III C%RI в которой RI и RJ имеют указанные значения, в среде органического растворителя и в приутствии ковденсирующего средства или акцетора ислоты, слуще, когда Rj означает карбоксип, олученный продукт превращают в соль металла ли азотсодержащего основащя, либо вьщеляюг в вободном виде.. Приоритет по признакам; от 14.11.73г. А и А каждый означает атомы серы; RI, Rj меют указанные значения; от 25.04.74 г. один из Аи AI означает атом серы, а другой том кислорода.
