Способ получения производных цефалоспорина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 C07D501/46 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

талла, аммиака или амина на продукт формулы 1, в соответствующем растворителе, таком как спирт, простой эфир, кетон или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующуюся соль осаждают концентрированием ее раствора, и отделяют фильтрованием или декантацией. Пример 1. Растворяют 10 г натриевой соли 3-ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - 5,6 - дигидро -1,4 - дитиип - 2 - ил)ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - аза 4,2,. бицикло - 2 - октена в 200 см дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 2,25 г бикарбоната натрия, затем 3,54 г 2 метил - 5 - тиоксо - 1,3,4 - тиадиазолина и нагревают приперемещивании при 60° С в течение 16ч. После ох1лажд,ения, реакционную среду промывают 200 см этилацетата. Доводят рН среды до 6,5 путем добавления 4 и. . соляной кислоты, затем снова промывают 200 см этилацетата. Подкисляют до рН 2 прибавлением 4 н. соляной кислоты в присутствии 200 см этилацетата. После декантации органической фазы водную фазу экстрагируют два раза по 100 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, три раза промывают (в целом 500 см) водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают углем для обесцвечивания, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20-мм рт. ст.). Полученный твердый остаток извлекают 200 см диизопропллового эфира, отделяют фильтрованием, затем высупшвают при пониженном давлении (2 мм рт. ст).

Таким образом получают 6 г 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро- 1,4 - дитиин - 2 - ил)ацетамидо - 3- (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 - ил) тиометил -8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2,0 - бицикло - 2 -октена, плавящегося при 170° С.

Найдено, %: С 40,7; Н3,8; 0,12,3; N10,7; S 30,9.

Вычислено, %: С 40,62; Н3,61; О 12,73; N11, 31,89. la.n -70°± 1° ( диметилформамид)

Пример 2. К 250 см буферного раствора с рН 6,4 добавляют 16,4 г 3 - ацетоксиметил - 3 -карбокси - 7 - 25,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 -ил)ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена, 3,75 г бикарбоната натрия и 5,05 г 1 - метил- 5 -тиоксо - 1,2,3,4 - тетразолинаи полученный раствор нагревают в течение 6 ч при 60° С. После охлаждения добавляют 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и промывают 300 см этилацетата, потом водную фазу обрабатывают углем для обесцвечивания и доводят ее до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 250 см этилацетата. Отделяют этилацетат декантацией и промьшают водную фазу 300 см этилацетата. Объединенные органические экстракты высупшвают над сульфатом магния, обрабатывают сажей для обесцвечивания и фильтруют.

Для очистки производного цефалоспорина добавляют к этому раствору 8.4 г дифенилдиазометана и оставляют смесь при перемещивании при 20° С,

в течение 16ч. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и остаток (18,8 г) хроматографируют на 200 г силиканеля, объемной смесью этилацетат циклогенсан - 50:50.

Путем вьшаривания растворителя получают 7,6 г 7 -(5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 - ил)ацетамидо 2.- дифенилметоксикарбонил - 3 - (1 - метил 1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил)тиометил - 8 -оксо - 5 .тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена в форме

лака. Сложный яифенилметиловый эфир (7,5 г) растворяют в 25 см анизола и 20 см трифторуксусной кислоты и все оставляют стоять при температуре около 20° С в течение 15 мин при перемещивании. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1ммрт. ст), затем добавляют 20 см этилацетата и насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Водную фазу отделяют декантацией, промывают 100 см этилацетата, обрабатывают углем для обесцвечивания, фильтруют и подкисляют до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 400 см этилацетата. Органическую фазу высущивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 4,5 г 2 карбокси - 1 - (5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 ил)ацетамидо - 3 - (1 - метил - 1,2,3,4 - тетразол 5 - ил) тиометил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза ,2,0 бицикло - 2 - октена.

N 16,6; S 25,9.

Найдено, %: С 40,2; Н3,95;

Вычислено, %: С 39,49; Н7,73; О 13,15;

N 17,27; 526,36.

При мерЗ. К 45,2 г натриевой соли 3 ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро 1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа 1 - аза - 4,2,0 - бицикло - 2 - октена и 194 г роданида калия добавляют 47 см воды и 16,1 см пиридина. После перемещивания получают сиропообразную гомогенную среду, рН которой доводят до 6,5 добавлением концентрированной фосфорной

кислоты. Нагревают при 60° с в течение 5 ч. После

охлаждения, реакционную смесь разбавляют 1 л

дистиллированной воды и промывают три раза (в

целом 800 см ) хлороформом. Удаляют последние

следы хлороформа в водной фазе путем перегонки

при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), затем обрабатьшают обесцвечивающей сажей, фильтруют на Супергеле и охлаждают на ледяной бане (ледвода) . Подкисляют до рН 2 путем добавления 4л соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 5°С. Продукт вьшадает в осадок. Перемешивают в течение 1 ч, продолжая охлаждать в смеси лед-вода, затем промьтают два раза путем декантирования 1 л ледяной воды. Вьщеляют осадок фильтрованием и промьшают его три раза (в целом

2 л) ледяной водой. По:1ученное твердое вещество суспендируют в 120 см воды и добавляют 120 см раствора АмберлитЬА 2 в метилизобутилкетоне. Перемешивают вплоть до полного растворения твердого вещества, затем декантируют

органическую фазу, которую удаляют. Водную фазу экстрагируют два раза (в целдм 240 см) 25%-ным раствором Амберлита; метилизобутилкетоне, затем 300 см этилацетата, и, наконец, три раза (в целом 300 см) фармакопейным эфиром. Вьшаривают воду при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40° С. Получают масло, которое растирают с 800 см ацетона. Образовавшеес.ч твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают три раза (в целом 300 см) ацетоном, затем высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст). Получают таким образом 8,3 г 2 -карбокси - 7 - (5,6 - дигидро- 1,4 - дитиин - 2 -ил)ацетамидо - 8 - оксо - 3 - (1 - метилпиридиний)-5 - тиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена. ,8°Л,3°( вода). Найдено, С 49,9; Н 3,9; О 16,1; N 9,1; S 20,9 Вычислено, %: С 50,77, Н 4,25, О 14,23; N 9,35, 521,40. П р и м е р 4. Растворяют 14 г натриевой соли 3; -ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро-1,4 - оксатиин - 2 - ил)ацетамидо - 8 - оксо - 5 -гиа - 1 - аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена в 350 см дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 2,69 г бикарбоната натрия, затем 4,65 г 2 -метил - 5 - тиоксо - 1,3,4 - тиадиазолина и нагревают при перемешивании при 60° С в течение 6 ч. После охлаждения реак1Ц1онную среду промывают два раза 150 см этилацетата, затем подкисляют до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 350 см этилацетата. После декантации органической фазы два раза экстрагируют (в целом 150см) этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают шесть раз (в целом 600 см) водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают для обесцвечивания углем, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до конечного объема 80 см. После стояния 30 минут при 2 °С, отделяют путем фильтрования образовавшееся твердое вешество, затем промьшают его два раза 10 см этилацетата и 100 см диизопропилового эфира. После высушивания при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст.) получают 7,5 г 2 - карбокси - 7 -(5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин 2 -ил) -ацетамидо 3 - (5 - метил - 1,3,4 - тиадиазол - 2 -ил) тиометил - 8 - оксо - 5 - ти - 1 - аза - 4,2,0 бицикло - 2 - октена. ,7°+1,5° (, диметилформамид). Натриевую соль 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 -ил)ацетамидо 8- оксо- 5- тиа - 1 аза 4,2,0 бицикло - 2 - октена получают следуюшим образом К раствору 70 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 -ил) ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза 4,2,0,бициклооктена - 2 в 200 см этилацетата добавляют 325 см 0,6 н. раствора 2 - этилгексаноата натрия в бутаноле -1, продутст выпадает в осадок. Перемешивают 1 ч, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Промывают его три раза (в целом 900 см) этилацетатом, затем три раза (в целом 750 см) диизопропилов эфиром и высущивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 53,8 г натриевой соли 3 ацетоксиметл - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро 1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетамидо - 8 - оксо - 5 - тиа 1 - аза - 4,2,0 бициклооктена - 2. Найдено, %: С 41,96; Н 3,73;0 16,44; N 11,51; 326,36. Вычислено, %: С41,4, Н 3,4, 018,5, N11,5; S 26,6. ,1°+1,8°, (,96,вода). I П р и м е р 5. Растворяют 14 г натриевой соли 3-ацетоксиметил - 2 - карбокси -7- (5,6 - дигидро-1,4 - оксатиин - 2 - ил)ацетамидо - 8 - оксо - 5 тиа - 1 - аза 4,2,0 - бициклооктена - 2 в 350см буферного раствора с рН 6,2, содержащего 47,1 г монокалиевого фосфата, 80,9 см 1 н. едкого натра и воду. К этому раствору добавляют 2,69 г бикарбоната натрия, затем 3,7 г 1 - метил - 5 - тиоксо 1,2,3,4 - тетразолина и нагревают при перемешивании при 60° С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную среду промьшают два раза по 150 см этилацетата. Подкисляют до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 350 см этилацетата. После декантации органической фазы экст- рагируют два раза (в целом 150 см) этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают семь раз (в целом 700см) водой,высушивают над сульфатом натрия, обрабатьшают для обесцвечивания сажей, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до конечного объема 120см, затем добавляют при перемешивании 120см диизопропилового эфира; после осаждения, перемешивают 1 час, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Промывают его два р°аза (в целом 100см) Д1шзопропиловым эфиром, затем высушивают его при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают таким образом 4,5 г 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро - 1,4 Оксатиин - 2 - ил) - ацетамидо - 3 - (1 - метил 1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил) тиометил - 8 - оксо - 5 тиа - 1 - аза 4,2,0 бициклооктена - 2 -, сольватированного примерно с 10% этилацетатаг. Натриевую соль 2 - карбокси - 7 - (5,6 дигидро - 1,4 - оксашин - 2 - ил) ацетамзадо - 3 (1 - метил - 1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил) тиометил 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза- 4,2,0 бициклооктена 2 - получают путем растворения соответствующей кислоты в водном 0,1 н. растворе бикарбоната натрия и лиофилизации. ,,9°+0,9° (с 0,87, вода) Найдено, %: С 39,7; Н3,8; 015,8; N 15,5; S 19,4. Вычислено, %: С 39,02, Н3,48, О 16,24, N 17,06, S 19,53.

Формула изобретения

Способ получения нроизводных цефалоспоринг общей формулы 1

Ny -UHa1

,оон

где один из А и А атом кислорода или серы, а другой -- атом серы, R - (2 - метил - 1,3,4 -тиадиазол - 5 - ил) тио - или (1 - метал - 1,2,3,4 тетразол - 5 ,. ил) тиогруппа или пиридинийради-. кал, или их с;олей, отличающийся тем, что 2 - метил - 5 - тиоксо - 1,3,4 - тиадиазолин, или 1 - метил - 5 - тиоксо - 1,2,3,4 - тетразолин или пиридин подвергают взаимодействию с цефалоспориновым

соещшением общей формулы 11.

$.

CHgtONH -r-f

.

lOCOtH,

COOK

где А, и Aj имеют указанные выше значения, нагреванием в водно-щелочной среде при теглдературе от 40 до 80° С и при необходимости в присутствии активатора- йодида или роданида щелочного металла, с носледушщим выделеш1ем продуктов в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

14.11.73при AI -А2 атом серы.

25.04.74если А, или А2 представляет собой кислород, тогда другой - сера.

Источники информащ1и, принятые во В1шли1ше при экспертизе:

1. Патент Великобритании N 1315790, кл. С 2 А, опублик. 02.05.73.