Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1978 года по МПК C07D497/04 A61K31/496 C07D403/14 C07D487/04 C07D495/04 

где RI и R2 и Het - имеют указанные значения и Аг-фенил. В качестве органического растворителя предпочтительно используют ацетонитрил. Продукты общей формулы II, для которых Z означает атом кислорода, могут быть получены из пиперазина при использовании обычных способо получения амидов, таких, как действие на пиперазин кислоты общей R-COOH (IV), где R определено выше, или производного этой KH лоты, такого, как галоидангидрид, эфир, ангидрид смеианный ангидрид или азид. Продукт общей фо мулы И может быть отделен от дизамещенного пиперазина, который образуется одновременно, путем применения физических или химических методов. Продукты общей формулы II, в которых Z - атом серы, могут быть получены воздействием пентасульфита фосфора на соответствующий проду общей формулы И, в котором Z-атом кислорода. Смещанный карбонат общей формулы ill может быть получен воздействием хлорформиата общей формулы се -Со - ОАг IV , в которой Аг имеет вышеуказанное значение, на производное общей формулы К-Het (ж.) Ra И Het имеют вышеуказанное зна в которой RI чение. Обычно реакция проводится в основном органическом растворителе, таком, как пиридин, и при температуре 5-60° С. Продукт общей формулы V может быть полу чен частичным восстановлением имида общей формулыN-Het (ж) RZ и Het имеют вышеуказанное знаВ которой RI чение. Обычно реакция проводится с помощью боргидрида щелочного металла в органическом или водно-органическом растворе,-например, в смеси диоксан-вода, диоксан-метанол, метанол-вода, этанол-вода или тетрагидрофуран-метанол. Частичное восстановление продукта формулы VI, в которой RI и RJ вместе с пирролиновым ядром образуют изоиндолиновое ядро, которое замещено как указано ранее, может приводить к изо мерным продуктам, которые могут быть выделены физико-химшшскими методами, такими, как фракционная кристаллизация или хроматография. Имид общей формулы VI может быть получен воздейртвием амина общей формулы -Hei -VII , в которой Het имеет вышеуказанное значение, на ангидрид общей формулы О HiJx 11 о (той) в которой RI и RJ имеют вышеуказанное значение, через промежуточное образование продукта общей формулы Ц. СООН И 2СОМН - Het в которой RI, R2 и Het имеют вышеуказанное значение. Обычно реакция амина общей формулы Vile ангидридом кислоты общей формулы VIII проводится при нагревании в органическом растворителе, таком, как этанол, уксусная кислота, диметилформамид, ацетонитрил, дифениловый эфир или в диметилформамиде в присутствии дициклогексиякарбодиимида и N-оксисукцинимида. Обычно циклизацию продукта общей формулы IX в продукт общей формулы VI можно осуществлять либо путем нагревания с уксусным ангидридом или с хлористым ацетилом в уксусной кислоте или в уксусном ангидриде, либо воздействием агента конденсации, такого, как дициклогексилкарбодиимид, в диметилформамиде, при температуре, близкой к 20° С, либо воздействием хлористого тионила или нагревания. Ангидрид пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты, ангидрид 5,6-дигидро-l,4-oкcaтш нн 2,3-дикapбoнoвoй кислоты, и ангидрид 5,6-дигидро-1,4-дитишш-2,3-дикарбоновой кислоты могут быть получены известными методами. Продукты общей формулы V, где RI и Вз. с пирролиновым ядром образуют ядро изоиндолина, замещенное атомом галогена, также могут быть приготовлены по одному из следующих методов: а) действие амина общей формулы VI на галоидангидрид о-толуиловой кислоты, замещенный атомом галогена, для получения продукта общей формулыCONH - Het где Het имеет указанное выше значение и фенильое ядро является замещенным атомом галогена), оторый циклизуют либо с помощью N-бромсукинимида в присутствии азодиизобутиронитрила, ибо через промежуточный гем-диэфир в водпоорганической среде, либо через промежуточное дихлорметильное производное, б) замещение нитрогруппы в изоиндолиновое ядро продукта общей формулы V на атом галогена через гфомежуточные соли диазония. Соешшения общей формулы 1 могут быть очищены известными физическими методами, такими как кристаллизация или хроматография. Пример 1. Суспензию 9,35 г 2(7-хлор -1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикар5онилокси-изоиндолинона- и 16,6 г 1-циклопропилкарбонилпиперазина в 93 см ацетонитрила нагревают при температуре, близкой к 55°С, в течение 3-х часов. Реакционную смесь затем выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст, затем полученный остаток растворяют в 100 см хлористого метилена и 50 см воды. Водную фазу отделяют декантацией, затем промывают 2 раза по 25 см воды. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по 25 см метиленхлорида, высушивают над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. Полученный остаток растворяют в 45 см хлористого метилена, раствор фильтруют на 220 г силикагеля, в колонне диаметром 40 мм, Элюируют 500 см хлористого метилена, 500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (95:5 по объему), 500 см смеси хлористый метиленэтилацетат (90:10 по объему) и 500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (70:30 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (50:50 по объему) затем 500 см смеси хлористый метилен-зтилацетат (25:75 по объему), соответствующие элюаты объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. Полученный остаток перекристаллизовывают из 290 см ацетонитрила. После высушивания получают 2,6 г 2-(7-хлор-,8-нафтиридин-2-ил)-3- 4-циклопропилкарбонил- 1-пиперазишш)-карбош{локси -изоиндолинона-1, т.пл. 252° С Вычислено, %: С 61,04; Н 4,51; (М 14,23. Найдено, %: С 61,25; Н 4,4; N 14,35. 1-циклопропилкарбонилпиперазин может быть получен путем нагревания в течение 48 час, в автоклаве, при температуре, близкой к 150°С, смеси из 86 г безводного пиперазина и 57 г этилциклопропнлкарбоксилата. Путем фракционной перегонки сырой ртакционной смеси получают 38 г 1-циклопропилкарбонилпиперазина, тжип. 125-ОО С/ /} мм рт.ст. Пример 2. Нагревают в течение 7 часов при температуре, близкой к 50° С, суспензию из 4,32 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-йл)-3-феноксикарбонилокси-изоиндолинона-1 и 7,9 г 1-этоксикарбонилпиперазина в 27 см ацетонитрила. После охлаждения добавляют 60 см диизопропилового эфира, нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают 2 раза по 10 см диизопропилового эфира. После перекристаллизации продукта из 1QO см ацетонитрила получают 3,2 г.2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (4-этоксикарбошш- 1-пиперазишш)-карбонилокси -изоиндолииона-1, т.пл. 211°С. Вычислено, %: С 58,13; Н 4,47; N 14,12. Найдено, %: С 58,35; Н 4,40; N 13,85. Пример 3. К суспензии 3,8 г 2- (5-хлор-2-пиридил)-3-оксикарбонил-изоиндолинона 1, и 4,86 г хлоргидрата Г-этоксикарбонилпиперазина в 50 см ацетонитрила добавляют 3,03 г триэтиламина, смесь перемешивают в течение 18 час при температуре близкой к 20° С, затем прибавляют 100 CN воды и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 10 см воды, сушат, получают 4 г продукта, который после перекристаллизации ИЗ 30 см ацетонитрила, дает 2,8 г 2- (5-хлор2-пиридил) -3- (4-зтоксикарбонил-1 -пиперазинил)карбонилокси -изоиндолинона-1, т.пл. 160° С. Вычислено, %: С 56,70; Н 4,76; N 12,59. Найдено, %: С 56,6; Н 4,75; N 13,3. Пример 4. К суспензии 3,5 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Н-окса1иинно (1,4)2,3-с пиррола и 7,47 г хлоргидрата 1-этоксикарбоннл-пиперазина в 20 см ацетднитрила добавляют 4,27 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение 24час при температуре, близкой к 25° С. Реакционную смесь затем выливают в 100 см воды и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают 2 раза по 25 см воды, затем 3 раза по 25см диизопропилового эфира. После высушивания получают 3,6 г продукта, который растворяют в 125 см хлористого метилена и полученный раствор отфильтровывают на 75 г силикагеля, находящегося в колонне диаметром 2,7 см. Элюируют затем 1500 см чистого хлористого метилена, затем 1000 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5- 0,5 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 500 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5-0,5 по объему), потом 1000 см смеси хлористый метилен-метанол (99-1 по объему). Элюаты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. Получают 1,7 г 6-(7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ип)-5- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-карбонилокси)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н оксатиинно (1,4) 2,3-с) пиррола, т.пл, 275° с. I Вычислено, %: С 50,82; Н 4,26; N 13,47. Найдено, %: С 50,30; Н 4,20; N 13,20. Аналогично получают следующие соединения: 3- (4ак.рилоил-1-пиперазинип)-карбонилокси)-2-(7-хл()рнафтирвдин- 1,7Ил-2)-1-иэоиндолинон, т.пл, . 3- (4-ацетил-1-пиперазинил)-карбоншюкси 2-(7-хлоронафтиридин- 1,8-ил-2-)- t-изоиндолинон, т.пл. 224° С. 3 (4-бензоил- 1-ииперазинил)-карбонилокси -2 (7-хлоронафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиНдолинон, т.пл. 216° С. 5- (4-ацетил-1 пиперазинил) -карбонилокси -6-(7-хлоронафтиридин- 1,8-Ш1-2)-7-оксо-6,7-дигидро|-5Н-.1шрроло 3,4-в пиразин, т,пл. 270°С. 5 (4-акрипоил- Ьпилеразинип-карбоиилокси)-6- (7-хлоронафтиридин-1,8.ил-2)-7-оксо6,7-ДигидрО 5Н-пирроло 3,4-в пиразин, гидратированный, т.пл. 224° с. 5- (Факрилоил-1 -пиперазинил)-карбонилокси -6- (5-хлор-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирро ло 3,4-bj пиразин, гидратированный. т.пл. 202- 204° С 5- (4-акрилои.п-1-пиперазинил)-карбонилок. (7-хлор-2-хинолил)-6,7-диrидpo-5H-пиppoлo(3,4-Ь пиразин, т.пл. 226° С. 5- {4- ацетил-1- пиперазинил) - карбонилок си - 6« -(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-Ь пиразин, т.пл. 200° С. 5- (4-бензоил-1-пиперазинил)-карбонилокси -6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дипщро-5Н-пирро ло 3,4-Ь пиразин, т.пл. 194°С. 5- (4-акрш оил- 1-пиперазинил)-карбонилокси -6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиррО ло 3,4-Ь пиразин, т.пл. 221° С. 5- (4- ацетил-1 пиперазинил) - карбонилокси - 6-(7-хлоро-2-хинолил)-7-оксо-6,7-дигидро- 5Н-пирроло 13,4-Ъ пиразин, т.пл. 270° С. 2-(7-хлоро-нафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-формил -1 -пиперазинил) - карбонилокси -1- изоиндолинон, т.пл. 260° С. 2-(7-хлоро-нафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-пропионил-1 -пиперазинил) -карбонилокси -1-изоиндолинон, т.пл. 221° С. 3- (4- бутирил-1 - пиперазинил) - карбо1шлокси -2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2-)-1-изоиндолинон, т.пл. 202° С. 3- (4 иэобутирил-1-пиперазинил)-карбонилокси -2- (7-хпоронафтиридин-1,8-ил-2)- 1-изоиндолинон Т.Ш1. 254° С. 2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-диклогек силкарбонил-1-пиперазинил)-карбонилокси -1-изоиндолинон, т.пл. 240° С. 3- (4-хлорацетил-1-пиперазинил)-Kap6oH}uiOKси -2- (7-хлорнафтиридин-1,В-ил-2)-1 -изоиндолинон, Т.Ш1. 222-224° С. 2- (7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2)-3- (4трифторацетил-1-пиперазинил)-карбонилокси - 1-изоиндолинон, т.пл. 218° С. 2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-карбонилокси -1-изоиндолинон, т.пл. 18 5° С. 2- (7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2)-3- (4-кротоноил- Ьпиперазинил) -карбонилокси - 1-изоиндолинон т.пл. 220-222° с. 2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-метакрилоил- Ьпиперазинил) -карбонилокси -1 -изоиндолинон, т.пл. 165° С, затем при температуре 200° С. 2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ИЛ-2)-3-(4-терциобутоксикарбонил-1-пиперазинил)-карбонилокси - изоиндолинон, т.пл. 195° С. 2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3-(4-пропионоил-1-пиперазинил)-карбонилокси -Ьизоиндолинон, т.пл. 265°С. 2-(7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2)-3- {(3-метил-2-бутен()ил) -1 -пиперазикил -карбонилоксит- 1-изоиндолинон, т.пл. 205° С. 3- (4-акрилонл- 1-пиперазиню1)-карбонилоксн1 -6-хлор-2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиндолинон, т.ш-. 272° с. 6-Xлор-2-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2) - 3- (4-метакрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси - 1-изоиндолинон. т.пл. 211° С. 2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-3- (4-тиоформил-1 -пиперазинил)-карбонилокси - l-изoш дoлинoн т.пл. 295° С (разя.) 6-(7-хлорнафтиридин-1,8-Ш1-2)-7-оксо-5- (4пропионил-1 - пиперазинил) - карбонилокси - 2,3,6,7тетрагидро-5Н-оксатиинно(1,4) 2,3-с пиррол, т.пл. 240° с. 6- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил- 2) - 7- оксо- 5- (4-пропионоил-1 -пиперазинил) - карбонилокси -2,3,6,7-тетрагидро 5Н-оксатиинно (1,4) 2,3-с пиррол, т.пл. 302° С (рази.) 5-(4-акрилоил-1-пиперазинил)-карбонш10кси -6- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,6,7-тетра- . гидро-5Н-оксатиино (1,4) {2,3-с пиррол, т.пл. 287°С;(разл), 6-(7 хлорнафтиридин- 1,8-ш1-2)-5- (4-формил-Ьпиперазинил)-карбонилокси -7-ОКСО-2,3,6,7-тетрагидро5Н-оксатиино (1,4) 2,3-с пиррол, т.пл. 305° С. 5- (4- бутирил-1- пипераэиншт) - карбонилокси -6-(7-хлорнафтиридин- 1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиинно (1,4) 2,3-с пиррол, т.Ш1.248°С. 6-(7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-5- (4-метакри лоил-1 -пиперазинил) -карбонилокси 7-оксо- 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиинно (1,4) 2,3-с пиррол, т.пл. 240° С. 5- (Факрилоил- Ьпиперазинил)-карбонилокси -6- (7-хлорнафтридин-1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,б,7-тетрагидро-5Н-дитиино (1,4) 2,3-с пиррол, т.кя. 250° С. 5- (4-ацетил-1 - пиперазинил) - карСюнилоксн 6- (7-)шор-нафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино(1,4) 2,3-с пиррол, т.пл. 27}°С. 6 (7-хлорнафтиридин-1,8-2-ил)-7-оксо-5- (4пропионил- 1-пиперазинил)-карбонилокси -2,3,6,7 Тетрагидро-5Н-дитиино(1,4) 2,3-с пиррол,т.пл.. Формула изобретения 1. Способ получения гетероциклических соедиений общей формулы О 1Л Н N-Het(I) «ГУ О-СО -N н-сг--1 где Rj и р2 образуют с пирролиновым ядром зоиндолиновое, возможно замещенное галогеном, ,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-bj пиразиновое, 2,3, , 7 Тетра.гидро-5Н Оксатиино (1,4) 2,3-с пирроовое или 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино (1,4) 2,3-с 1шрроловое ядро, Het - 2-пиридил, 2 хинолил или 1,8-нафтириДИН-2-Ш1- который может быть замещен атомом галогена или алкилом Ci-С,, с прямой или разветвлеиной цепью, Z - атом кислорода или серы; R - атом водорода или алкил Cj -€4 с линей иой или разветвленной цепью, возможно замещённый .1-3 атомами галогена, алкенил Сз-С4,алкииил., Cj-С4,циклоалкил Сз-С,алкоксил с прямой или разветвленной цепью, фенильный радикал или пиридип, отличающийся тем, что пиперазин общей формулы И .N-CZ-H (д) где R И Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию в среде органического раство рителя, при температуре 20-60° С со смешанным ка| бонатом общей формулы О sA 1 -Het (ж) .VО- СО -ОАГ где RI, Вг и Het имеют указанные значения и Аг - фенил, 2, Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя ио пользуют |ацетонитрил Приоритет по признаку: 07,11.74 г. при RI и RZ образуют с пирролиновым ядром - изоиндолиновое ядро, возможно замещенное галогеном, Het - 1,8-нафтиридин-2-ил-радикал, в некоторых случаях замещенный атомом галогена или алкил Z - кислород или сера. R - водород или алкил, Cj -€4 в некоторых случаях замещенный 1-3 атомами галоге1и, алкенил Сз- С4,алкшшлС2-С4, циклоалкил Сз-С иалкилоксил, алкильная часть которого С, -€4, фенил или пиридкл. Приоритет по признаку: 04.09,75 при RI и RZ и вместе с пирролиновым ядром - все значения, кроме изоиндолина. Источники информащ1и, принятые во внимание при экспертизе: 1, Патент СССР № 504484, кл. С 07 D 241/36, 1973,