Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина Советский патент 1983 года по МПК C07D501/06 C07D501/24 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНЛ

1 Изобретение относится к способам получения новых цефалоспоринов, а именно новых производных 3 оксивинил цефалоспорина, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно, производных 3-тиовинилцефалоспоринов. Известен способ получения биологи чески активных производных .метилцефалоспоринов взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соот ветствующими тиолами tl 3. Целью изобретения является получение новых полупродуктов в син тезе антибиотиков цефалосоприрового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается способом получения производных 3-оксивинилцефал спорина формулы (0)л rl H-r-fS L4.CH«CH-o-K5 (I) COOR2 RA 2-тиенилацетйл или П1 .(i-(i де син-изомера, формы Е или Z их смесей, Яд - водород или тритил; Rn водород или бензгидрил; R - тозил или ацетил; п О или 1, заключающимся в том, что соединение .формулы (0), H if-prSQ -Ky#i-СН СН-о-в 3 COOR, где RJ и п имеют указанные значени R2 - бензгидрил, подвергают взаимодействию с соедине нием формулы R.,-OH(III где R,, имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия аминогруппы она является замещенной тритилом, или с его реакционноспособ ным производным. в среде растворител при температуре от -30°С до комнатной и выделяют целевой продукт или в случае необходимости, когда п 1 восстанавливают его для получения соединения, где п О, и в случае необходимости, удаляют тритильную и/илИ бензгидрильную группу. Конденсацию продукта формулы (I 1 у которого функция .кислоты свободна осуществляют в органическом раствори .- к тепе, например в диметилформамиде, ацетонйтриле, тетрагидрофуране, меТиленхлориде или хлороформе, и в при сутствии агента конденсации, например карбодиимида, такого как дицикло гексилкарбодиимида, N,N-карбонилдиимидазола или 2-этокси-1-этоксикарбонйл-1,2-дигидрохинолина, при температуре от -20С до комнатной. Если применяют реакционноспособное производное кислоты формулы (il можно применить ангидрид, смешанный ангидрид, реакционноспособный сложный эфир или галогенангидрид кисло ты, например, хлорангидрид кислоты, Если применяют ангидрид, смешанный ангидрид или галогенангидрид кислоты, которые могут быть получены In situ, осуществляют конденсацию в инертном органическом растворителе, например в зфире, как тетрагидрофуране или диоксане, в хлорированном растворителе, например хлороформе ил метиленхлориде, амиде, например, диметилформамиде или диметилацетамиде, или кетоне, например, ацетоне, или в смесях перечисленных растворителей в присутствии акцептора кислоты, например эпоксида, как пропиленоксида, или азотсодержащего органического основания, например пиридина, диметиламинопиридина, N-метилморфолина или триалкиламина, как тризтиламина, или в водно-органической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например би.карбоната натрия, при температуре от -30°С до комнатной., Пример 1. К охлажденному до 4°С раствору 7,97 г син-2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- -тиазолил) уксусной кислоты в 100 см метиленхлорида добавляют при перемешивании 1,85 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение kO мин при °С, затем в течение 30 мин при 2Q°C и фильтруют раствор. К отфильтрованному и охлажденному до температуры .-30°С раствору быстро добавляют раствор г неочищенного 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-Б-ОКСИД-З-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z) в 30 см метилен- . хлорида, к которому прибавлено 0,8 см триэтиламина. По окончании добавления убирают охладительную баню и перемеши , гг, опог ggiQ ц течение 1 ч 50 мин при . Реакционную смесь выпаривают досуха при 20°С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и растворяют в 250 см этилацетата. Органическую фазу промывают три раза 100 см воды, 100 см 0,05 н. соляной кислоты, 100 см 1 -ного раствора бикарбоната натрия и два раза 100 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток растворяют в 20 см этилацетата, добавляют 20 см циклогексана, фильтруют и хроматографируют раствор на колонке с 300 г силикагеля Merck 0,,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см). Элюируют л смеси циклогексан-этилацетат 40-60 (по объему) при давлении 0 кПа и собирают фракции 125 см. Фракции 6-25 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20°С, получают ,8 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-Г2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- -тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилксивинил) -5- тиа-1- аза- дицикло (,2,0)-2-октена (изомер син, смесь форм Е и Z) в виде массы безе кре мового цвета. Методом хроматографии, идентичным предыдущему, выделяют из фракций 12-16 1,21 г изомера Z и из фракций 22-40 1,9 г изрмера Е, фракции 17 21 содержат 0,8 г смеси Е и Z. Изомер Z. ИК-спектр (СНВгэ), характеристические полосы, 3380, 1800, , 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 и 735. ЯМР-с.пектр протона (350 МГц, COCEj, .д., j Гц): 2,03 (S, 3ti, -С.Н4-СНз); 3,36 и 4,07 (2d, j 19 2Н, -SCH.-); 4,09 (S, ЗН, -ОСНа); 4,52 (d, j 4, -IH, Н в 6); 6,Т6 (dd, сЛ 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,43 (AB,j 8, 2Н, -СН-СН-); 6,86 (S, 1Н, СНОСО-); 6,71 (, 1Н, Н в,6 ти азола); 7,75 (d, j 9, 2Н, Н в орто тозила). Изомер Е. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см- : 3380, 1800, 1725, 1685, 1515. 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755 и 735. ЯМР-спектр протона (350 МГц, CDC сЛм.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, С, 3,19 и 3,77 (2d, j 18, 2Н, -5СН24,08 (S, ЗН, -ОСН,); 4,6 (d, j 4, rt в 6); 6,18 (dd, j 4 и 9, Н в 7) 6,72 (-S, 1Ну Н в 5 тиазола); 6,93 (dd, j 12, 1Н, -CH-CH-OSOg-); 7,11 (d, j 12, 1Н, -СН-СН OSOn-); 6,90 (S, 1Н, -СООСН ), 7i73 (d, j 9, 2H, H в орто тозила). Пример 2. Растворяют 55 г 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-5-ОКСИД-3-(2-тозилоксивинил -5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (форма Z) в 650 см метиленхлорида, добавляют 45,9 г 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил) уксусно кислоты, изомер сии, и 0,75 г 4-диметиламинопиридина, охлаждают до 5°С и выливают по каплям в течение 15 мин в раствор 20,3 г Н,м-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида. Остарляют смесь нагреваться до и перемешивают в течение 1 ч 30 мин, затем выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 мм рт.ст., растворяют в 500 см этилацетата, фильтруют, промывают 100 см воды, 500 см 0,1 Hi соляно кислоты и 500 см насыщенного раство ра хлорида натрия, сушат над сульфа ТОМ натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 ммрт,ст. Фиксируют продукт на 100 г силикагеля Merck .(0,06-0,2) и хроматографируют на колонке с 1 кг силикагеля Merck (0,06-0,2) (диаметр колонки 6 см, высота 90 см). Элюируют смесями циклогексан-этилацетат: 10 л 7030 (по объему), 8 л 60-40 (по объему) и 8 л (по объему), отбирая фракции 1 л. Выпаривают досуха фракции- и получают 49 г 2-бензогидрилоксикарбонил-2-Е2-метрксиимино-(2-тритиламино-4-Т11азолил)-ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5 тиа-1 -«за-дицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Z, в виде . 0ра нжево го по рош кй. Rf 0,35 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему). Пример З.К охлажденному до -10°С раствору 1,5б г 7 амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3(2-тозилоксивинил)-5 тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (смесь форм Ей Z) в 40 см метиленхлорида добавляют 0,272 г триэтиламина, потом 0,433 г 2-тиенилацетилхлорида и затем убирают охладительную баню. Перемешивают еще в течение 2 ч при 20°С, промывают смесь последовательно 40 см 1Н. соляной кислоты и 40 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при 20°С и пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток растворяют в 30 см.- смеси циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему) и хроматографируют раствор на колонке с 200 г силикагеля Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 5 см, высота 28 см). Элюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат (по объему) при давлении 40 кПа и отбирают фракции 60 см . Фракции выпаривают досуха при понижеуном давлении (20 мм рт.ст) при 20°С. Получают 0,60 г 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5 оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил) .1 -аза-дицикло (4,2,0) -2-октена, форма Z. ИК-спектр (СНВгд), характеристические полосы, 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060 и 610. , ЯИР-спектр протона 350 МГц) СОСг , .д., j Гц): 2,4 (S, ЗН, -СНэ); 3,67 и 3,92 (2d, j 18, 2Н, -S-CHs и 3,92 2d, j 16, 2Н,-СН2СО t.Э (d, j 4, IH, H B.6); 5,92 (dd, j и 9, IH, H в 7); 6,16 (d, j 7, IH, -CH-CHOSOn-); 6,65 (d, j 7, IH, -CHOSO); 6,86 (s, IH, CHOCO-); 6,96 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена); 7,83 (d, j 8, 2H, H в орто тозила); 8,48 (d, j 9, IH, -CONH-). Фракции 16-32 выпаривают при понижеином давлении (20 мм рт.ст.) и температуре . Собирают 0,8 г того же продукта, форма Е. ИК-спектр (СНВг), характеристические полрсы, см-: 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1-375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615 и 550.; ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕз, .д., j Гц):2,43 (S, ЗН, -CHj); 3,54 и 4,36 (2d, j 17,5, 2Н, -SCH2-); 3,83 и 3,92 (2d, j 14, 2Н, -СН2СО-); 4,9б (d, j 4, IH, Не 6); 5,93 (dd, j 4 . и .9, IH, H в 7); 6,72 (d, J 13, IH, -CH-CHOSO -); 6,91 (s, IH, -COOCH); 6,97 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена); 7,37 (d, IH, H в 5 тиофена); 7,48 (d, j 8, 2H, H в мета ); 7,84 (d, j 8, 2Н, H в орто тозила); 8,53 (d, j 9, IH, 2CONH-)., Пример 4. К охлажденному до раствору 2,3 г неочищенног 3(2-ацетоксивинил)-7-амино-2-бензо гидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма в 40 см метиленхлорида,содержащего 0,71 см триэтиламина, добавляют в один прием 0,63 см 2-тиенилацетилхлорида. Перемешивают в течение 30 м при 0°С, разбавляют смесь 100 см м тиленхлорида, промывают 20 см воды 20 см 5 -ного раствора бикарбоната натрия, 20 см 1 н. соляной кислоты и 40 см- воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пони женном давлении (20 мм рт.ст.) при Растворяют продукт в 20 см смес циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему) и хроматографируют раствор на колонке с 50 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2,5с высота 43 см). Элюируют 700 см так же смеси растворителей и собирают фракции 30 см . Выпаривают досуха фракции 6 и 7 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20С и получают 1,60 г массы безе кремового цвета. Этот продукт растворяют горячим в 2 см этилацетата, разбавляют 2 см циклогексана и оставляют кристаллизоваться. После .фильтрования и высушивания получают 0,59 Г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-7-(2-тиенилацетамидо)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е . . Т.пл. (непостоянная) (Кофлер) равна 180°С. ИК-спектр (СНВга) характеристические полосы, 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370 и 1195. ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕз, .д., j Гц): 2,15 (S, ЗН, -ОСОСНз); 3,45 (S, 2Н, ) ; 3,85 (S, 2Н, ); 5 (d, j 5, IH, H в 6); 5,83 (dd, J ,9 и 5, IH, H в 7); 6,43 (d, j 9, IH, -CONH-);6,92 (S, IH, ()2CH-); 6,95-7,05 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена); 7 (d, j 13, -CH-CH-0-); 7,59 (Z, j 13, -CH-0-). 3-(2-Ацетоксивинил)-7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-б-тиа-1-иза-бицикло(4,2,0)-2-октен (форма Е) получают следующим образом. с ) Раствор 1,07 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в 10 см этилацетата перемешивают в течение 1 ч при 25 С с 5 см. 1 н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 50 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении получают 1 г продукта, ИК-спектр которого показывает, что он состоит в основном из 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-З-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октеиа. Rf 0,57 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан - этилацетат 60-40 (по объему). ИК-спектр (раствор CHBrj), характеристические полосы, 2840, 1785 и 1720. 998 ЯМР-сЬектр (350 МГц, СНСРз, с/-м.д j Гц); I, (S, 9Н, (СНз)эС-О-); 3,2 и 3,55 (АВ, j 18, 2Н,: -SCH2-) 3,50 и 3,66 (АВ, J 16, ZH.-CHaCHO) t,9a (d, j 4,5 1H, H в 6); 5,25 (d, j 9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, j A,5 и 9, 1H, H в 7); 6,87 (S, IH : 7,2-7,5 уширенный. ЮН ароматичёские); 9,5 (S, 1Н:-СНО 2-Бензогидрилоксикарбонил-7 Трет-бутоксикар6ониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(А,2,0)-2-октен форма Е) получают следующим образом. Раствор 1,0 г 2-бензогидрилоксика бонил-7 трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена в 100 см безводного Н,М-диметилформамида нагревают до 80С в атмосфере азота. Затем быстро добавляют.0,86 см- бисдиметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь поддерживают при в течение 5 мин, затем выливают в, 50 см этилацетата. После добавления 25 см дистиллированной воды, органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при и получают 1,10 г продукта, состоящего в основном из 2-бензогид- рилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, форма Е, в виде оранжевой массы безе. Rf 0,29 (хроматография на силикагеле) элюент циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему), ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, , 3350, 282 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 и 600. УФ-спектр видимый - этанол,Я(.,,( 390 нм, е 29000 (с 2-10- м). Масс-спектр: молекулярный пик 535, характеристические фрагменты .м/е 378 и 379 (р -лактама). ЯМР-спектр протона 350 МГц, СОС.,Вэ,/ М.Д., j Гц) 1,48 (S, . (СНз)5С-ОСО-, 9Н); 2,89 (S, (CH3)2N6Н); 3,17 (АВ, j 14, -5-СН2-цефем, 2Н); 5,02 (d, j 4, Н в 6, 1Н); 5,27 (dd, j 4 и 9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, j 9, -OCONH-, IH); 6,71 (d, j 14, -CH-CH-N, IH); 6,49 (d, j 14, -CH-CH-N- IH); 6,95 (S, -CH()2, 7,2-7,5 (мультиплет, ароматические, ЮН). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7 трет-бутоксикарбаниламино-3 -метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,О)-3-октен получают этерйфикацией 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-Зметил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена посредством 2,1 г дифенилдиазометана в ацетонитриле между 25 и 30°С. После перекристаллизации из смеси циклогексанэтилацетат 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена в виде белых кристалликов (т.пл. 161°С). 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло (4,2,0) -3-октен получают конверсией 8,28 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена. Получают 5,4 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-3-октена. Т.пл. (разлаг.) после перекристиллизации из этилацетата. Rf 0,59 (хроматография на силикагеле). Элюент смесь этилацетат-ацетон-вода-муравьиная кислота 60-20-1-1 (по объему). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3 метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октен попучают путем этерификации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (описанного в примере 1) эфирным раствором диазометана. Получают 13,6 г 7 трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-дицикло(4,2,о)-2-октена в виде белых, кристалликов (т.пл..148°С). Rf 0,45 (хроматография на силикагеле) Элюент циклогексан-этилацетат 60-40 (по. объему). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октен получают следующим образом. 371 г 7 амино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикпо(4,2,0)-2-октена растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавляют в течение 10 мин раствор 21 г карбоната дитретбутила в 2 л диоксана,s Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 25°С. Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20-им рт.ст.) при до остаточного объема около 2л, затем Ю разбавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу де-. кантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2 с помощью 6 н. соляной кислоты в присутст-15 ВИИ 1500 см этилацетата.

Водную фазу экстрагируют два. раза 1 л этилацетата. Соедииенны.е органические фазы промывают два раза. 250 см насыщенного раствора /хлорида 20 натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полумают 484 г 7-трет-бутоксикарбониламино- 25 -2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена в виде желтых кристаллов (т.пл. 190°С, разлагается).

. 5} 10,15 г продукта, полученного в результате гидролиза анамина, полученного в условиях, описанных вй), растворяют в 100 см безводного пиридина. Раствор охлаждают до -10°С, Добавляют по каплям в течение

15 мин 1,57 г ацетилхлорида при перемешивании при -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при

0-13 С, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30°С. Остаток разбавляют 150 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и .экстрагируют 150 см этилацетата. Соединенные органические фазы про- мывают 100 см дистиллированной воды, два раза 100 см 1 н. водного раствора соляной кислоты и 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при о пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Остаток растворяют в 200 см метиленхлорида. К полученному раствору добавляют 200 г силикагеля (0,5б0,2 мм) и выпаривают растворитель 55 при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при 30°С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диаметром 4,5 см) с 200 г силикагеля (0,56-0,2 мм). Элюируют 500 см смеси циклогексан - этилацетат 90-10 (по объему). Затем злюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат 80-20 (по объему) и собирают фракции 100 см. Фракции 6-14 соединяют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают 3(35 г оранжевой массы безе. Эту массу растворяют в смеси 75 см циклогексана и 13 см этилацетата. Из охлажденного до температуры 4 С раствора образуются кристаллы, которые отхшмают и промывают 10 смсмеси циклогексан - этилацетат 90-10 (по-объему), затем 10 см циклогексана и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 2,3 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (изомер Е) в виде желто-бежевых кристал. лов.

ИК-спектр (СНВго), характеристические полосы, 3420, 1780, 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСг,, сАм.д., j Гц): 1,48 (S, 2Н,

(снз)зС-); 2.15 (D, зн, -соонз);

3,57 (АВ, j 17, 2Н, -S-CH2-); 5,0 (d, j 4, 1Н, Н в 5); 3,57 (АВ. j 17, 2Н, -S-CHg-); 5,02 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,62 (dd, j 4 и 10, 1Н, 1Н, Н в 7); 5,75 (d, j 10, 1Н, -CONH-); 6,95 (S, 1Н, (СбН5)2СН-); 7,02 (d, j 14, 1Н, -СН-СН-0-); 7,65 (d, j 14, 1Н, -CH-0-). .

Из маточного раствора получают 1,25 г смеси предыдущего продукта с его изомером Z в биде желтой масс безе.

Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер Z.

ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСВа, .д., j Гц) 1,48 (S, 9Н,

(сНзУзС-); 2,11 (S, ЗН, -соснз);

3,25 и 3,32 (АВ, j 17, 2Н, -SCHg5,02 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,25 (d, j 10, 1Н, -CONH-); 5,б2 (dd, j 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,01 (d, J 7, 1Н, -СН-СН-0-); 6,96 (S, 1Н, (СбН5)2СН-); 7,10 (d, j 7, 1Н,

-сн-о-Т. Из фракции , соединенных и выпаренных .досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С, получают 3f68 г желтой массы безе состоящей из смеси 3(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилами1 о-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(,2,0)-2- и -3-октенов (смеси изомеров Z и Е). Перемешивают в течение 1б ч при смесь 1,б5 Г 3-(2-ацетоксивинил -2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(А,2,0)-2-октена { форма Е ), 1,1 г моногидрата п-толу олсульфоксилоты и 50 см ацетонитрила. Растворяют смесь в 50 см раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 50 см этилацетата, отделяют органическую фазу и промывают ее два раза 20 см насыщенного раствора хло рида натрия, сушат над сульфатом нат рия, экстрагируют 50 см этилацетата отделякзт органическую фазу и промы вают ее два раза 20 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают до суха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают 1,26 г 3-(2-ацетоксивинил)т7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-6ктена, форма-Е, в виде неочищенного красного масла./ Rf 0,62 (хроматография на силикагеле). Растворитель этилацетат.: Следующие примеры иллюстрируют . дополнительные операции восстановле,ния S-окиси и удаления защитных радикалов. Пример 5. Зг 2-бензогидрилоксикарбонил-7-С2-метоксиимино--2-(2-тритиламино-4-тиазолил )ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) растворяют в 30 см 1четиленхлорида, добавляют 1,2 см N,N -диметилацетамида. Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до и обрабатывают 0,9 г трихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре (-10)-(-5)С, затем разбавляют 250см этилацетата и промывают 150 см насыщенного водного раствора бикарбона та натрия и два раза 100 см .насыщен ного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрованием органический раствор выпаривают досуха при пониженном давлении ( 20 мм рт.ст.) при 30°С, остаток растворяют в 20 см метиленхлорида . и раствор хроматографируют на колонке (высота 25 см, диаметр 5 см) содержащей г силикагеля (0,,ОбЗ мм). Элюируют 2 л смеси циклогексанэтилацетат (по объему) и отбирают фракции 100 см. Фракции 8-13 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре 30°С. Получают 1,7 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-Г2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- -тиазолил)-ацетамидо -3-(2-тозилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло(,2,О)-2-октена (изомер син, форма Е). Rf 0,52 (хроматография на силикагеле). Элюент циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему), ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см-: , 1790, 1725 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755 и . ЯМР-спектр протона (350 МГц, CDC, .д., j Гц): 2,2 (S, ЗН, -СН тозил); 3,33 и 3, (АВ, j 19, 2Н, ) ; А,07 (S, ЗН, -ОСН); 5,03 (d, j , 1Н, Н в 6); 5,87 (dd, j 4 И 9, 1Н, Н в. 7); 6.71 (S-, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,87 (S, 1Н, -COgCHC); 6,87 (d, j 10, 1Н, -CH-CH-OSOo-); 7,0,(S уширенный, IH. -NH-тиазол); 7,78 в, j 9, IH, -CONH-). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тpитилaминo-A-тиaзолил)-ацетамидоj-3-(2-тозилоксиьинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) получают по методике, олисанной в примере 1. Пример 6. К охла чденному до раствору 0,58 г 2-бензогидрилокси-карбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилрксивинил -5-тиа-1-аза-дицикло (if, 2,0)-2-октена (форма Z) в 10 см метиленхлорида и 0,328 см диметилацетамида добавляют 0,Й см трихлорида фосфора и перемешивают в течений 50 мин при той не температуре. Растворяют в 150 см этилацетата, промывают два раза 80 см 2%-ного раствора бикарбо-. ната натрия и два. раза 80 см- полунасыщенного раствора хлорида натрия. сушат над сульфатом натрия и выпарибают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при Остаток раствора в 3,5 см смеси циклогексан этилацетат 00-20 (по объему)и хроматографируют на колонке с 25 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2,5 см, высота 20 см), Элюируют 200 см предыдущей-смеси: первую фракцию 50 см удаляют; следующую фракцию 150 см выпаривают досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при . Получают 0,2 г 2-бензогид рилоксикарбонил-8-оксо-/-(2-тиеНилацетамидо)-3-(2-тозило сивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло ,2,0 -2-октена (форма Z) в виде массы безе кремового цвета, Rf 0,72 (хроматография на силикагеле). Растворитель циклогексан этилацетат 1- (по объему), 2-Бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-ОКСИД-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (форма Z) получают по методике, описанной в примере 3. Пример 7- Процесс проводят согласно способу, описанному в приме ре 6, но исходя из 0,78 г форме Е 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена получают, после фильтрования через силикагель, 0,60 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дициклс5 ,2,0 -2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета, Rf 0,70 (хроматография на сИли кагеле). Растворитель циклогексан этилацетат. 1- (по объему), Форма Е 2-бензогидрилоксикарбони -8-ОКСО-5-ОКСИД-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1 -аза-дицикло (4,2,Оj-2-октен получен по методике, описанной в примере 3. Пример 8, 1,5г 2-бензогид рилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2 -(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидс} -8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4.,2,0 )-2-октен (изомер син, форма Е) растворяют в смеси 30 см муравьиной кислоты и 10 см дистиллированной воды. Раствор нагревают до 50 С в течение 30 мин. После охлаждения отфильтровывают осадок и выпаривают фильтрат досуха при пониженном Давлении (10 мм рт,ст,) при , Остаток растирают с 50 см диэтилового эфира. Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают два раза 25 см диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (5 мм рт,ст,) при 25С, Получают 0,75 г 7-Г2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо}-2-карбокси-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (изомер син, форма Е) в виде сольвата с муравьиной кислотой, Rf 0,57 (хроматография на силикагеле), Элюент смесь этилацетатацетон-вода-уксусная кислота 50-2010-10 (по объему), ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см-: 3400,3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOd, м,д,, j Гц): 2,42 (S, ЗН, -СНзТозил); 3,55 и 3,78 (АВ, j 19, 2Н, -SCHg-); 3,83 (S, ЗН, -ОСНз); 5,14 (d, j 4, 1Н, Н в 6);. 5,75 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (d, j 12, 1Н, -CH-CH-OSOj-); 6,73 (S, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,18 (S уширенный, -NH); 9,58 (d, j 9, 1Н, -CONH-). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-.1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е.) получают по методике, описанной в примере 5Пример- 9- Перемешивают при в течение 50 мин смесь 0,35 г (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -2-бензогидрилоксикарбонил-2-оксо-З-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, 10 см муравьиной кислоты и 3 см воды. Затем добавляют 8 см воды, фильтруют и выпаривают досуха при 30°С и давлении 0,5 мм рт.ст, (0,007 кПа), Растворяют два раза в 20 см-, этанола, выпаривая каждый раз досуха при 20°С и давлении 20 мм рт,ст. (2,7 кПа), Полученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,12 г 7-Г2-(2-амино- -тиазолил)-2-метоксиимйно ацетамидоЗ-2-карбокси-8-оксо-3(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азатдицикл6 (,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде желтого порошка. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3360, 3200, ЗЮО, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370., 1190, 1175, 1070, 10it5, 925 и 810. ЯМР-спектр протона (350 МГц,: DMCOd,, сО-м.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, -СНз); 3,58 и 3,80 (2d, j 18, 2Н, ); 3,88 (S, ЗН, -ОСНз); 5И8 , (ё, j , 1Н, Н в 6); 5,78 (dd, j i и 9, 1Н, Н в 7); 6,68 и 7,20 . (2d, j 12, 2Н, -СН-СН-); 6,7 (S, 1Н, Нтиазола); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,51 и 7,88 (2d, j 8, iH, группа тозила); 9,58 (d, j 9. 1Н, -CONH-) Пример 10. Нагревают с рефлюксом в течение 20 ч смесь 0,9 г 2-бензогидрилкар6онил-7-С2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-(-тиазолия)-ацетамидо -8-оксо-3(2-то илоксивиНИЛ) - 5- тиа-1 -аза-дицикло {,2,0) -2-октена, изомер син, форма Е, 20 см ацетона и 10 мг гидрита п-толуол- сульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст, и температуре 20°С, растворяют в 30 см этилацетата и 20 см 50 -ного раствора бикарбоната натрия, декантируют, сушат органическую фаЗу над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и температуре . Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля Merck (0,06-0,2) (диаметр колон ;си . 3 см, высота 27 см). Элюируют 0, л этилацетата, собирая фракции 20 см. . Фракции 8-10 представляют собой смес исходного вещества и требуемого продукта, фракции 11-17 выпаривают досу ха при давлении 20 мм рт.ст. и темпе ратуре 20°С. Получают 0,15 г 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино ацетамидо -2-бензогидрилоксикарбонил -8-оксо-З-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде твердого ве щества кремого цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, CM-i : 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 и 760. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOd, .д., j Гц): 2,43 (S, ЗН, -СНз); 3,61 и 3,85 (2d, j 18, 2Н, -SCHj-); 3,86 (S, ЗН, -ОСНз); 5,22 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,85 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,54 и 7,38 (2d, j 12, 2Н, -CH-CH-S); 6,75 (S, 1Н, Н тиазола); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,50 и 7,84 (2d, j 8, 4Н, группа тозила);- 9,62 (d, j 9, IN, -CONH-). Л р и м е р 11. Приводят в контакт в течение .30 мин при 0,42 г 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)3-(2-т6зилоксивинил) -5-тиa -аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (форма Z) и 10 см трифторуксусной кислоты. Выпаривают досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при . Остаток растворяют в 150 см 1 -ного раствора бикарбоната натрия и промывают 150 см этилацетата. Водную фазу приводят в контакт с 150 см этилацетата и подкисляют при перемешивании 1 н. раствором соляной кислоты (с целью доведения рН приблизительно до 2). Декантируют, промывают этилацетатную фазу 100 см насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Растирают остаток с 20 см диэтилового эфира и получают, после фильтрова- ния и сушки, 90 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0 )-2-октена (форма Z) в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760 и 550. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOdx, сЛм.д., j Гц): 6,12 (d, j 7, -CH-CHOSOj-) и 6,62 (d, J 7, -CHOSOs-).. Пример 12. По той же методике, что описана в примере 11, но исходя из 600 мг 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)- 3-(2-тОзилоксивинил)-5тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) получают 70 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета.