Способ получения производных 3-аминовинилцефалоспорина Советский патент 1983 года по МПК C07D501/20 

j Изобретение относится к способам получения новых соединений - производных 3-аминовинилцефалоспорина, которые являются полупродукталда в синтезе производных 3-тиовинилцефалоспорина, обладающих биологически активными свойствами. Известен способ получения производных 3-тиометилцефалоспопира,обла дающих биологически активными свойствами, взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалоспорина с соответствующи тиолом Cl . Целью изобретения является получение новых полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда содержащих в- положении 3 тиовинильный радикал. . Эта цель достигается npewiaraeмым способом получения производных З-аминоВинилЦефалоспорина общей формулы I: CODE, 5 где пунктирная линия означает,что двойная связь может находиться в положении 2,3- или 3,4-цефалоспоринового ядра; R, вместе с атомом азота образуют фталимидный радикал или R - в дород и Rj - тритил или радикал общей формулы . Rfe- СО - . где R - трет-бутокси-, 4-нитробензилоксигруппа или фенил, или Rj- р дикал общей формулы R-J СН - Сб где R - фенил или феноксигруппа и RU - водород или трет-бутоксйкар бониламиногруппа/ или R-, - радикал формулы 1Т -WM -к ХСбНз зС-имв виде син-изомера. где Rg - метил или вийил; R и Rji- оба метил или вместе с ат мом азота образуют морфол новый или пиперидиновый радикал; метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибенэил, 4 нитробензил или бензгидрил, . взаимодействием соединения общей формулы TI или III: K-iR-z -N V COORg где пунктирная линия R,Rj и Rg имеют указанные значения, с соединением общей формулы TV: Из RIO-CH-NC; I RI где одна из групп R, - диметиламиногруппа, а другая - этокси- или трет--бутоксигруппа, или R,,каждый означает метокси-, неопентилОКСИ-, пиперидино- или морфолиногруппу, R, и R имеют указанные значения, в среде диметилформамида в интервале температур от до температуры кипения реакционной смеси. Все предлагаемые соединения соот- . ветствуют стереохимии, представленной на фрагменте следующей формулы o3l3pl. ДГ , -HN-inПример. 1. к раствору 0,45 г трёт-бутилата к.алия в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в атмосфере сухого азота в течение 1 мин 0,85 т Ы,Н,н,Н тетраметилформамидметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 35 мин, после чего нагревают до кипения с обратным холодильником. В течение 2 мин к ней добавляют раствор 0,96 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)октена-2 в 20 МП безводного N,N-диметилформамида, после чего выдерживают реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь выливают в 250 мл этилацетата, промлвают органический слой двумя порциями по 100 мл дистиллированной воды и двумя порциями по 100 мл полунасыщенкого водного раствора хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния и фильтруют. После отгонки растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30°С получают 1,05 г оран жевого вещества. Rf 0,29 (хроматография на сили кагеле; элюент - смесь циклогексан:этилацетат 50:50 по объему). Изучение спекстров ЯМР и ИК позволяет сделать вывод, что поЗтучен главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло( 4,2,0) октен-2 (Е форма). Характеристический полосы поглощения в ИК-спектре ( СНВг), 3430, 3350, 2820, 17б5 1б9а, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600. УФ-видимый спектр (этанол): ;.g,.( 390 нм, е 29000 (с 2-10 М)..-. Спектр протонного магнитного резона са (350 МГц, СВСХз, «Г в п.п.м., I в Гц): 1,48 (синглет, /CH / C-O-CO9Н); 2,89 (синглет, - 6Н); 3,17. (АВ, I 14, -SCHj- цефем, 2н) 5,02 (дублет, I 4, Н на 6, 1н); 5,27 (дв. дублет, и 9, Н на 7 1Н); 5,SO .(дублет,-I 9, -ОСОНН-, 1Н), 6,71 (дублет, I 14, -CH CH-N lH)j 6,49 (дублет,.I.. 14, -CH Cfl-N IH); 6,95 (синглет, -CH/C Hj/2 ,lH)j от 7,2 до 7,5 (многочисл,., ароматич Юн).: Масс-спектр: молекулярный пик 535 характернстические фрагменты: т/е 378 и 3.7.9 (осколки |Ь-лактаМа). 2-Бёнзгидрилоксикарбонил-7-трет-бу токсик арбонил амино З -метил- 8- оксо -5-тиа-1-азабйцикло( 4 ;2,0 )ок.тен-2 может быть получен согласно следующему способу. К раствору 188,6 г 7-трет-бутоксикарбрниламино-2-карбокси-3-метил-8-оксб-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт на-2 в 2100 мл ацетонитрила добав« ляют по каплям в течение 45 мин при 25-30. раствор 116,5 г дифенилдиазо метана в 800 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешив.ают в течение 16 ч при , после чего отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) и 40°С. Оста ток снова растворяют в 2 л этилацетата и промывают полученный раствор. 700 мд 2н.соляной кислоты, 700 мл насыщенного водного раствора бикарбо ната натрия и 700 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажай, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) досуха при . Остаток растворяют в 600 мл этилацетата при кипении. К раствору добавляют 1л циклогексана, нагревают до кипения с обратным холодильником и дают раствору охладиться. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, триждал промывают 250 мл диэтилового эфира и сушат. Таким способом получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в виде белых кристаллов (т.пл. 179с). В результате концентрирования маточных растворов до 500 мл получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178°С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 может быть получен согласно следующему способу. 371 г 7-амино-2-карбокси-.3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. К полученному раствору добавляют в течение 10 -мин раствор 421 г ди(трет-бутил)карбоната в 2 л диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 25С; полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении (20 мм .рт.ст.) и 50°С до остаточного объема, примерно равного 2л, после чего ее разбавляют 1 л этилацетата и 2 л ди.стиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 мл этилацетата и подкисляют до рН 2 6н.соляной кислотой в присутствии 1500 мл этилацетата. Водную фазу дважды экстра-, гируют 1 л этилацетата. ррганичес- ; ки.е фазы объединяют и промывают двумя порциями по 250 мл насыщеннохчэ водного раствора хлористого натрия и сэтиат над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и . Таким способом получаиот 486 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2-в виде желтых кристаллов (т.пл. 190°С с разложением). . Пример 2. 90,5 г 2-бенздрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1аза5ицикло 4,2,0)октена-2 растворят в 400 мл безводного N, В..-диметилормамИда.: Полученный раствор нагре- вают до в атмосфере азота, после нему быстро добавляют раствс 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиетана в 60 мл безводного Н,Н-диметилормамида, предварительно подогретого о .Реакционную смесь выдерживают ри в течение 5 мин, после чего ыливают в 3 л этилацетата. обавления 1л дистиллированной воды екантируют органическую фазу, пролыают ее четьфе раза 1 л дистиллироанной воды, сушат над сульфатом натйя и фильтруют в присутствии растительной сажи. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении {20 мм рт.ст.) и 30°С. Получают 101 г продукта, идентичного полученному, согласно примеру 1, в виде оран жевого вещества. Ef 0,29, хроматография на силикагеле (циклогексангэтилацетат 50:50 по объему). Пример 3. К раствору 0,48 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метилен-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октана в 25 мл безводного Н,Н-диметилформамида Д9бавляют -0,38 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана,выдерживая реакционную смесь при 25С и пониженном давлении (400 мм рт.ст.) в течение 15 мин. Реакционную смесь ра бавляют 200 мл этилацетата и трижды промывают 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. С20 мм рт.ст.).и-30°С. ТаКИМ способом получают 0,41 г продукта, идентичногй полученному в примере 1, ввиде оранжевого вещества. 2-Бензгидрилоксикарбрнил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метилен-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октан может быть получен согласно следующему способу.. . 21,3 г 2-карбокси-7-Трет-бутилоксикарбониламино-3-метш1ен-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октана этери фйдируют 11,2 г дифенилдиазометана согласно способу, описанному, в приме ре 1. Получают 18j35 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метилен-8-оксо-5-тиа-1.-азабицикло(4,2,0)октана в виде белых кристаллов (т.пл. 135-137 0 после перекристаллизации из этилацетата). 7-трет Бутоксикар6ониламино-2-кар окси-3-мeтилeн-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo (.4 , 2 ,0 )октан может быть получен в результате электрохимического восстановления 10 г 3-ацетоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикЛо (4,2,0 октена-2. Получают 6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метилен-8-оксо-5-тиа-1-аэабииикло (4,2,0)октана в виде светло-коричневого волок нистого вещества с т.пл. 180°С (с ра дЯэжением после перекристаллизации . из аЦётонитрила)., ( 3-Ацётоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбркси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 может быть подручен исходя из 13,1 г 3-ацетоксиметил-7-аМино-2-карбокси-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октека-2 согласно способу, описанному в 1. Таким способом получают 11,8 -г 3-ацетоксиметил-7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в виде светло-коричневого волокнистого вещества. Rf 0,54 (хроматография на силикагеле, элюент - смесь этилацетат: ацетон:вода:уксусная кислота 60 J 20: 2:2 по объему.). Пример- 4. Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-7-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-3 в 100 мл безводного N,N.-диметилформамида нагревают до 80 С в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси быстро добавляют 0,86 мл бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь выдерживают при 80°С втечение 5 мин, после чего выливают ее в 50 мл этилацетата. После добавления к реакционной смеси. 25 мл дистиллированной воды декантируют органическую фазу, промывают 4 порциями по 25 мл дистиллированной воды,, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют досуха при пот ниженном давлении (20 мм рт.ст.) и 30;°С, получая при этом .1,1 .г волокнистого остатка оранжевого цвета, спектры ЯМР и ИК которого подтверждают, что это в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-( 2-диметиламиновинил)-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена 2 (Е форма). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-3 может быть получен в результате этерификации 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло( 4,2,0 )-октена-3 и 2,1 г дифенилдиазометана согласно способу, описанному в примере 1. после перекристаллизации из .смеси циклогексана с этилацетатом 90:10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрйЛоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2;0)октена-3 в виде белых кристаллов (т.пл. ).7 трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло( 4,2,0 )октен-3 может быть Получен в результате превращения. 8,28 г 7-трет-бутокСикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-:риа- 1-азабицикло( 4,2,0 )октена-2. Таким способом получают 5,4 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-ТИа-1-азабицикло{4,2,0)октена-3 с т.пл. 200°С (с разложением после перекристаллийации из этилацетата). Rf 0,59 .(хроматография на сили кагёлё, элюент - смесь этилацетата: ацетона:воды:муравьиной кислоты 60: :20:1:1 по объему). -- 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло{4,2,0)октен-2 может быть получен в результате этери фикации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 эфирным раствором диазометана. Таки способом получают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбнил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицик ло( 4,.2,0 )ovTeHa-2 в виде белых крис таллов (т.. пл. 148°СК Rf 0,45 (хроматография на сили кагеле, злюеНт - цийлогексан:этилацетат 60:40 по объему). Пример 5. Раствор 4,8 г 2-бензгидрилоксикар6онил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабииикло( 4,2,0 )-октена-2. в смеси 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл.N,N-дйметилформамида (безводных) нагревают до 80°С в атмосфере азота. К раствору быстро добавляют . 3,1 МП бис-диметиламино-трёт-бутокс метана. Реакционную смесь выдерживагот в течение 10 мин при 80С, пос ле чего выливают в 400 мл этилацета После добавления 100 мл дистиллированной воды декантируют органическую фазу, промывают ее тремя порция ми 100 мл дистиллированной воды и 100 МП насыщенного раствора хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния. Этилацетат отгоня ют при пониженном давлении.(20 мм рт.ст.) и 30°С, получая 5,35 г про дукта, идентичного полученному в примере 1, в виде оранжевого волокнистого вещества.. П р-и м е р б. 4,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азогбицикло{4,2,0)октена-2 растворяют в 50 МП безёодного Н,Н-диметилформамида и нагревают полученный раствор в атмосфере сухого азота До 80°С. К раствору добавляют 2,92 г бис-диметиламиноэтоксиметана в 10 мл безводного К,N-диметилформамида, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 80°С в течение 40 мин, Реакционную смесь разбавляют 200 мл этил ацетата и промывают тремяпорциями 100 мл дистиллированной воды и 100 м насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. Y к . Получают 5,15 г продукта, иден тичного полученному в примере 1, в виде оранжевого волокнистого вещаетва.Пример 7. К раствору 2,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в 12 мл безводного N,N-диметилформ амида добавляют в атмосфере сухого азота при 25°С раствор диметоксидиметиламинометана в 12 мл безводного Н,Н-диметилФормамида. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 ч 20 мин, после чего выливают в смесь 150 мл этилацетата и 150 мл дистиллированной воды. Органические фазы объединяют и промывают двумя порциями, по 100 мл дистиллированной Воды, после чего сушат над сульфатом магния и фильтруют. После отгонки растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и получают 2,7 г светло-коричневого остатка. Данные тонкослойной хроматографии (силинагель, элюент циклогексан:этилацетат 60:40 по объему) и ИК-спектроскопии указывают, что получен в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикар6ониламино-3-(2-дитметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (Е-форма). Пример 8. 1,7г 7-трет-бутоксикарбо иламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикдо-(4,2,0)октена-2 (описанного в примере 4) обрабатывают 1,74 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 15 мл безводного Н,Н-димётилформамида согласно способу, описанному в примере 2, получая 1,7 г оранжевого волокнистого вещества. Спектры ЯМР и ИК подтверждают, что получен главным образом 7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2гдиметиламиновинил)-2-мeтoкcикapбoнил-8-oкco-5-тиa-l-aзaбициклo( 4,2,0)октен-2 (Е-форма). ИК-спектр (CHCIg); характеристические полосы поглощения, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610. Спектр протонного ядерного резонанса: сигналы, характеристичные для Е-изрмёра бициклооктена-2 . (350 МГц, CDCIj, сГ в п.п.м.,1 в Гц): 1,49 (синглет, 9Н, ): 1,96 Ссинглет,6Н, /СНэ/2Н-СН СН-) ; 3,76 (синглет, Зн, -СОзСНз); 6,57 (Яублет, I 14, 1н, -СН СН-нС); б,8б дублет, I 14, 1Н, -СН СН-НС). Пример 9. Следуют методике примера 2,но исходят из раствора 1 г 7-трет-бутоксикарбонила1 ино-3-метил-8-ОКСО-2-ПИ валоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октеНа-2 в 10 см безводного Н,Н-диметилформамида и О,8 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. ПолучаютО,75 г сырого продукта в форме (меринги) безе коричневого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которого указывают, что этот продукт представляет собой в ocHoBHoM 7-трет-бутоксйкарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксЬ-2-пивалоилоксиметрксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )-октен-2 (смесЬ| форм Z и Е). Rf 0,36 (хроматографическая т пластина из силикагеля; элюирующее средство циклогексан :этилс1цетат 50:5 по объему). ИК-спектр (CHCIg); характеристикческие полосы., см-: 2810, 1770, 176 1720, 1705, 1615. ЯМР-спектр: (350 МГц,СВС1з, сГ в м.д., f 5 в Гц);/характеристические сигналы: 3,0 (синглет, широкая, /СН,/ , /N-CH CH-/, изомеры Z и .3,14 и 3,35 /AB,j 14, -З-СНа-цефем, изомер Е/; 5,06/дуб/лет, J 4, Н в б, изомер Е/; 5,13 /дублет, J 4, Н в 6, изомер Z/; 5,25-5,4 массив, Н в 7 и -СОЙН-, изомеры Z и Е/, 5,7-6,0 /2 АВ , -СОзСНзОСО-, изомеры Z и Е/; 6,52 /дублет, J 14, -CH , изомер Е/; 6,92/дублет, , ,изо мер Е/; 6 ,24/дублет ,5, , изомер Z/; 6,72 /дублет, J 6/5, , изомер., Z/. 7-трет-Бутоксикарбониламино-З-ме .тил-8-ОКСО-2-ПИ валоилоксиметоксикар 1бонил-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)ок1тен-2 может быть получен согласно .способу примера 1. Из 6,9 г тозилдт :7-амино-3-метил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-азабицик1ло( 4,2,0 )-октена-2 получают 4,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0)-окте на-2 в виде масла,которое медленно кристаллизуется (т.пл. 97°С).. Пример 10. 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7.-фталимидо-5-тиа-1-аза-бици.кло{. 4,2,0 -октена-2-обрабатывают в токе азота О , 71 г ди-метоксидиметиламинометана . в 13 см безводного И,Н-диметилформамида согласно примеру 7. Получают 1,6 г сырого продукта, содержащего в основном 2-бензгидрилоксикарбонил- 3-(2-диметила дановинил)-8-oкco-7 фтaлимидo-5-тиa-l-aзa-бицйклo( 4,2,0 октен-2 (форма Е) в виде оранжевого Цвета безе (меринги), Rf 0,42. Исходный продукт имеет Rf О,70. Хрематографическай пластина из силикагеля;.элюирующее средство циклогексангэтилацетат 50:5 (по объему).. ИК-спектр (CHCIз)t характеристические, полосы, смМ: 2820, 1785, 1775 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605. V ПМР-спектр (60 МГц, СВС1з, 5 .в М.Д., J в Гц): 2,9 (синглет, 6Н, /СНз/2-И-)Зг52, (АВ, J 14, 2Н, -З-СН -цефем); 5,26 (дублет,J 5, 1Н, Н в 6); 6,8 (дублет, J 8, IH, -CH CH-NC); б;98 (синглет, 1Н, /С Н5 2СН-д-); 7,2-7,8 (массив, 11Н СИ- + -CH CH-NC); 7,8-8 массив,4Н,ароматические:фталимидо . П .р и м е р 11. 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-фталимидо-5-тиа-1-аза-.бицикло(4,2,0)-октена-2 обрабатывают1,2 г бис-диметиламино -трет-бутоксиметана в 13 см безводного N,N-димeтилфopмамида, поступая как в примере 2. Получают 1,6 г сырогопродукта, характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 10, в виде безе оранжевого цвета. Пример 12. Раствор 6,14 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-( D-oi-трет бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2,0)-октена-2 в 90 см безводного М,М-димётилформамида при 80°С обрабатывают в атмосфере азота 3,49 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 30 см N ,И-диметила,цетамида. Поступая как в примере 2, получают 6,27 г безе коричневого цвета, предствляющего собой главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7- ( D-ci-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo( 4,2,0 )-октен-2 (форма Е). Rf 0,33(хроматографическая пластина из силикагеля, элюент циклогексан :этилацетат 50: 50 по объему). . ИК-спектр (CHBrj), характеристические полосы, см-: 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610. Пример 13. Раствор 6,13 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-( D-oC-трет-бутоксикарбониламинофвнилацетами-jдо)-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклЪ-(4,2,0}-октена-2 в 50 см безводного N,И-диметилформамида нагревают при в атмосфере сухого азота. Быстро добавляют раствор 2,92 г бис-диметиламиноэтоксиметана в 5 см без1водного Н,И-диметилформа 1«ида. Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 38 мин, разбавляют 200 см этилацетата.И 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют,промывают два раза по 100 см дистилированной воды, затем 150 см/ насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом .магния и фильтруют. Этилацетат выпаривают подвакуумом (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают б г 2-бензгидрилокси-карбонил-7-(D-ct-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)г-3-( 2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) характеристики : которого Идентичны продукту, полученному в примере 12. П р и м е.р 14. Следуя методике примера 3, из 1,83 г 2-бензгидрилоксикарбонил- 7-( D-otтpeт-бyтoкcикapбoнилaминbфeнилaцeтaмидo)-3-мeтилeн-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo( 4,2,0),-октана получают 1,84 г 2-бензгидрилок икарбонил-3-(2-диметиламиновинил (- 7- ( П-сЬ-трет-бутоксикарбониламинофенйлацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (форма Е) в виде оранжевого цвета безе, характеристики которого иде тичны продукту, полученному в приме ре 12. . Пример 15. Раствор 17 г 3-мётил-2-(4-нитробензилоксикарбонил -8-oкco-7-фeнoкcиaцeтaмидo-5-тиa-l-aзa-бш иклo 4,2,0 )-октена-2 в100 см безводного N,N-диметилформамида нагревают при в атмосфер сухого азота, затем обрабатывают 10,8 см бис-диметиламино-трет-буто симетана в течение 1 мин при 80°С. Реакционную смесь затем..разбавляют 400 см этилацетата и 250 см дисти лированной воды. Органическую фазу декантируют, про ывают два раза 250 см дистиллированной воды,;зате 250 .см водного наоыщенногб раствор хлористого натрия, сушат- и фильтрую Полученный после выпаривания раство рителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С остаток сно ва .растворяют в 50 см. хлористого метилена и раствор :выливают по капл в 1600 см диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 4 раза 100 см диизопропи лового эфира и сушат при пониженном давлении .(10 мм рт.ст.) при 25 С. Получают ,6 г порошка цвета охры, ИК- и ЯМР-спектры которого указывают, что он Представляет собой по существу 3-(2-диметИламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-ок -7-фенЬксиацетамидо-5-тиа-1-аза-биийкло(4,2,0).-октен-2 (форма Е). Rf 0,3 (хроматографическая пластина из силикагеля: элюент ииклогексан:этилацетат 40:60 по объему ПМР-спектр (350 МГц, ..CDCIv, Г М.Д., J в Гц): 2,97 (синглет, бН, -н/снз/г); з,23 (АВ, j. is, 2Н, ) ; 4,62 (синглет, 2Н, C6HJOCH2CO-);.5,15 (дублет, J 4,5 1Н, Н в 6); 5,31 (АВ, J 14, 2Н, -COjCHACgH NOj); 5,46 (двойной дублет, J 4,5 и 10, 1Н, Н в 7); 6,55 и 6,9 (2 дублета, J 14, -CH CH-NC 6,97 (дублет, 2Н, орто-С(,Н50-): 7,0 (триплет, 1Й, napa-CgHjO-); .7,3 (триллет, 2Н, мета-С-НдО-); 7,6 и 8,2 (2 дублета, 2х2Н, .-); Пример 16. Раствор 5,8 г 3---метил-2-(4-нитробензилоксикарбонйл)-8-оксо-7-фекоксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 в 50 см безводного К,N-диметилформамида нагревают при 80°С в атмосфере сухого азота. Добавляют раствор 2,8 диметоксидиметиламинометана в 20 см безводного N,и-диметилформамида и поддерживают температуру в течение 2ч; после добавления 5 см триэтиламина перемешивают еще в те.чение 30 NWH при , затем реакционную смесь выливают в 300 см этилацетата. Органический раствор промывают 4 раза 300 см водного полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, затем фильтруют. Выпаривание растворителя при пониженном давлении (20 ммрт.стЛ при дает 6,05 г смолистого продукта. Раствсф 5 г предыдущего продукта в 25 см хлористого метилена по каплям добавляют к 800 см диизопропилового эфира. Осадившийся продукт отсасывают, промывают 2 раза 100 см диизопропилового эфира и сушат в эксикаторе при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 25°С. Получают 3,7 г продукта в виде порошка цвета охры; ИК- и ЯМР-спектры его показывают, что это смесь изомеров. Этот продукт хроматографируют на.400 г силикагеля (гранулометрия 0,040,063 мм; колонка диаметром 6 см и высотой 30 см, под давлением азота 40 кПа), чтобы получить очищенный образец 3-(2-диметиламиновиНил)-2-(4-нит.робензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиадетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )-октена-2 (.форма Е)„ Rf 0,26 (хроматография на пластине из силикагеля; элюирующее средство циклогексангэтилацетат 50:50 по объему.). ИК-спектр (СНВгд), характеристические полосы, 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345, 1240.. ПМР-спектр (350 МГц, CDCIj/cT в м.д., J в Гц): 2,96 (синглет; -N/GH- /2 , 6Н); 3,23 (АВ, J 15, -3-СН2-цефем, 2Н); 4,62 (синглет, С Н50-СН2-СО-, 2Н); 5,15 (дублет, J 4, 5Н в 6, 1Н); 5,31 (АВ, J 14, n-NOjC H -CH-OCO-., 2Н); 5,46 (двойной дублет, J 4,5 и 10, Н в 7, 1Н); 6,55 и 6,9 (2 дублета, J 14, 2Н транс-этиленовые, 2Н); С6,97 /дублет, орто, 2Н/; 7,03 /триплет, пара, 1Н/; 7,30 /дзблет, мета, 2Н/ 7,5-7,7 мультиплет, ЗН, -CONH- и ароматические в метаположении N0); 8,2 (дублет, 2Н, ароматиче.ские в орто N02). Мсюс-спектр (основные пики): молекулярный пик М 538;т/е 348 и 347 (фрагментация /5-лактама); т/е 493 (потери -Н/СНз/2Ъ т/е 403 (потери C(,HsO-CH2-CO-) - т/.е 359 (потери -N/CH,/2l. Прим е.-р vl7. Следуя методике примера 15, но из 2,44 г 3-метил-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-8-oкco-7-фeнoкcиaцeтaмидo-5 тиa-l-aэa-бициклo-(4,2,p)-oктeнa-2 и 2,31 г диметилами но ди неопе.нти ло ксимет а н а получают 1,05 г твердого вещества,

цвета охры, характеристики которого идентичны продукту, полученному в примере 15.

Пример 18, Раствор 9,2 г 3-метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-2-пивалоилоксимётоксикарбонил-5- , -тиа-1-аза-бИцикло(4,2,0)-октена-2 в 100 см сухого N,Н-диметилформамида помещают в атмосферу азота и нагревают при . Быстро добавляют 6,2 см бис-диметиламино-трет-бутоксиметана и выдерживают реакционную смесь в течение 5 мин при 80°С перед разбавлениемее 400 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическую фазу ,декан тируют и промывают последовательно3 раза 100 см- дистиллированной воды и 150 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание растворителя при пониженном Давлении (20 мм рт.ст.) при дает 5,5 г безе коричневого .цвета. Этот продукт растворяют в 75д см смеси цйклогексана. с этилацетатом 45:55 (по объему) и хроматографируют 4 л этого элюирующего средства на силикагеле (0,04-0,63 мм, высота слоя силикагеля 30 см, диамет колонки 5 см) под давлением азота 40 кПа.

Собирают фракции по 125 см . Фракции 15 и 16 концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают 0,45 г 3-(2-димётиламинови.нил) -8-оксо-7-феноксиацетамидо-2-пивалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бИцикло(4,2,0)-октена-2 , (форма Е ).

Rf О ,23Чхроматографическая лпластина из силикагеляj элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:5 по объему).

ИК-спектр (CHBrg),характеристические полосы, см: 2820, 1760, 1740, 1696, 1610.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCI, «f в М.Д., J в Гц): 1,21 (синглет, /СНз/зС-СО-, 9Н); 3,00 (синглет, /CHgAN-, 6Н); 3,22 И 3,30 (АВ, ; J. а4, -3-СН2-цефем, 2Н.); 4,55 (АВ, J 14, CgHs-O -CHo-CO-, 2Н); ;5,09 дублет, J 4, Н в 6, 1Н); 5,36 (двойной дублет, J 9, и 4, .Н в 7, 1Н); 5,71 и 6,00 (АВ, J 6, -COi -CHgOCO-, 2Н); 6,92(дублет, J 9, ароматические.орто,2Н); . 7,01.(триплет, J 9, ароматические пара, 1И); 7,29 (дубелт, J 9, ароматические мета, °2Н); 7,77 (дублет, У 9,СОНН-, 1Н);. И р И м е р. 19. Следуя методике примера 7, но из 10 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7-( 4-нитробен« эилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-ааа-бицикло(4,2,0)октена-2 в 100 смо безводного к,Н-диметилформамида, обработанных 4,8 см- диметоксидиметиламинометана, получают 10 г сырого продукта, образованного в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-З- (2-диметиламиновинил) - 7-( 4-нитробензилрксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октеном-2 (форма Е).

Rf 0,27 (хроматографическая пластинка из- силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетата 50:50 по объему).

ИК-спектр (СНС1з), характеристические полосы, см-: 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1850.

2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2- может быть получен следующим образом,

50 Т 7-ADCA ацилируют 50 г пара-нитробензилхлорамиата для получения 62,2 г сырого 2-карбокси-3-метил-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (кристаллы желтого цвета). 38,5 г этой кислоты этерифицируют согласно примеру 1. для получения 36 2-бензгидролоксикарбонил-3-метил-7-(4-нитробензилоксикарбониламино)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2.

Rf 0,72 (хроматографическая пластинка из силикагеля, элюирующее средство циклогексан : этилацетат 50 :50 по объему).

Пример 20.К раствору 24 г 2-беНзигидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена в 100 сМ безводного N,М-диметилформамида добав ляют в атмосфере сухого азота.Юг бис-диметиламино-трет-бутоксиметана. Реакционную смесь перемешивают при в течение 23 Ч; затем выпивают в смесь 300 см этилацетата с 700 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу декандируют и экстрагируют 250 см- этилацетата, Органические фазы объединяют, промывают 250 см 1н.водного раствора солной кислоты, 500 см дистиллированной воды и 300 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильруйт.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 -мм рт.ст.) при . Остаток растворяют в 200 см хлористого метилена и фиксируют на 50 г двуокиси кремния. Полученный порошок вносят в колонну высотой 60 см, диаметром 5 см, содержащую 415 г силикагеля в смеси циклорексана с этилацетатом (по объем). Элюируют 5 л смеси цйклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему)J затем 5 л ймеси циклогексана с этилацетд;том 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему), после этого 7,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), чтобы элюи ровать примеси, затем 8 л смеси цик логексана с этилацетатом 60:40 (по (Объему), которые объединяют и конце трируют досуха. Получают 10,4 г 2.-бензгндрилоксикарбонил-7-бензоиламино-3-( 2-диметиламиновинил )-8-окс -5-тиа-1-аза-бицикло-( 4,2,0 )-октена -2 (форма Е) в виде, твердого вещест ва желтого цвети. Rf 0,24 (хроматографическая пластинка из силикагеля элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50: по объему). ИК-спектр (CHCIj), характеристические полосы, 2800,-1760, 1740, 1660, 1605. ПМР-спектр (60 МГц, CDCl.cTB м. J в Гц), основные сигналы: 2,85 (синглет, 6H,/CHi/Jr-CH CH-) ; 5,1 (дублет,J 4 Гц;Т.Н, Н в б); 5,65 (двойной дублет, J 9, и 4 Гц, 1Н Н в 7); 6,8 (синглет, 1Н, -CH/CgH / 7,05-8,2 (массив, ароматический и -CONH-). V УФ-спектр (С2Н50Н, с 1,9 Ю 1 1 см) :Л д ;:392 нм, 16000. Пример 21. Следуя методике примера 1, но заменяя метилсульфат №,И,л ,Ы -тетраметилформамидиния на 1 г метилсульфата N,К-диметилморфолинометилениммог1ия, получают из 0,96 г 2-бензгидрйл6ксикарбонил-7- трет -бу ток сикЗар бонил амиио- 3-мети л-8-оксо-5-тиа-1-аз -бицикло(4,2,0)октена-2 1,1 г безе оранжевого цвета. Этот сирой продукт содержит в основном 2-бензгидрилоксикар6онил -7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-морфолиновинил -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октен-2 .(форма Е). Rf 0,43 (хроматографическая пластинка из силикагеля элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50:50 по объему). Пример 22. Раствор 8,06 Г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2)2-трифенилмётил-амино-4-тиазолил-(ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиат1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2(син-изомер) в 160 см безводг ноггр К, N-диметилформамида нагревают до .Добавляют 2,26 г бис-диметил аг но- рет-бутоксйметана и выдерживают 5 мин при . Реакционную смесь разбавляют 645 см о}шажденного этилацетата и промывают 4 раза 250 см- дистиллированной воды,затем 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при дает 8,1 г безе коричне вого цвета, ИК- и ЯМР-спектры которого показывают, что он состоит в-основном из изомера Е, син, 2-бенз- гидрил,оксикарбонил-7-( 2-метоксиими- но-2)2-тритиламино-4-тиазолил-(ацетамидо )-3- (2-диметиламинобинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2. Rf 0,18 (хроматографическая пластинка из силикагеля; элюирующее средство циклогексан:этилацетат 50: :50 по объему). , ИК-спектр (раствор в CHBrg), характеристические полосы: 1765 см карбонил jb-лактама; 1610 двойная связь енамина. ЯМР-спектр (350 МГц,- CDCIj, /- В м.д., J в Гц): 2,87 (синглет, 6Н, /CHjVfj-N-); 2,98 И 3,15.(АВ, J 14, 2Н, -8-СН2-цефем); 4,08 (синглет, ЗН, NO-CH ); 5,12 (дублет, J 4, 1Н, Нвб); 5,51 (двойной дублет, J 4 и 8, 1Н, Н в 7); 6.,42 и (АВ, J 14, 2Н, -Н транс-винильный); 6,38 (синглет, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,94 (синглет, 1Н, -COOCH/CiHj/ah 7,01 (синглет, широкий, 1Н, CNH-);7,107,50 (15Н, ароматические)5 7,63 (дублет, J 8, 1Н, -CONH-). 2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7-( 2-метоксиимино-2 )2-тритиламино-4-тиазолил-(аце амидо)-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,О)-октен-2, изомер, син, может быть получен следующим образом. К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклр(4,2,0)-октена-2, в 31,5 см хлористого метилена добавляют сразу раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритилимино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (форма син) в 22,5 см- хлористого метилена. Тем,пература повышается с 8 до 14°G. Перемешивают в течение часа 15 мин, температура повышается до 20°С, затем промывают 10 см2 0,5 н, соляной кислоты, 10 см дистиллированной воды, затем 20 см насыщенного растворабикарбоната натрия. Образовавшийся нерастворимый осадок отфильтровывают, органическую фазу еще раз промывают дважды 20 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40С. Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), содержащей 125 г силикагеля, элюируя смесями этилацетата с циклогексаном 20:80, затем 40:60 (по объему), соответственно 1, 2 и 1 л, собирая фракции элюата по 50 см-. Фракции ;31-44 выпаривают и получают 2,8 г 12-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-мeтoк

иймино-2-)2-тритидамино-4-тиазолил ацетамидо )-3-метил-8-оксо-5-тиа-1аза-бицикло(4,2,0)-октена-2(изомера син ) в виде твердого в.ещества. бледно-желтого цвета.

Прим е р 2 3. К раствору 2,5 г 2-бензги,ррилоксйкарбонил-3-метил-8-оксо-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилoкcиминoaцeтaмидo}-5-тиa-l-aзa-бициклoC4,2,0 )- октена-2 син-изомера, в 40 см диметилформамида при 80°С в атмосфере азота добавляют 0,7 см трет-бутокси-бис-димётиламинометана, перемешивают в течение 10 мин при 80°С и смесь вьшивают в 250 см этилацетата и 15 250 СМ ледяной водда. Декантируют, промывают 3 раза 150 и , 150 , насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха 20 Под давлением 20 мм рт.ст. ( кПа1; при 30°С. Получают 2,5 г безе коричневого цвета, состоящего главыым образом из 2-бёнзгидрилоксика;рбо 1ил-3-( 2-диметиламиновинил)-8-оксо-,25 ( 2-тритиламино-4-тиазолил )-2 -винилоксиминоацет.амидо -Б-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2, (син-изомер, форма Е),

ИК-спектры (КВг), характеристи- -.„ ческие полосы, CM-I: 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCLj, сГв м.д., J в Гц): 2,90 (синглет, бН, -N/CH /.jJ; 4/25 (двойной дублет,

J 2 и б, 1Н, -х );J4,73 (двои. fг,.

ной дублет, и 14, 1Н, ); 140

5,18 (дублет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,бО (двойной дублет, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,53 и 6,75 (2 дублета, J 16, 2Н, ); 6,88 (синглет, 1Н, -сосен-);,7,10 (двойной дублет, J 45 6 и 14, 1Н, ИОСН).

2-Бензгидрилоксикарбонил-З-метил-8-оксо-7-С2-(2-тритиламинр-4-тиазолил )-2-винилоксимино-ацетамидо.1- , -Q -5-а2иа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )-октен-2, син-изомер, получают конденсацией 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винйЛоксиминоуксусной кислоты, син-изомера, (4,6 г) с бенэгидрильным сложным эфиром 7-ADCA (3,8г) в присутствии Н,1}-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-лиметиламинопиридина в 40 СМ хлористого метилена при 520°С в течение 4 ч. После хроматографирования на силикагеле (200 г) с 60 помощью хлористого метилена получают 5 г целевого продукта в виде безе желтого цвета,

ИК-спектр (КВг), характеристичес- кие псьпосы, см-: 3400, 1785, 1725,. 65

1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.

ПМР-спектр (350 МГц, .tf в м.д., J в Гц): 2,12 (синглет, ЗН, -CHj); 3,22 и 3,49 (2 дублета, J 18, 2Н, -СН2-); 4,25 (двойной дуб--Н. лет, J. 2 и 6, 1Н, J;. ,

4,76 (двойной дублет, J 2 и 14, 1 )i5,08 (дублет, J 4/ 1Н,

Н в б); 5,92 (двойной дублет, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,83 (сиНглет, 1Н, Н тиазола).; 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН); 7,0 (синглет, 1Н,

-WH-C/Cj Hj/s)Пример 24. К раствору 21,8 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5, -тиа-1-аза-бицикло( 4,2,0 )октена-2 (40%) с его изомером - октеном-3 (60%) в 120 см безводного м ,Ы-диметилф.ормамйда, нагретой до , в атмосфере азота добавляют 10,8 см трет-бутокси-бис-диметиламинометана После выдерживания в течение 5 мин при реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата. Добавляют 250 СМ дистиллированной воды, перемешивают , ;декантируют органическую фазу, которую промывают 3 раза 250 см дистиллированной воды,затем высущивак1Т над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при . Исследование с помощью тонкослойной ХРОматографии остатка показывает наличие исходного неизмененного продукт Его снова растворяют в 100 см безводного и,к-диметилформамида, дово.дят до 80°С в атмосфере азота и выдерживают 5 мин при этой температуре после добавления 6 см трет-.бутокси-бис-3-диметиламинометана.. Реакционную смесь затем разбавляют 500 см этилацетата и обрабатывают описанным образом с получением 24 г безе оранжевого цвета, образованного в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-о.ксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октеноном-2 (форма Е).

ИК-спектр .(СНВг-э) характеристические полосы, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.

ПМР-спектр (CDCI-j, 350 МГц, d в М.Д., J в Гц ): 2,84 (синглет, 6Н, -N/CH /a); 2,95 и 3,12Т2 дублета, j - 16V 2Н, -зСНэ-); 3,36 (дублет, J 10, 1Н, -NH-T; 3,98 (дубЛет, J .4,-1Н, Н в 6); 4,41 (двойной .дублет, J 4 и 10,1Н, Н в 7); 6,4 и 6,72 (2 дублета, j 14, ) 6,82 (синглет, 1Н, сн )г 7,2-7,6 (массив, 25Н, ароматические

Смесь 2-бензгидрилоксикарбОнил-3,-мётил-8-оксо-7-тритиламино-5-ти а-1-аза-бицикло{4,2,0 -октена-2(10%; и ого изомера - октена-3 |60%) може быть получена следующим образом. В течение 15 мин раствор 12,3 г дифёнилдиазометана в 200 см ацетонитрила добавляют к суспензии 28,8 предыдущей смеси в 500 см ацетонит рила, затем реакционную смесь перем шивают 2 ч при . Растворитель к паривают при пониженном давлении (40 мм-рт. ст,) при 30°С и маспянистый остаток снова растворяют в 500 см зтилацетата. Раствор промывают последовательно 1 и,соляной кислотой (вплоть до обесцвечивания) затем 3 раза 100 см насьпценного ра створа бикарбоната натрия, 100 см воды и 100 см насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают и концентрируют досуха с получением 35,4 г смеси 2-бензгидрилоксикарбЬнил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло( 4,2,0)-октена-2 (40%) и его изомера - октена- 3 (60% в виде кремового цвета безе. ИК-спектр (CHBr), характеристические полосы, 3340, 1765,173 k 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700. ПМР-спектр (CDCIji 350 МГц, dTT в м.д.., J в Гц): 1,73 (синглет, октен-3); 2,0.4 (синглет, -СН окте- на-2); 3,05 и 3,30 (2 дублета АВ, J 18,-SCH27. октена-2); 4,20 (2 дублета, J 4, Н в 6 октена-2 и октена-3); 4,60 (2 двойных дублета, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,80 (синглет, .Н в 2 октена-3); 5,75 (синглет, уширенный, Н в 4 октена-2); 6,78 (синглет, сктена-3);6,89 (синглет,-CO CH/CgHe :октена-2);- 7,2-7,50 (ароматические) Смесь 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 (4Q%) и его изомера - октена-3 (60%)может быть получена следующим образом. К суспензии 42,8 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза.-бицикло(4,2,0)-октена-2 в 250 см безводного N.N отметилформамида до.бавляют 55,6 см триэтиламина, затем после охлаждения до -20°С добавляют в течение 2 ч раствор 55,8 г хлортри фенилметана в 250 см хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при , затем выливают в 400 см 1 и. соляной кислоты.После фильтрации отделяют органическую фазу, которую концентрируют,наполовину под уменьшенным давлением (40 мм рт.ст. при и обрабатывают 400 см этил ацетата. Водную фазу экстрагируют 400 см этилацетата и объединениае органические фазы промывают два раза 250 см 1 и. соляной кислоты, затем экстрагируют 4 раза 500 см полуна.сыщенного раствор а бикарбоната нат|рия. Эти объединенные.водные фазы промывают 300 .тилацетата,затем подкисляют до рН 3 12 и. соляной КИС- лотой и экстрагируют 2 раза 500 см этилацетата. Объединенные органические растворы после промывки 250 см насыщенного раствора хлористого натрия сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (40 NM рт.ст.) при . Остаток обрабатывают (делают густым ) с помощью 250 см диизопропилового эфира. вещества отсасывают, промывают 100 см Гдиизойропилрвого фира и высушивают. Получают 22,2 г смеси 2-карбокси-З-метил-8-окср-7-тритиламино-5-тиа-1-аэа-бицикло(4,2,0)гОКтена-2 (40%) с его изомером - октеном-3 (60%) .в виде твердого вещества кремового цвета. ИК-спектр (СНВгз) характерисггические полосы, 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710. ПМК-спектр (CDCIj, 350 МГц fi в м.д,, J в Гц): синглет, -СНя,октен-3 1,2,16 (синглет, -CHj, октен-2); 3,10 3,40 (2 дублета, J 10, -SCH -октен-2); 4,2 (2 дублета,J .4,Н в 6 ОКтена-2 и октена-3); 4,6 (2 двойных ду.блета, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); 4,73 (синглет, Н в 2 октена-3); 5,77 (синглет уширенный, Н в 4 октена-3 j 7,2-7,5 ароматические) , Пример 25. 4,6 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-фенш1ацетамидо-.5-тйа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 растворяют в 44 см диметилформамида при . Раствор 2,68 г этокси-бис-(димeтилaминo)-мeтaнa в.2,67 см диметилформа|мида добавляют в течение 30 мин. Затбм аствор выливают в смесь 100 см во№tr 100 см льда и 300 см этилаце тата. Органическую фазу декантируют, промлвают два раза 200 см , 100 см насьиценного раствора хлористого натрия, внсушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении (40°С, 20 мм рт.ст. ,.2,7 кПа) Таким образом получают 5,0 г 2-б ензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметилаю1новинш1)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бйцикл6(4,2,0)-октена-2 (изомер Е) в виде масла коричневого цвета. ИК-спектр (снвг), характеристические Полосы, см1: 3320, 1680, 1755, 1620 и 1540. ПМР-спектр (350 МГц, CDCIj, «Г в М.Д., J в Гц): 2,72 (синглет, 6Н, N/CHa/j); 2,30 и 3,15 (2 дублета, J 18, 2Н, -SCH2-); 3,65 (синглет, 2Н, -CH;i-CO-): 4,93 (дублет, J 4, 1Н, Hj ); 5,34 (двойной дублет, J 4,1 8, 1Н, Н,); 6,01 (дублет, J 12, j IH, -CH CH-N ::; ) ; 6,11 (дублет, J 12, IH, С h 6,66 (синглет, IH, -CH С/бензгидрил/) ; 7,2-7,5 (мультиплет, 15H, ароматические) 7,56 (дублет, J 8, IH, NH). П p и ,M e p 26-. К раствору 21 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-октена-2 в 400 см диметилформамида, доведенному до 80 С, добавляют 7,8 г бис-диметиламинобутоксиметана в течение 30 с. Раствор становится зеленоватокоричневым. По истечении 5 мин при 80°С раствор выливают в смесь 500 см воды, 500 г льда и 1500 см этилацетата, Органическую фазу промывают два раза 1000 см BOfsja, затем 500 см насыщенного раствора хло ристого натрия, сушат над/сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. . кПа). Остаток растворяют в 75, см- зТилацетата, раствор выпивают в 250 см ди, этилового эфира, фильтруют; фильтрат кднцентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2, 7 кПа), остаток растворяют в 50 см этиладетата и раствор выпивают в 250 изопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем высушивают. Таким образом, получают 11 г 2-бензгйдрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-фенокси ацетамидо-5-тиаг1-аза-бицикло(4,2,0 -октена-2 (изомер Е) в виде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (КВг), харэ ктеристйческйе полосы,CMV3320, 1765 , 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760,; 705, ПМР-спектр (350 МГц, CDCIg, f в м,д., J в Гц): 2,90 (синглет,Нб., N-(CH3)2; 2,93 и 3,18(2 дублета, J 14, 2Н, -S-CH2-); 4,62. (синглет уширенный, 2Н, -ОСН -С-О-)) 5,11 (дуб лет, J 4, 1Н, Н в 6); 5,43 . (двойно дублет, J 4, и 8, 1Н,н); 6,42 (дублет, J 14, 1H.,-CH CH--NC ); 6,5 (дублет, J 14, IH, -CH CH-NC); 6,85 (синглет, IH, -СООСН С); 7,92 (дублет,J 8, IH, -СОИЦ-). Пример 27. Добавляют О,88 см бис-диметиламино-трет-буток симетана в раствор при 80 С из 2,34 З-метил-2-(4-нитробензилоксикарбонил )-7-фенилацетамидо-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло(4,2,0)-2-октеНа в 20 см N,к-диметилформамида и перемешивают реакционную смесь в течение.1 мин при 80 С, затем разбавляют ее 100 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Органическая фаза промывается 100 см дистиллированной воды. Соединенные водные фазы раз-/. бавляют равным объемом насыщенного , раствора хлористого натрия и экстрагируюа при помощи 50 см- этилацетата Органические фазы соединяют и промывают 2 раза при помощи 100 см полунаскиденного раствора хлористого натрия-и 100 см дистиллированной воды, затем сушат на сульфате магния. После концентрации досуха при пониженном давлении (30 мtл рт.ст.) при 30°С полученный остаток очищается хроматографией на колонне (высота 28 см, диаметр 2,2 см) с силикагелем (0,040,06 мм) путем элюирования при давлении 0,5 бар смесью цйклогексана . и этилацетата (45-55 объемов) и путем отбора фракций 25 см . Фракции 15-28 соединяют и концентрируют при пони генном давлений (30 мм рт.ст) при . Получают О,,21 г оранжевого твердого вещества, образованного в оЬновном 3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-7-фfiнилaцeтaмидo-8-oкco-5-тиa-l-aзa-бициклo(4, 2,0 )-2-октеном Тизомер Ё). ИК-cijeKTp ( СНВг j), характеристические полосы, см-ч: 3400, 3320, 2800, 1760., 1680, 1610, 1495, 1450, 1345, 1230, 855, 7.30. . Спектр ядерного магнитного резонанса протона ( МГц, CDCIj, d в П.П.М., I в Гц.): 2,97 (S, 6Н,. -Н(СНз)2) ЗгО И 3,23 (2d- I 15,Г: 2н, -SCHо-); 3,70: (S, 2н, ; 5,08 d-, I 3,5, 1Н, Н в 6); 57l5 И а,42 (2d, I - 14, 2Н, .-СОоСН -); 5,45 (dd, 1 3,5-и 8,5, 1Н, Н .7) ; 6,40 (d, I 8,5, 1Н, -CONH-); 6,50 : и 6,84 (2d, I 14,-CH CH-NC ); .7,287,40 (mt, 5Н, C HfCO-); 7,56 (d,,I 8, 2Н, ароматические в мета NOj); 8,20 (d, I 8, 2Н ароматические в орто NOj). Пример 28. В раствор из9,78 г 2-бензгиДрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октена, содержащего 17% изомера 3-октена, в 85 см сухого N,N-диметилфорамида при80°С добавляют каплями в течение 30 мин раствор из 6,42 г трипиперидинметана в 50 см сухого N,N-диметилформамида, затем перемешивают peaкциoнgyю смесь в течение 45 мин при 80 С и разбавляют ее 300 см этилацетата. Органический раствор промывают 6 раз 100 см дистиллированной воды и 6 раз 100 см полунасыщенного раствора хлористого натрия. Соединенные водные фазы экстрагируют 2 раза 200 см этилацетата, затем промывают дистиллированной водой до Нейтральности. Органические фазы соединяют, промывают 100 дистиллированной воды и сушат на сульфате натрия. Получают 450 г раствора 2-бензгидрилоксикарбонил-7-Трет-бутоксикарбониламино-8-оксо- j -3-(2-пиперидиновинил)-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октена (изомер Б); Выпаривание досуха 10 г этого раствора поэволяет получить 0,27 г оранже вого вещества, хроматографический анализ которого показывает,что это в основном 2-бензгидрил6ксикарбонил-7-трет 6утоксикарвониламино-8-оксо-3-{2-пиперидинвийил)-5-тиа-1-аза-Оицикло(4,2,0)2-октена (изомер Б) со слеяукхоими характеристиками. , Hk-cneKTp (квг), характеристические полосы, cuf: 1770, 1720, 1690 1600, 1530. Спектр ядерного Магиитного резо. нанса протона (350 НГи, CDCI, rf в in.n.M. I в ГЦ):1,42 (,(СН.)-С-) 1,,50 fmt, 6Н, СНд в 3 И 4 йИпёрйдиновом цикле); 3,1з (mt, 4Н, -GHjj-S-CHч пиперидин); 3,06 и 3,25 (2d, I 18, 2Н, -ЗСНд-); 5,01 (d, I 9, 1Н, Н в 6); 5,23 (ad, I 4 и 9, 1Н, Н в 7); 5,44 (d, I 9, «, -NH--); 6,62 и 6,68 (2d,I 14, ан, О ; 6,79 (S ДН,-С02СН ) ; 7,2-7; 5 (mt, Юн ароматические). ; -,. - При м е р 29, Работая по принципу, описйнному в примерз 28, но , заменяя трипиперидинметан 4,5 г три.Морфолинметана, получают, исходя из 5;33 г 2-бензгидрилОксикарбонил-7 Трет-бутоксикарбот1иламино-3-метил-8-оксо-5-Тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октвиа, 6,2 г коричневого вещестГэа хроматоп афически 4 анализ которого показыва;ет присутствие 2-бензгидрилоксикарбЬнил-7-трех-ау оксикарбониламино-3-(2-мор4 олинвинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло 4,2,0-2-октена (изомер В). Rf 0,2 (хрсяуитографическая плас тина с силикагелем; элюеит - циклогексан:этилацетаТ 70:30 по объему)т П р и м е р 30. Добавляют 0,55 см бис-диметиламино-трех,-буток симетана в раствор из 1г 7-трех-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксибензил оксик арбонил) - 3-метил-З-окс)-51-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октена в 12 см сухого N,N-диметилформамида, предварительно нагретого до и поддерживают при этой тёмперату ре в течение 8 мин, затем разбавляют реакционную смесь 100 см этилацетата. Промывают 2 раза 100 см Дистиллированной воды и 100 см полунаолг ценного раствора хлористого натрия и сушат на сульфате магния. Остаток, полученный после выпаривания растворителя при ;1ониженном давлении (30 мм рт.ст.) при , подвергается хроматографии на колонне (высота 30 см, диаметр 1.4 см) с силикагелем (0,04-0,06JMM) путем элюирования при давлении 0,5 бар смесью циклогексана и этилацетата (65-35 объемов) и отбором-фракций 25 см . Фракции 16-20 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (3t) мм рт.ст.) при , Получают 0,12 г 7-трет.-бутбксикарбониламинО-: -3-(2-диметиламиновинил)-2-(4-меток- сибензилоксикарбонил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)-2-октеНа (изомер Е) в виде оранжевого, твердого вещества. , Спектр ядерного магнитного резонанса протона I (350 МГц, CD6I ,, f в П.П.М., I в Гц): 1,47 (S, 9Й, :(СНз)зС-); 2,91 (&, 6Н, -N(CH,i)); 3,14 и 3,33 (2d, 1 15, 2Н, 3,81 (S, ЗН, ); 5,05 (а, I 4, 1Н, Нь); 5,15 (АВ, I 12, 2Н, , -СОлСНА-) 5,27 (dd, I 4 и 9, 1Н, Hjj); 5,44 (d, I . 9, IH, -COIfH-); 6,48 и 6,80 (2d, I - 14, 2H, -CH-CH-HC);6,87 и 7,32 (2a, I 7, 2 X 2H, ароматические). 7-трет.-Бутоксикарбониламино-2- 4-метоксибензилоксикарбонил -е-Зг-метил-Я-окса- 5-тиа- 1-аз а- бицикло(4,2,0)-2-октен можно получить этерификацией 7-трех-бутоксикарбониламино-2-карбоксй-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бициклоГ,2,0)-2-октена бромистым пара-метоксибензилом.

.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АМИНОВИНИЛЦЕФАЛ ОСПОРИНА общей формулы Т . . RiRz S. .R3 cH-Cii-N: R4 °COOUg где пунктирная линия - jciBoftHaH связь в положении 2,3- и-Яи 3,4-цефалоспоринового ядра} R., и йл вместе с атомом азота образЛ)Т фталимидный радикал или водород и Пп - чрк-гкл или радикал общей формулы R6-CO-,гдe Rg- трет-бутокси-у4-нитробензилоксигруппа или фенил, . -ллк В- радикал общей формулы R, - СН - СО - t .- Rg . . , . . где RT- фенил или феноксигруппа и R«- водород или трет-бутоксикарбониламиногруппа, или радикал общей формулы (Сб11)зС-НК ОЯэ в виде син-изомера. где Rg - метил или винил; R-и R °ба метил или вместе с атомом азота образуют морг фолиновый или пиперидивовый радикал; Е, - метил, пивалоилоксиметил, 4-метоксибензил 4-нитробензил или бензгидрил, отлич ающи и с я тем, что, соединение общей II или III по СНз COQRg СО II t Oil) COORs где пунктирная линиями jR и R име,ют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединеоо 4; ниём общей .формулыIV: R, R -cH-Nc: , О R.11 со де одна из групп диметил1 аминогруппа, а другая - этокси- или трет-бутоксигруппа или н каждый означает метокси- неопентилокг. СИ-, пиперидино- или морфопиногруппу % и В имеют указанные значения, В среде диметилформамида в интерва.|ле температур от до температуры ;Кипения реакционной смеси.