Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1979 года по МПК C07D403/14 C07D209/48 C07D213/75 C07D215/38 C07D241/04 C07D403/12 C07D403/14 C07D413/14 C07D417/14 C07D513/04 

где Z - кислород, а X - галоген, окси-.или аэидогруппа или OCORV или Z - сера, а X - С|- Сд-оксисшкил, в инертном органическим растворйтёле.

Когда используют соединение формулы II, где R - не алкилоксигруппа, реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, например ацетон итриле, хлористом метилене, диметилфорМамиде ЙЯИ этилацетате, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбоди- 10 или Ы,Ы-карбонилдиимидаэЬла, при 20-60°С.

KofHa применяют галоидангидрид кислоты формулы II,предпочтительно хлорангидрид, реакцию проводят в 15 органическом растворителе, например хлористом метилене, в присутствии акцептора кислоты,, например пириди.на или триэтиламина, при 0-30°С,

При использовании ангидрида кис- 20

, лоты формулы II или смешанного ангидрида процесс осуществляют обычно при ЗО-ЮО С,

Когда используют азид, реакцию ведут в органическом растворителе, js например дирксане, в присутствии окиси магния при 25-60 С, ,

Когда берут тиоэфир формулы II, рев«;цйй еёуШёЙтвляют в дрганичёско1У1 растворителе., например хлористом «n метилене, при 0-40 С.

Целевые продукты могут быть очищены физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией, В особенности интересны соединекия формулы I, в которой Т1|И RjBMecте с пирролиновым ядром образуют йзоиндолиновое ядро, 6,7-дигидро-5НпиррЪло-ТЗ , 4-Ь -пиразиновое, 2, 3,iS ,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,,

пирроловое ядро;

Het 2-пиридил, 2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный галогеном;

Z - кислород или сера и . 45 .g - йодород или с/- С -алкйл с прямой или разветвленной цепью, Cj- Сд-алкёнил, С -алкинил или Сд-алкилоксигруппа.

Наиболее интересными являются- 50 соединения формулы I, в которой R, и Rjo образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое ядро;

Het - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный хлором; Z - кислород или сера и R - водород или Cj- Cjj -алкил,

С.- С.-алкилоксигруппа, С ,

алкенил или трифторметил.

Следует особенно отметить 3-(4 крилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)- 60

-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)7.

-изоиндолинон-1,

2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-метакрилоил-1-пиперазиншюкси- ,

карбонил)-изоиндолинон-1,65

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1,

2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трифторацетил-1-пипераринилоксикарбонил)-изриндолинон-1,

3 - (4 - бУ йрйл-1 -пиперази НИЛ окси кар бонил)-2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-1,

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1,

2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолйнон-1,

2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1 и

2- (-хлор-, 8-нафтиридин-2-ил) - 4-(З-метилбутен-2-оил)71-пиперазинилоксикарбонил -изоиндолинон-1.

Пример 1. К раствору 7,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 в 18 смЗ безводного пиридина и 180 см безводного хлористого метилена добавляют 4,9 г акрилоилхлорида, поддерживая температуру э С. Перемешивают 2 ч при , добавляют 100 см хлористого метилена и 100 см: воды.

Водную фазу отделяют декантацией и промывают 2x100 смЗ хлористого метилена.

Органические фазы объединяют, промывают 100 смЗводы, высушивают н сульфатом натрия, упаривают досуха

в вакууме. „ . .

Остаток растворяют в 40 см хлоритого Метилена; и фильтруют через 125 силикагеля (колонка диаметром 35 мм Элюируют хлористого метлена, затем 1000 см смеси хлористый метчлен-этилацетат (90s 10) и 1000 см смеси хлористый метйлен-этилацетат (75:25). Эти алюаты отбрасывают. Потом элюируют 4000 см смеси хлористый- метйлен-этилацетат (75:25), элюа упа:ривают досуха в вакууме. Остаток перёкристаллизовывацот из 90 смацетонитрйла, полученный продукт, т.пл. 140 С, растворяют в 15 см диметилформамида при 50°С, выливают в 200 с воды, отфильтровывают осадок, прокивают 3x15 см воды и сушат при 50с/1 мм рт.ст. Получают 1,5 г 3-(4-акрилрил-1-пиперазинилоксикарбонил) -2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил-изоиндолинона-1, т.пл. 188с.

Вычислено, %t С 60,32; И 4,22; N 14,65.

Найдёнб, % J С 58,95; Н 4,2; N14,95.

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1 может быть получен следующим образом.

К суспви зии 5,2 г 2-(7-ХЛОР-1, 8-нафтиридйн-2-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-нзоиндолинона-1 в 32 ннтрила добавляют 5,15 г безводног пиперазина, перемешивают l ч при 20 С, добавляют 150 см дииэопропил вого эфира. Осадок отфильтровывают, промыва 20 ;м смеси ацетонитрил-диизопроп ловый эфир (50:50), затем 50 зопропилового эфира. После перекристаллизации из 160 смеси ацетонитрил-метанол (90:10) получают 2,4 г 2-(7-хлЬр-1,8-нафтй ридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл, (разл.). Исходный 2(7-ХЛОР-1,8-нафтирид -2-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-изо индолинон-1 может быть получен сле ДУЮЦЦ1М образом. К суспензии 86,5 г 2-(7-хлор-1, -нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-j. в 980 смЗ пиридина добавляю 126 г фенилхлорформиата, поддерживая температуру 25°С. Перемешивают 3 ч при , выливают в 9000 см ледяной воды, осадок: отфильтровывают, промывшот 6x500 см воды, затем 3x200 нитрила, высушивают и получают 96,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-изо индолинона-1 , т.пл, 235с (разл.). 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-оксиизоиндолинон-1 может быть получен путем добавления 1,72 г боргидрида калия к суспензии 17,7 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фтадимида в 87 см диоксана и . 26,4 см насыщенного раствора динатрийфосфата при охлаждении нале дяной бане. После перемешивания в течение 14 ч дают смеси нагретьс до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Добавляют 400 см насыщенного раствора динатрийфосфата, осадок отфильтровывают, промывают 225 смЗ холодной воды и высушивают на воздухе. Получают 17,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксииЗОИидолинона-1, т.пл. 248 С. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильником , смеси 26,3 г 2-(7-ОКСИ-1,8-нaфтиpидин-2-ил ) -фталимида с 79 окиси фосфора и 3,5 см диметилформамида до прекращения выделения газов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 650 см ледяной воды и поддерживая температуру не выше 25°С. Продукт отфильтровывают промывают 150 см воды и высушивают до постоянного веса. Получают 24,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида, т.пл. 268 С. 2-(7-окси 1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч смеси 25. г 2-амино-7-окси-1,8-(афтиридина с 70 г фталевого ангидрида в 1400 см5 уксусной кислоты. После охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают 60 см эфира, 90 см воды, 120 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 60 , высушивают до постоянного веса и получают 17 г 2- (7.-ОКСИ-1, 8-нафтиридин-2-ил) -фталимида, т.пл. 370°С. Пример2. К раствору 2,16 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена добавляют 1,2 г ацетилхлорида при 20°С, перемешивают суспензию 30 мин и добавляют 25 см воды. Водную фазу отделяют декантацией и промывают декантацией 25 см воды, 2x15 см- хлористо го метилена. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме. После перекристаллизации остатка из 45 см ацетонитрила получают 2 г 3-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 224с. Вычислено, %: С 59,29; Н 4,33; N 15,03. Найдено, %: С 60,00; Н 4,05 N 15,0. Примерз Аналогично примеру 2 из 4,24 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 4,22 г бензоилхлорида и 10 смЗ безводного пиридина в 100 смЭ безводного хлористого метилена получгиот 2,15 г 3-(4-бензоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 21бс. П р и м е р 4. Аналогично примеру 2 получают 2-(7 хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-циклопропилкарбонил-1-пиперазинилкарбонилокси)-ивоиндолинон-1, т.пл. 252С. ПримерБ. К суспензии 2,4 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина в 56 см безводного хлористого метилена и 5,6 см безводного пиридина добавляют 1,33 г ацетилхлорида, перемешивают 1 ч пе)И 25С, добавляют 35 . Водную фазу отделяют декантацией, экстрагируют 2x20 смхлористого метилена. Органические фазы объединяют, промывают декантацией 3x20 см воды и высушивают НсЩ сульфатом натрия. Упаривают досуха, остаток растворяют в 48 см хлористого метилена и фильтруют через 48 г силикагеля (колонка диаметром 2,4 см).- Элюируют 250 см хлористого метилена, 200 см смеси лористый метилен-метанол (99:1) и 150 см смеси хлористый метилен-меанол (97,5:2,5). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 250 смЗсмеси хлористый метилен-мет анол (9 7 ,.5 : 2 , 5 ) . Целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации остатка из 75 смЗ ацетонитрила получают 1,75 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)- 5 -б- 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-окс6-6, 7-дигидро-5Н-пирррло-. 3,4-Ь -пиразина, т.пл..

Вычислено, %: С 53,91; Н 3,88; N 20,95,jQ

Найдено, %: С 54,45; Н 3,7;N 20,85.

б-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-йл)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может бытьполучен следую- ,g щим образом..

При 20 С в течение 1 ч перемешивают суспензию 3,9 г б-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5- (фёноксикарбонилокси)-6,7-дйгидро-5М-пирроло- 3,4-Ь -пиразина и 3,9 г20

безводного пиперазина в 45 см ацетонитрила.

Осадок отфильтровывают,промывают 5 см ацетонитрила, высушивают и получают 2,5 г б-(7-хлор-1,ё н51фти- 25 ридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-б,7-дигидpo-5H-пиppoлo- 3 , 4-Ь -пиразина, т.раэл. С.

Для синтеза б-(-хлор- , 8-нафтиидин-2-ил)-7-окс6-5-(феноксикарбонил-30 кси)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина к суспензии 6,3 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил) -5-окси-7-оксо-б ,7-дйгидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразина в 63 см безводного пиридина при 35 5 С добавляют 9,4 г фенилхлорформиата; постепенно нагревают до ri этУ температуру поддерживают в течение 1ч Охлажденную реакционную -смесь выливают в 350 смдистиллированной воды j при , осадок отфильтровывают и промывают 120 , 40 см ацетонитрила и 40 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 7,2 г б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси)-б,7-дигидро-5Нпирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл.270 С.

б- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5окси-7-6ксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-Ь -пиразин получают добавлением ,97 г боргидрида калия к суспензии 0 7,45 г б-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)5,7-диокси-б,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-Ь -пиразина в 288 см смеси диксан-метанол (50:50) при 3°С,

После перемешивания в течение 2ч 55 ри осадок отфильтровывают, промывают 24 см смеси диоксан-метанол (50:50), 24 см воды, 24 см смеси иоксаи-метанол (50:50) и 12 см диизопропилового эфира, высушивают и полу- gQ ают 5,3 г 6-(7-xлop-l,8-нaфтиpидин-2-ил) -5-ОКСИ-7-ОКСО-6 ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл. 270С

.

6-(7-хлор-1,в-нафгиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6 , 7-дигиДро-5Н-пирроло- 3,4-Ь 8

-пиразин получают добавлением 32 г 6-(7-ОКСИ-1,8-нафтирилин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина к раствору 3,8 см диметилформамида в 128 см хлорокиси фосфора при . Кипятят 30 мин с обратным холодильником,охл.аждают и выливают маленькими порциями в 1,3 кг раздробленного льда.

Осадок отфильтровывают, промывают водой пор, пока промывные воды не будут иметь рН 5.

После высушивания получают 21,3 г б(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-б,7-дигидро-5н-пирроло- 3,4-b -пиразина, т.пл. (разл.).

6-(7-ОКСИ-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин получают кипячением с обратным холодильником суспензии 22,4 г 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина и 23 г ангидрида пиразин-2,3-дикарбрновой кислоты в 280 см уксусной кислоты в течение 1.Охлаждают до , добавляют 280 смЗуксусного ангидрида, кипятят с обратным холоди ль ником в течение 10 мин и охлаждайт до 20°С.

Осадок отфильтровывают, промывают . 40 см уксусной кислоты и 200 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 32,1 г б-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил) -5 , 7-диоксо-б, 7-дигидро-. -ЬН-пирроло- 3, 4-Ь -пиразина, т.пл. .

П р и м е р б. К суспензии 5 г б- (7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил).-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина в 100 см безводного хлористого .метилена добавляют при 20С раствор 0,93 г акриловой кислоты, в 10 см безводного хлористого метилена, затем раствор 2,бб г дициклогексилкарбодиимида в 25 см безводного хлористого метилена, перемешивают 1,5 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 3x5 см хлористого метилена. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.), к остатку добавляют 25 см диизопропилового эфира, осаок отфильтровывают 2x12 см диизопропилового эфира..

После высушивания получают 7 г продукта, который растворяют в 140 см хлористого метилена, фильтруют через 140 г силикагеля (колона диаметром 3,1 см),

Элюируют 140 см хлористого меилена, 420 смЗ смеси хлористый етилен-метанол (99,5:0,5) и IVOO см меси..лористый метилен-метанол (99il).. Эти элюаты отбрасывают.

Затем элюируют 1400 см смеси хлоистый метилен-метанол (98,5:1,5).

Элюаты упаривают досуха в вакууме, статок растворяют в 25 смЗ диметилормамида при 50с,/ выливают по капям в 300 см воды, поддерживая температуру 5 С, -перемешивают 45 мин при этой температуре, осадок отфиль ровывают, промывают 5x10 см воды и 3x10 см диизопропилового эфира, вы сушивают и получают 1,8 г гидратиро ного 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилокс карбонил)-6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин -2-ил)-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Й-пиррол - 3 , 4-Ь -пиразина, т.пл. 224с. Вычислено, %: С 56,06; Н 3,78; N20,43. Найдено, %: С 55,1; Н 3,6;N 19,8 Пример7. К суспензии 5,6 г 6-(5-хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5-(1-пи разинилоксикарбонил) -6,7-дигидро-5Н -пирроло-13,4-bJ-пиразина в 100 см безводного хлористого метилена доба ляют при 20 С раствор 1,19 г акриловой кислоты в 10 см безводного хлористого метилена, затем раствор 3,4 г дициклогексилкарбодиимида в 30 СМ безводного хлористого метилена, перемешивают 1 ч при , (дициклогексилмочевину отфильтровы вают и промывают 2x10 см хпористо метилена. .. . Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 25 см этилацетата и легкую муть отделяют фильтрованием. Фильтрат выдерживают 18 ч при , кристаллы отфильтровывают, промывают 3x2 см этилацетат высушивают и получают 4,9 г продукта, который растворяют в 100 см .хлористого метилена. Раствор фильтруют через 100 г силикагеля (колонка диаметром 3 см Элюируют 400 см хлористого метилена, 300 см смеси хлористый мети 300 см смеси лен-метанол (99:1) и хлористый метилен-метанол (98:2), Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 200 см смеси хло ристый метилен-метанол (98:2),элюат объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст). После перекристаллизации из ацет нитрила и высушивания получают 2,3 сольватированного с ацетонитрилом продукта. Этот продукт растворяют в 37 см диметилформамида при в ливсшзт в 370 см ледяной воды, осадок отфильтровывают и промывают 3x10 см водда. После высушивания получают 2,08 гидратированного 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил) -6- (Б-зспор -2-пиридил)-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл. 202-204С, 6-(5-хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинйлоксикарбонил)-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразин получгиот следующим образом. К суспензии 76,4 г 6(5-хлор-2-пиридил) -7-оксо-Б- (феноксикарбрнилокси j-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразина в 760 см ацетонитрила добавляют 86 г безводного пиперазина, перемешивают 4 ч при осадок отфильтровывают, промывают Зх2Б смацетонитрила и Б О см диизопропилового эфира. 30,8 г После высушивания получают продукта, который растворяют в 750 см хлористого метилена. Легкий нерастворимый осадок удаляют добавлением 2 г активированного угля и фильтрования. Полученный раствор упаривают досуха в вакууме. Получают 28,3 г 6-(Б-хлор-2-пирипил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирролЬ- 3,4-Ь -пиразина, т,пл, 205с, 6-(Б-Хлор-2-пиридил)-7-ОКСО-5-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен следующим образом. При перемешивании и 5°С 141 г фенилхлорформиата добавляют в суспензию 158 г 6-(Б-хлор-2-пиридил)-Б-окси-7-оксо-6,7-дигидро-БН-пиррапо 3,. -пиразина в 1Б80 см безводного нагревают до 60 С в течепиридина, ние 1 ч, охлаждают до , добавляют 4750 , кристаллы отфильтровывают, проглывают 2x250 см воды, Ьатем 1БО см ацетонитрила и 250 см , диизопропилового зфира. После высушивания получают 169 г 6- (Б-хлор-2-пиридил) -7-оксо-5- (феноксикарбонилокси) -6,7-ДИГИДРО--БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразина,т.пл,, 6-(Б-Хлор-2-пиридил)-Б-окси-7-оксо-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3, -пиразин может быть получен добавлением при 13°С и интенсивном перемешивании 1,8Б г боргидрида калия к суспензии 12 г 6-(Б-хлор-2-пиридил)-5,7-ДИОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-пирроло-(3,4-Ь -пиразина в 120 см смеси диоксан-вода (19:1). После перемешивания в течение 6 мин реакционную смесь выливают в 600 ,нейтрализуют 6 см уксусной кислоты,осадок отфильтровывают, промывают 30 ,высушивают и получают 8,5 г продукта, т,пл, 245с, который суспендируют в 80 см хлороформа . После перемешивания в.течение 30 мин при осадок отфильтровывают, промывают 30 см хлороформа, высушивают и получают 7,7 г 6-(5-хлор-2-пиридил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл. 242°С. , 6-(5-Хлор-2-пиридил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен путем постепенного нагревания до кипения суспензии 100 г (5-хлор-2-пиридил)З-карбамоилпиразин-2-карбоновой. кисоты . в БОО см тионилхлорида. Кога выделение газов закончится, аствор упаривают .досуха в вакууме. Остаток обрабатывают 250 см эфира осадок отфильтровывают. После высушивания получают 91 г родукта-, т.пл. 23бс. который суспея11дируют в 910 см воды и 3800 рофьрма, перемешивают 1 ч при 20С, незначительный осадок удаляют фильтрованием. Органическую фазу декантируют/ вы сушивают надсульфатом натрия-, упаривают досуха в вакууме и получают 72 г б-(5-хлор-2-пиридил)-5,7-диоксо -6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3, зин а, т.пл. . (5-Хлор-2-пиридил)-3-карбамоилпиразин- г-карбоновая кислота может быть получена кипячением с обратным холодлильником в течение 1,5 ч .суспензии 100 г 2-амино-5-хлорпиридина й ,5 г ангидрида пиразин-2 3-дикарбоновой кислоты в 1170 см ацетонитрила. После охлаждения осадок отфильтро вывают, промывают 350 см ацетонитри.ла, высушивают и получают 164 г про дукта, т.пл. 165 С, который суспенд руют в 350 см воды. Суспензию подкис ляют до рН 1 добавлением 330 см 1 н.соляной кислоты, осадок отфильт ровывают, промывают и получают 100,9 г (5-хлор-2-пиридил)-3-карбамоилпиразин-2-карбонрвой кислоты, Т.пл. . Пр и м е р 8, Аналогично примеру 7 из 6,37 г 6-(7-ХЛОР-2-ХИНОЛИЛ)-7-оксо-5-(1-пйперазинилоксикарбонил) -б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразИна, 1,19 г акриловой кислоты и 3,4 г дициклогексилкарбодиимида в 170 см хлористого метилена получают 0,87 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-б-(7-хлор-2-хинолил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл. 226°С (смокает око ло ) . Вычислено, %; С -57,69; Н 4,00; N17,55. Найдено, %. С 57,3 Н 4,05; N 17 б-{7-Хлор-2-хйнс1Лил)-7-оксо-5- f 1-пи перазииилоксикарбонил) -6,7-дигидро-5Н-пирроло-t3,4-b)-пиразин может быть получен аналогично приме ру 1 из 27 г б-(7-хлор-2-хинолил).-7-ОКСО-5-(феноксикарбонилокси)-б,7 -дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин и 26,б г безводного пиперазина в 370 см ацетонитрила. Выход 20,2 г, т.пл.248с. 6-(7-Хлор-2-хинолил)-7-ОКСО-5-(феноксикарбонплокси)-б,7-дигидро-БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразин, т.пл. 242с,может .быть получен взаимодейст вием фенилхл-орфорг даата с б-{7-хлор -2-хинолил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-6,7-ди- гидро-5Н-пирроло- 3,4-bJ-пиразином в безводном пиридине при . б- (7-Хлор-2-хинолйл) -5-ОКСИ-7-окср-б ,7-дигидро-5Н-пиррола- 3 , 4-b --пиразин, т.пл. 256-2Б7 С, может быть получен действием боргидрида калия на б-(7-хлор-2-хинолил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-БН--пирроло- .- 3 , 4-Ь --пй зий ff ередё диаксанвода (95:5) при 20с. 3 б-(7-хлор-2-хинолил)-5,7-диоксо-б,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО- 3,4-Ь -пиразин, т.пл. 253°С, может быть получен взаимодействием ангидрида пиразин-2,3-дикарбрновой кислоты с 2-амино-7-хлорхинолином в уксусном ангидриде при . 2-Амино-7-хЛорхинолин может быть получен нагреванием в автоклаве при 125jc в течение 25 ч смеси 36,7 г 2,7-дихлорхинолина и ,700 см 16 н. раствора а ммиака. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают 120 см воды, высушивают и получают 34 г продукта, т.пл. 115-120 с. После перекристаллизации из 150 см бензола получают 10 г 2-амино-7-хлорхинолина, т.пл. 175с. Пример9. К суспензии 2,6 г б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5г(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3 , 4-Ь.-пиразина в 80 см безводного хлористого метилена w 7 см безводного пиридина добавляют 1,71 г ацетилхлорида/ перемешивают I ч при и добавляют 90 см Ьоды. Водную фазу отделяют декантацией, .экстрагируют 3x30 см хлористого метилена. ,. . , , Органические фазы объединяют, промывают 3x50 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают дбсуха в вакууме (20 мм рт.ст). К остатку добавляют 50 смдиизопропилового эфира, осадок отфильтровывают, промывают 3x20 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 2,6 г продукта, который растворяют в 45 смЗ хлористого метилена. Раствор фильтруют через 51 г силикагеля (колонка диаметром 2,4 см). Элюируют 300 см хлористого метилена, 400 см смеси хлористый метиленметанол (99,5:0,5) и 500 см смеси хлористый метилен-метанол (99:1). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 600 см смеси хлористый метилен-метанол (98:2), элюаты объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации из 18 см ацетонитрила получают 1,3 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-БН-пирроло- 3,4-Ь -пиразина, т.пл. . Вычислено %: С 57,57; Н 5,09; N 21,20. %: С 58,05; Н 4,85; Найдено, N 21,0. ,б-(5-Метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразин может быть получен из 15 г б-(5-метил-2-пиридил) -7-ОКСО-5- (феноксикарбонилокси) -б, 7-дигидpo-БH-пиppoJJO- 3,4-Ь -пиразина и 17,8 г безводного пиперазина в 150 см ацетонитрила. Выход 9,85 г, т.пл. 182°С. б-(5-Метил-2-пиридил)-7-ОКСО-5-(феноксикарбонйлокси)-б,7-дигидро-5Н пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен следуюмшм образом. К суспензии 8,47 г 5-окси-6-(5-метил-3-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина .в 110 см безводного пиридина приливают в течение 10 мин при 2б°С 16,4 фенилхлорфсрмиата, перемешивают в течение 3 ч при , охлаждают до БС и добавляют 350 см воды за 15 мин. Осадок отфильтровывают, промывают 4x50 см воды, 2x25 см ацетонитрила и 2x30 см диизопропилового эфира. После высушивания получают 11,8 г 6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(фено сикарбонйлокси) -б , 7-дигидро-5Н.ирроло-(3,4-Ь -пиразина, т.пл. 5-Окси-б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразин может быть получен следующим образом. К суспензии 32 г б-(5-метил-2-;. -пиридил)-5,7-диоксо-б,7-дигидpo-5H-пиppoлo- 3 , 4-Ь -пиразина в 320 смЗ смеси дИоксан-вода (95:5) добавляют 5,4 г боргидрида калия при ,перемешивают 30 мин при 15с и выливают в 3000 см54%-ного раствора динатрийфосфата, выдерживают 1 ч при , осадок отфильтровывают, промывают 3x150 смводы, затем 50 нитрила, перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-хлороформ (85:15) и получают 17,6 г 5,-окси-б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-I3,4-Ь -пиразина т.пл. . б-(5-Метил-2-пиридил)-5,7-диоксо-б,7-дигидр6-5Н-пИрроло- 3,4-b -пиразин быть получен следующим образом.. К суспензии 30 г ангидрида пирази -2,3-дикарбоновой кислоты в 300 сн уксусного ангидрида добавляют 21,6 г 2-амино-5-метилпиридинапри 25с, пе мешивают 10 мин при этой температуре нагревают при 100°С в течение 15 мин охлаждают до , добавляют 600 см диизопропилового эфира и охлаждают до 5 С. После перемешивания в теч-ание 1 ч при этой температуре, осадок отфильтровывают и промывают 3x50 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 32 г б-(5-мeтил-2-пиpидил -5,7-диoкco-б ,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь -пиразина, т.пл. . Пример 10. Аналогично пример .9 из 2,2 г 6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3, -пиразина, 2,62 г бензоилхлорида в 60 см безводного хлористого метилен в присутствии б см безводного пириди на получают 2,07 г 5-(4-бензоил-1-пиперазинилоксикарбог5ил) -6- (5-метил -2-пиридил)-7-оксо-б, 7-ДИГИДРО-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь) -пиразина, т .пл . 194°С Вычислено, % с 62,87,- Н 4,84; N 1В,33. Найдено,%( С 62,8; Н 4,9; N 17,95. Пример 11. Аналогично примеру 7 из 14,35 г 6-(5-метил-2-лиридил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-б,7-дигидро-5Н-пирроло-13,4-Ь -пиразина, 3,2 г акриловой кислоты и 9,25 г дициклогексилкарбодиимида в 350 см безводного хлористого метилена получают 2,45 г 5-(4-aкpилoил- -пипвpaзинилoкcикapбoнил)-6- (5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3 , 4-Ь.-пиразина, т.пл. 22lc. Вычислено, %: с 58,82; Н 4,93; N 20,58. Найдено,%: С 59,15; Н 4,70; N,20,85. Пример 12. Аналогично примеру 9 из 6 г 6-(7-xлop-2-xинoлил)-7-oкco-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь -пиразина и 3,3 г хлористого.ацетила в 160 см безводного хлористого метилена и в присутствии 16 см безводного пиридина получаю т 4,5 г 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-2-хинолил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -пиразина,т.пл. 270°С. Вычислено, %: С 56,60; Н 4,10; N 18,00. Найдено, %; С 56,55; Н 4,20; N 18,15. Пример 13, К раствору 2,12 г 2- (7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-1 и 2,06 г дициклогексилкарбодиимидЪ в 50 см безводного хлористого метилена добавляют 0,46 г муравьиной кислоты. Перемешивают 18 ч при . Осадок отфильтровывают И промывают 10 см хлористого метилена. Фильтрат парирают досуха. Остаток промывают 5 . Осадок отфильтровывают высушивают. После перекристаллизации из 250 см цетонитрила получают 1,3 г 2-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолиона-1, т.пл. . Вычислено, %: С 58,58; Н 4,01; 15,50. Найдено, %: С 59,0; Н 4,2; N 15,06. П р и ме р14.К суспензии 2,12 г -(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3{1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндоинона-1 и 5 см безводного пиридина в 0 см безводного хлористого метилеа добавляют в течение 3 мин 1,33 см хлорида. Перемешивают 30 мин при , добав.чют 25 см воды.. Декантируют, npof-ыают водную фазу 30 см хлористого етилена, объединяют органические азы, промывают 25 см воды, высушиают над 10 г безводного сульфата магния, фильтруют, упарипают досуха. Ос аток промывают на фильтре 0 см диизопропилового эфира, высушивают и перекристаллизовывают из 35 см ацетонитрила. После второй перекристаллизации из того же растворителя, получают 1,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пропионил-1-пиперазинилок сикарбонил)-иэоиндолинона-1, т.пЛ. . Вычислено, %: С 60,07; Н 4,62; Найдено,%: С Н 4,6; N 14,8. При мер 15. Аналогично приме ру 14 из 2,12 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтй ридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 5 см безводного пиридина в 50 смЗ безводного хлористого метилена и 1,6 г бутирилхлорида получают после перекристаллизации из 15 см ацетонитрила 1 г 3-(4-бутирил-1-пиперазинил оксикарбонил)-2-(7-хлор-1,З-нафти-ридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т,пл. 202°с. Вычислено, % С 60,79; Н 4,89; N 14,18; Найден, %: С 61,2; Н 4,86; N 14,16. При м е р 16. Аналогично примеру 14 и 2,12 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолйнона-1, 5 см безводного пиридина в 50 см безвод ного хлористого метилена и 1,6 г из бутирилхлорида получают после перекристаллизации из 150 см ацетонитр 2 г 3-(4-изобутирил-1-пиперазинилок карбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтйрйдинг -ил)-изоиндолинона- , т.пл. . Вычислено, %: С 60,79; Н 4, 89; N14,18. Найдено, %:.С 61,4; Н 4,93; N 14 П р им е р 17. Проводят опыт, как в примере 13, исходя из 4,23 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинд линона-1, 3,1 г дициклогексилкарбоимида в 100 см безводного хлористог йетилена и 1,92 г циклогексилкарбон вой кислоты. После фильтрования рас вор промывают 20 см 8%-ного раствор бикарбоната натрия, высушивают над 10 г безводного карбоната калия, фи руют, упаривают досуха, остаток пер кристаллизовывают из 300 см этанол и получают 3,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафт ридин-2-ил)-3-(4-циклoгeкcилкapбoни -l-I йпepaзинилo :cикapбoнил ) -изоиндо линона-1, т.пл. при 240с. Вычислено, %: С 62,98;.Н 5,29; N 13,12. Найдено, %: С 62,6; Н 5,35; N 13,25. П р и м е р 18.. Аналогично примеру 14 из 2,, 12 г 2-(7-ХЛОР-1,8-наф ридин-2-ил) -3- (1-пиперазини 1оксикар бонил)-игоиндолинона-1, 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена и 1,7 г хлор ацетилхлорида получают продукт, перекристаллизовывают его из 150 смЗ ацетонитрила,растворяют при 40 С в ,16 100 см- диметйлформамида, фильтруют, разбавляют 300 , осадок отфильтровывают, промывают 10 смводы и сушат, Получают 1,4 г 3-(4-хлорацетил-1-пиперазинйлоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т. пл. 222-224 0..- -Вычислено, %: с 55,21; Н 3,83; N 14,17. Найдено, %; С 55,8; Н 3,8; N 14,1. Пример 19. Аналогично примеру 13 из 2,12 г 2-{7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинрна-1 , 2,05 г дициклогексилкарбодиимида в 50 смЗ безводного хлористого метилена и 1,71 г трифторуксусной кислоты получают продукт, отфильтровывают, промывают 50 см эфира, растворяют в 110-см хлористого метилена, фильтруют, упаривают досуха, остаток промывают 45 см эфира и получают 0,91 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трифторацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл. 218°С. С 53,14; Н 3,30; Вычислено, N 13,47j, С 53,7; Н 3,54, Йайдено, % N 13,4. Пример 20. Аналогично примеру 1 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафгиридин-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 5,34 г хлоргидрата изрникотиноилхлоряда, 4,04 г триэтиламина и 10 см безводного пиридина в 100 см безводного хлористого метилена получают 3., 7 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-: -(4-изоникотиноил-1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-1 , т.пл. . %5 С 61,31; Н 4,00; Вычислено, N 15,89. С 61,55; Н 4,1; Найдено, %: N 15,55. При мер 21. Аналогично примеру 1 на 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-1 , 3,12 г кротоноилхлорида и 10 смбезводного пиридина 100 см безводного хлористого метилена получают 1,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-(4-кротоноил-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-1 ,, т.пл . 220-222 С. Вычислено, %: С 61,04; Н 4,51; N 14,23. Найдено, %; С 61,5; Н 4,6; N 14,45. Пример 22. К раствору 4,24 г 2- (7-ХЛОР-1, 8-на.фтиридин-2-ил) -3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинцолинона-1 и 3,1 г дициклогексилкарбодиимида в 100 см безводного хлористо-. го метилена добавляют 1,3 г метакриловой кислоты, перемешивают 2 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промглвают 20 см хлористого Msifi-tneHai. 17Фильтрат упаривают досуха в ваку ме, остаток растворяют в 200 щего этанола, охлаждают,кристаллы отфильтровывают, промывают 10 смэт нола и 25 см диизопропилового эфира После перекристаллизации из 250 этамола получают 3,3 г 2-(7-хлор-1, -нафтиридин-2-ил)-3-(4-метакрилоил-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл. ISSC (потом ) Вычислено, %:С61,04;Н4,51 N 14,23. Найдено, %: С 61,1; Н 4,6; N 13,9 Пример 23. К суспензии 4,24 2- (7-ХЛОР-1 ,8-нафтиридин-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 0,81 г окиси магния в 13 см дистиллированной воды добавляют , раствор 3,12 см трет-бутоксикарбонилазида в 30 см диоксана, нагревают при в течение 23 ч, охлаждают, добавляют 100 и 100 см хлористого метилена. Водную фазу отделяют декантацией промывают 3x25 см воды. Органические фазы объединяют,про мывают декантацией 2x25 , вы сушивают над сульфатом натрия в при сутствии активированного угля,фильт руют и упаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 25 см дийзопропилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают 20 смдиизопропилового эфира, высушивают и получают 5,3 г продукта, ко торый растворяют в 25 см.хлс ристого метилена и фильтруют через 105 г силикагеля (колонка диаметром 2,8 см) Элюируют 450 см хлористого метилена, затем 200 см смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10). Эти элюа отбрасывают. Потом элюируют 700 см смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10), элюат уваривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из 12-0 см смеси ацетонитрил-диизопропи ловый эфир (17:83) получают 2,4 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазин оксикарбонил ) -и ЗОИ н дол и нона- 1, т.пл. 195С. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,00 N 13,36. Найдено, %: С 60,1; Н5,2; , N 13,5. Пример24. Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 3,1 г дНциклогексилкарбодиими)о1а и 1,05 г пропиоловой кислоты в 100 смбезводного хлористого метилена получают 3,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-(4-пропиолоил-1-пиперазинил-оксикарбонил)-изЬиндо}й Нона-1, т.пл. 265°С. вычислено, %: С 60,57; Н 3,81; N 14,72. 3 Найдено, %: С 60,7; Н 4,1; N 14,7. П р и м е р 25. Аналогично примеру 22 иэ 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-.2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинбна-1, 3,1 г дициклогексилкарбодиимида и 1, 5 г 3,3-диметилакриловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают 3,5г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридик-2-ил)-3-(4-(З-метилбутен-2-оил)-1-пиперазинилоксикарбрнил)-изоиндолинона-Т, т.пл. . Вычислено, %: С 61,72; Н 4,78; N 13,84. Найдено, %: С 61,45; Н 4,75; N 13,85. Пример 26. Аналогично примеру -13 из 2,25 г 6-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридйн-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 48 см безводного хлористого метилена и 0,52 г акриловой кислоты получеиот смесь, от которой отделяют осадок, органическую фазу промывают 30 см воды, 30 см 4%-ного раствора бикарбоната натрия и 30 см воды, высушивают над 5 г безводного карбоната калия, фильтруют, упаривают досуха. Получает 3 г сырого продукта, который хроматографируют jia 75 г силикагёля. Элюируют хлористым метиленом (2Их хЮО см) , хлористым метиленом с 5% этилацётата (47x100 см) и хлористым метиленом с 10% этилацётата (61х хЮО см) . Фракции 120-320 объединяют и упаривают досуха. Получают 1,4 г продукта, который перекристаллизовывают из 400 см кипящего ацетонитрила. Получают 0,41 г 3-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил) -б-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 272с. Вычислено, %: С 52,26; Н 3,74; N 13,67. Найдено, % С 56,35; Н 4,0; N 13,0. Пример 27. Аналогично примеру 13 из 2,25 г 6-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинЬна-1, 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 48 см безводного хлористого метилена и 0,62 г мет акриловой кмслоты получают, смесь, которую фильтруют, промываиот 4%-ным аствором бикарбоната натрия и водой, высушивают нал безводным карбонатом калия, фильтруют, упаривгиот досуха и получают 3,2 г продукта,коорый хроматографируют на 75 г силикагеля. Элюируют хлористым метиленом (25х lOO см), затем хлористым метиленом 10% этилацётата (12x100 смЭ) . Фракции 32-37 объединяют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из кипящего ацетонитрила.

19

Получают 1 г 6-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метакрилоил-1-пипераэинилоксикарбоиил)-иэоиндолинона-1, т, пл. .

Вычислено, %: С 57,05; Н 4,02; N 13,30,

Найдено, %: С 57,05; Н 4,О;

N 13-, 25-,

Пример 28. К профильтрованному раствору, полученному из 4,3 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксйкарбЬнйл)-изоинд линона-1, в 86 СМ хлористого метилена, после охлаждения до 2-3с добавляют по каплям раствор 1,08 г этилтиоформиата в 10 см хлористого метилена.

Позволяют температуре подняться до и оставляют на 16 ч.

Осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из 35 см диметилформамида. Получают 1,8 г 2-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил-3-(4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл. 295°С (разл.).

Вычислено, %: С 56,47; Н 3,88; N 14,97..

Найдено, %: С 55,5; Н 3,8; N 15,

Пример 29.К суспензии 3,8 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррола в 85 см хлористого метилена и 8,5 см пиридина добавляют 2,35 г пройионИлхлорида, наблюдая разогревание смеси до

Спустя 20 мин добавляют 50 см

воды,

Через 30 мин органическую фазу декантируют и водную фазу промывают 25 см хлористого метилена.

Органические фазы объединяют,

промывают 2x50 см воды и высушивают над сульфатом магния.

После упаривания растворителя остток перекристаллизовывают из смеси 50 см дихлорэтана и 100 смЗ этанола, высушивают и получают 1,9 г 6-(7-хло-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-Оксо-5-(4-прпионил,-1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррола, т.пл..

Вычислено,- %: С 52,43; Н 4,40;

N 13,90.

Найдено, %: ,55; Н 4,70; N 14,05,

6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3-6,7-тетрагидро-5Н-оксатйй- ,.3-с1-пиррол получают из 16,2 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил -7-оксо-5-феноксикарбочилокси-2,3,6,-тетрагидро-5н-оксатиино- 1,,3-е -пиррола и 15,3 г безводного пипёразича в 90 см ацетонитрила при в течение 8 ч. После хроматографирования получают 14 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5- (1-пйперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетра673173

20

гидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррола, т.пл. 285°С. (разл.).

Пример 30. К суспензии 3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ип)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1 ,4 2,3-с -пиррола и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 70 смЗ ,безводного хлористого метилена добавляют раствор 0,52 г пропиоловой кислоты в 10 см безводного хлористого метилена, перемешивают ,5 ч при , дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 3x5 см хлористого метилена.

Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают 100 см кипящего этанола, охлаждают,осадок отфильтровывают и промывают 20 см этанола, растворяют в 200 см хлористого метилена, раствор промывают декантацией 50 см 0,1 Н.метансульфокислоты и 2x50 см воды, высушивают и фильтруют через 45 г силикагеля (колонка диаметром 2,2 см).

Элюируют 1000 см хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают.

Затем элюируют 350 см смеси. хлористый метилен-метанол (99,5sO,5) и целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст). Остаток растворяют в 300 см смеси хлористый метилен-метанол (90; 10), фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Получают 0,8 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-{4-пропинил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,,3-е -пиррола, т.пЛ. 302°с (разл.).

Вычислено, %,: С 52,43; Н 3,63; N 14,01.

Найдено, % С 51,55; Н 3,71; N 13,66.

Пример 31. Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пйперазинилрксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,,3-с -пиррола, 0,53 г акриловой кислоты и 1,52 г дициклогаксилкарбодиимида в ВО см безводного хлористого метилена получают 1,1 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил) -6- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил.} -7-оксо-2 ,3,6 , 7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,,3-е-пиррола, т.пл. 287°с (разл.).

Вычислено, %: С 52,64; Н 4,02; . N 13,95.

Найдено, %s С 51,96; Н 4,03;

N 13,75.

П р и м е р 32. Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пиррол-а, 0,34 г муравьиной кислоты и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 80 см безводного хлористого метилена получают 2,3 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2- ил) -5- (4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил)-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино- 1,,3-е -пиррола т.пл.. Пример 33. К суспензии 2,50 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазиНИЛОКОЙкарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5н-дитиино- 1,4 2 , З-с -пиррола и 1,67 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см безводного хлористого метилена добавляют 0,71,г масляной кислоты, перемешивают 1ч при , отфильтровывают дициклогексилмочевину, промывают хлористого метилена и упаривают раст воритель. Остаток (3,8 г) промывают- 35 см кипящего этанола, перекристаллизовывают из смеси 110 см ацетонитрила и 11 см этанола. Получают 1,95 г 5-(4-бутирил-1-пипераэинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тет|рагидро-5Н-дитиино- 1,4 2 ,3-с - -пиррола, т.пл. 248°С. Вычислено, %: С 51,73; Н 4,53,N 13,11. Найдено, %s С 52 ,1; Н 4 , 45 , N 13 , 5 , Исходный 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин -2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,,3-с -пиррол.получают следующим образом. В течение 20 мин 3,40 г 5 (4-третбутилоксикарбонил-1-пиперазиНИЛЬксикарбонилУ-6- {,7-хлор-1,8-нафтириДИН-2-ИЛ)-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1,4 2, пиррола .до бавляют к 14 см трифторуксусной кислоты, охлажденной до (-5)-(-10) С выдерживают 30 мин при этой же температуре, выливают :В 140 см ледяной воды, осадок отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 50 CN) дистиллиро ванной водой и растворяют в 100 см 2 Н.едкого натра и 150 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 3 раз (всего 150 см) дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфа том натрия, обрабатывают 2 г активир ванного угля и упаривают, кристаллы пробивают 40 см кипящего ацетонитри ла и получают 2,20 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пипера зинилоксикарбонйл)-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррола, т.пл. (разл.). 5-(4-трет-Бутиоксикарбонил-1-пипе разинилокеикарбонил)-6-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-7-окео-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,,3-с -пиррол получают обработкой 40,5 г .6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Ндитиино- 1,,3-е -пиррола 31,5 г рида натрия в 400 ем безводного диметилформамида при 2 О и добавляют раствор 45,0 г 4-хлорформЯл-третвутилоксикарбонил-1-пиперазина в 322 200 см безводного диметилформамида. Выдерживают 2 ч при 2с и выливают в 3000 см ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывгзкп 3 раза (всего 600 см) дистиллиро- . ванной водой и сушат в токе теплого 1 оздуха (60 о . Полученный продукт (71,0 г), т.пл. - - , -,... ,. 200 С, растворяют в 1500 см хлористого метилена, фильтруют tiepes 71,0 г силикагеля (колонка диаметром 5,8 см). Элюируют 4000 см хлористого метилена. Этот элюат удаляют. Затем элюируют 2000 см хлористого метилена, 2000 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5:0,5) и 6000 см смеси хлористый метилен-метанол (99: :1) . Эти элюаты объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст).. Остаток (51,0 г) перекристаллизовывают из 850 см ацетонитрила. Получают 38,0 г 5-(4-тpeт-бyтилpкcикapбoнил-l-пипepaзинилoкcикapбo. нил)-6-(7-ХЛОР-1, 8-нафтиридин-2-ил) -7-ОКСО-2,3,6,7-тeтpaгидpo-5H-дитиинo- 1 ,4 2 ,3-с -пиррола, т.пл. 242С. б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррол получают следующим образом. 13,0 г 5,7-диоксо-6-(7-ОКСИ-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-с -пиррола, т.пл. 342°С, получают взаимодействием 8,0 г 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина с 18,8 г ангидрида 5,6-дигидро-1,4-ДИТИИНО-1,3-дикарбоновой кислоты в 150 см смеси дифенила и дифенилового эфира (26,5 : 73,5 по весу) при в течение 2 ч в присутетвии 0,4 см -безводной уксусной кислоты. 9,7 г 6-(7-хлор-1 , 8-нафтиридин-2-ил)-5,7-ДИОКСО-2,3,6,7-тетрагидРО-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-с -пиррола, т.пл. , получают взаимодействием 45 ем хлорокиси фосфата с 10,6 г 5,7-диокео-6-(7-океи-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррола при 100°С в течение 105 мин в присутствии 1,9 см безводного диметилфсрмамида. 1,4- г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-ОКСИ-7-ОКСО-2,3,6,7-тетраГИДРО-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррола, т.пл. , .получают взаимодействием 0,4 г боргидрида калия с Ь7 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5,7-дио.ксо-2, 3,6 ,7-тeтpaгидpo-5H-дитиинo- 1,4 2,3-е -пиррола в 16 см безводного метанола при 25-30°0. 4-Хлорформил-1-трет-бутокеикарбонилпиперазин .получают одновременным добавлением при-5 О в 100 ем безводного толуола раетворов 40,8 г 1-трет-бутокеикарбонилпиперазина в 200 ем безводного тоулола и 11,2 г фосгена в 150 см безводного толуола После перемешивания в течение 1 ч при 2°С образовавшийся 1-трет-бутоксикарбонилпипераэин отфильтровывают и промывают 2x200 мл бе:зводного толуола. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 -мм.рт.ст.) . Выход 24,8 г, т.пл. . После перекристаллизации из диизопропиловрго эфира т.пл. 99°С. Т-трет-БутбксикарбоЙйЖйпёр азин получают нагреванием в .течение 8ч при раствора 310,0 г безводного пиперазина в 306 см смоляной кислоты (а 1,19) и 1000 см дйстйллиройанной воды и раствора 259,0-г третбутилазидоформиата в 2000 см диоксана. Смесь фильтруют , упаривают до четверти ее объема в вакууме (20 мм рт.ст), .отфильтровывают 173,0 г 1,4-бис-трет-бутоксикарбонилпиперавина, т.пл. . Фильтрат промывают 120 см хлоро форма, подщелачивают 10 н.едким нат ром. Масло экстрагируют 500 см хлори того метилена, водную фазу насыщают хлористым натрием и снова экстрагир ют 2 раза (всего 600 ctf эфиром. бб - ёжйгйекйыеэкстракты Нсушив аю над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме (50 мм рт.ст.). Получают 46,2 г 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина, т.пл. . Пример 34. Аналогично приме ру 33 и 2,50 г 6-(7-хлор-1,8-нафтир дин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагйдро.-5Н -дитиино- 1,,3-е -пиррола, 1,67 дициклогексилкарбодиимида и 0,70 г метакриЛовой кислоты в 50 см без водного хлористого метилена получаю 1,87 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-и -5-(4-метакрилоил-1-пиперазинилокси карбонил)-7-ОКСО-2,3,6,7-тётрагидро -5Н-ДИТИИНО- 1,,3-сТ пиррола, ,т.пл. 240С. Вычислено, %: С 51,92; Н 4,17; N 13,16. Найдено, %: С 51,2; Н 4,05; N 13,3. Пример 35. Аналогично примеру 29 из 6,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафт ридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(1-пиперазинил оксикарбонил)-2 3,6,7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррола, 4,0 г дициклогексилкарбодиимида и 1,4 г акриловой кислоты в 120 см безводного хлористого метилена полу чают 1,52 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-1,8 афтиридин-2-ил)-7-оКсо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,,3-е -пиррола, т.пл. 250°С. Вычислено, %: С -51,01; Н 3,90; N 13,52. Найдено, %: С 50,7; Н 3,8; N 13, Пример 36. Аналогично примеру получают 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонилокси)-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5н-дитиино- 1,,З-с -пиррол, т.пл. . П р и м е р 37.К суспензии 11,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,4 2,3-е -пиррола и 7,35 г дициклогексилкарбодиимида в 220 см безводного хлористОгО мбтилена добавляют 2,68 см пропионовоя кислоты, перемешивают 1 ч при , йициклогексилмочевину отфильтровывают, промывают 30 см хлористого метилена и упаривают растворитель. Полученный продукт (18,0 г) промывают 150 см кипящего этанола, перекристаллизовывают из 400 см ацетонитрила и получают 7,9 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-иЛ)-7-оксо-5-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,4 2,3-е)-пиррола, т.пл. . Пример 38. К суспензии 7,0 г 6-(7-ХЛОР-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-С)кси-7-оксо-2,3,6, 7-тетрагидро-5Н-ДИТИИНО- 1,,3-е -пиррола и 8,9 г 1-хлоркарбонил-4-пропионилпиперазина в 70 см безводного хлористого метилена и 35 см безводного пиридина при 10°С добавляют 2,8 см триэтиламина, перемешивают при 20°С в течение 2 ч, разбавляют 150 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 5 раз (всего 300 см) дистиллированнрй водой, высушивают над безводным сульфа- . том магния и упаривают. Остаток (11,0 г) промывают 25 см этанола, растворяют 300 см диметилформамида при и добавляют 15 ем этанола. После охлаждения в течение 1 ч при кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 10 см ) охлажденным этанолом и высушивгиот в вакууме (0,2 мм рт.ст.). Получают 7,9г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-ОКСО-5-(4-пропионил-1-пйперазинилокеикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- 1,,3-с -пиррола, т.пл. . Во всех примерах. Кроме специально оговоренных случаев, состав смесей раст:ворителей дан в объемных чает ях. Формула изобретения Способ получения гетероциклических соединений общей формулы О и 1 I -Het f r 0-СО-Я. «-C-R где Rj образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое, возможно заметенное галогеном, б,7-дигидро-5Н-Пйрроло- 3,4-Ь -пиразиновоеJ, 2,3,6,7-тетрагйдро-5Н-оксатиино- 1,4 2,3-с -пирроловое или 2,3,6,7-тетрагидро.-5Н-дитиино- 1, 4 2, 3-е -пирр ловое ядро; Het - 2-пиридил, 2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил, которы может быть замещен галогено или С -С -алкилом с прямой или разветвленной цепью; кислород или сера; - водород или Сд-алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно эамещенный 1-3 атомами гало тена. Cj- алкёнил, Сд-алкини Сз- 6- иклоалкил, q -04-алкилоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, фенил или пиридил, отличающийся тем, что соединение общей формулы О-СО- ИН 73 где R , Het - как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R-C-X где Z - кислород, а X - галоген, окси- или азидогруппа Или OCOR, или Z - сера, а X - С,-Сд-окси ал кил в инертном органическим растворителе. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 4 31. Приоритет по признакам Ot.11,74 при;. К образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое ядро, возможно замещенное галогеном; Het - 1,8-нафтиридин-2-ил, возможно замещенный; Z - кислород. 04.09.75 при RIи Rj вместе с пирролидиновым ядром, все другие значения кроме йз6 ндолина;г - кислород .