Способ получения ампициллина Советский патент 1977 года по МПК C07D499/10 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/68 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА сгяэь пеницнллзнового цикла, например пентилmm гексиламина, 1Шкл(Я1енгап- или цшслогекоц амниа, фенеталамина, диметиламияо -2- этил-, диметилам но -3- пропил- или диэтиламкно -З- прошшгмнна. В. качестве инертного органического растаорателя можно использовать ароматические углеводороды (, толуол или ксилолы), простые э4в1ры (даэталовьй эфир или тетрапифофу)ан), сложные эфиры (этиладетат) шш галогенщ станвые углеводороды (хлороформ). Удаление радикалов R и (XHsCHjOCS осуществляют в мягких услсшиях, гфи не затрагивается остаток молекулы, в последоватепьиоста шш одновременно (когда R - CCIgCHj). Для удаления радикала СС1зСН2ОС8 обычно используют итак шш сплав шшка в кислоте, такс, как ксусная кнслота. Удаганне радакала R проводят обьрзным способом. йсходзше соединения указанны могут быть получены при взаимодействии D -фенилпшдана общей формулы СС зСН2ОС5-ЫН-СН(СбНз)-СООМ, в которой М - щелочный металл, алифаткчейкий или цщслнческнй третичный аммониевый радикал, алкил которого содержит 1-4 атома углерода, например тркэтшгаммоний, N-алкнлпиперидиний или N-алкнлморфолиний, с производным пенициллина общей формулы (ЗООВ где R имеет приведенные выше значения, в органическом растворителе, таком, как ацвтонитрил, или толуол, шш в их смеси, например смеси ацетоНитрил-бензол, П1Ш 0-30° С. Во всех примерах для хроматографии используют силнкагель марки Merck с размером частиц 0,05-0,20 мм и рН нейтральное, а для тонкослойной хромато1рафии берут силикагель. ИК-спектр, кроме шециально оговоренных случаев, снимают для раствора в бромоформе. Полученный ампициллин вьвделяют нз реак онной смеш известными методами. Пример. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира бензилпеинциллина в 2250 мл безводного Лизола при 5 С приливают 40 мл пиридина, затем в течение 2 час при -5° С добавляют по каплям раствор 27,6 г пятихлорнстого фосфора в 600 мл безводного толуола, перемеЕШвают 1 час прц -5 С, быстро фильтруют, выливают фильтрат в- 600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промьшают ее послеас ательно 2)Q50 мл охлажденного Шсыщенного раствора хлорида натрия, 250мл охлажденного 59Ь-иого водного раствора бикарбоната натрия и 250 мл охлажденного насьпценното раствора хлорида натрия, сушат над сульфат(М магния при 0° С, фильтруют, добавляют за несколько минут раствор 44 г трихлорзтилокситио1(арбоНШ1 -D- о- фенилглицината калия в 450 мл ацетонитрила, перемешивают 16 час при 20° С и концентрируют досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьюают 100 мл бензола, фильтруют и хроматотрафируют фильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота 47см) с 500 г силикагеля, элюнруя бензолом и собирая фракции по 125 мл. Фракции 8-75 объединяют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 38 г трюслсфэтил- (2-бензил -2- окси -5оксо -4- фенил -3- Т1мои1орэтилокситиокарбонил -1илетдазолидинил) -6- пеницшшаната, Rf 0,76 в системе хлороформэтилацетат (85:15 по объему). Вьршслеио, %: С 44,07; Н 3,44; С1 26,91; N5.31; 58,11. Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; С1 26,85; N 5,3; 57,95.. ИК-спектр,см:1795, 1760, 1745, 1460н 815. Фрак1ши 111-160 объединяют и концентрируют досуха при ЗОЧ;/12 мм и получают 25,5 г исходного трихлорэтилового эфира бенэилпенициллина. Пример 2. К раствору 2,37 г трихлорэтил(2-бензил г2- окси -5- оксо -4- фенил -3-трихлорэтилокштиокарбонил -1- ш«1дазолидинил) -6- пеницилланата в 15 мл бензола при 5°С добавляют раствор 0,297 г виклогекшламина в 3 мл бензола, перемешивают 1 час при 5° С и 2 час при 20° С, хроматографируют на колоине (диаметр 2 см, вь сота 53 см) с силикагелем, элюируя сначала 600 мл бензола (элюат удаляют), а затем смесью бензолэггилацетат (98:2 по объему) и со&1рая фракции по 20 мл. Фракции 33-90 объединяют и концентри-. руют досуха при 30° С/12 мм и получают 1,94 г трихлорэтил -N- (трихлорэтилокситиокарбонил -D- о-фенилглицил) -6- аминопеницилланата, Rf 0,85 в сжстеме хлороформ-этилацетат (95:5 по объему); (0(1° +102,3° (с 1, диметилформамид). ЙК-спектр, см: 1785, 1765, 1695, 1500, 830 и 805. К раствору 1,35 г трихлорэтил -N- (трихлор5тилокситиокарбонил- 0-а «феш1лглицнл)-6 а1давопешщилланата в смеси 50 мл диоксана, 10 мл уксусной кислоты и 5 мл воды, охлажденному до -5° С, прибавляют 3 г активированного цинка (5 г активированного цинка получают при добавлении 5 г порошкообразного цинка в смесь 25 мл чистой уксусной кислоты и 5 мл, воды, перемешивании в течение нескольких минут, отделении цинка фильтрованием и промывании мл воды, избегая доведения до сухого состояния), перемешивают 0,5 час при -5° С, добавляют еще 2 г активированного цинка и размешивают 1 час при -5° С. Реакционную смесь фильтруют, подкисляют фильтрат 1 н. ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промывают 3X100 мл эфира, насышают хлоридом натрия и

экстрагируют 10x50 мл метилзобутилкетона. Экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха прн 20° С/12 мм и получают 470 мг хлоргадрата ампициллина, Rf 0,15 в системе ацетонуксусная кислота (95:5 по объему).

ИК-спектр (таблетки КВг), см: 1775, 1692, 1620, 1605, 1540 и 1495.

Пример 3. К раствору 1,34 г трихлорэтнл -N- (трихлорэтилокситиокарбонил -О- а-фе1шлглицил) - 6- аминопеницилланата в смеси 40 мл тетрагидрофурана, 10 мл уксусной кислоты и 1 мл воды, охлажденному до 0° С, добавляют 5 г активированиого цинка (приготовлен, как в примере 2), перемешивают 15 мин при 0°С, фильтруют, добавляют к фильтрату 50 мл воды и экстрагируют мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 2-20 мл насьнденного раствора хлорида натрия,, сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха при 20° С/12 мм и получают N-(трихлорэтилокситиокарбонил -D- «-фенилглицил) -6- аминопенициллановую кислоту, Rf 0,74 в системе ацетонуксусная кислота (95:4 по объему).

ИК-спектр, см: 1775, 1720, 1685, 1490 и830.

К раствору 1,16 г N-(тpиxлqpэтшIOкa тиoкapбонил -О- о-фешшглицил) -6- аминопенипзиАтаиовой кислоты в смеси 50 мл диоксана, 20 мл укеусной кислоты и 10 мл воды, охлажденному до -5° С, добавляют 3,3 г активированного щшка (см. пример 2), поддерживая температуру -5° С, перемешивают 0,5 час, прибавляют 1,7 г активированного цинка и перемеишвают 1 час при -5° С. Реакционную смесь фильтруют, подкисляют фильтрат 1 н. ледяной соляной кислотой до рН 1,5, промывают его 4)fl50 мл эфира, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 10x50 мл метшшзобутилкетона. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, концетриру от досуха при 20° С/12 мм и получают 260 мг хЛоргиррата ампициллина, Rf 0,15 в системе ацетон-уксусная кислота (95:5 по объему)-.

Пример 4. К раствору 56,5 г фёнацилового эфира бензилпенициллина в 1 л безводного бензола, охлажденному до 5° С, приливают 40 мл пиридаша и затем в течение 1,5 час при -5° С добавляют по каплям раствор 27,5 г пятихлористого фосфора в 30 мл безводного толуола, перемешивают I час при -5° С, быстро фильтруют, выливают фильт ат в 600 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, пррмътают ее последовательно 2-250 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, 250 мл 5%-ного водного ледяного раствора бикарбоната натрия, и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния при 0°С, фильтруют, добавляют за несколько минут раствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил -D о-фени глицината калия в 350 мл ацетонитрила, перемешивают 16 час при 20°С и концентрируют досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьшают 100мл бензола, фильтруют и хроматографируют фильтрат на колонне (дааметр 6 см, высота 37 см) г отликагеля, элюируя сначала 500 мл бензола

(элюат удаляют), а затем смесью бензол-этилавдтат (96:4 по объему) и собирая фракции по 125 мл. Фракции 10-60 объединяют, концентрируют досуха nj 30°С/12 мм и получают 35 г фенацил- (2-бензил -2- гидрокси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1- имидазояидинил) -6- пеншщллината, Rf 0,61 в системе хлороформ-этилацетат (80:20 по объему).

ИК-спектр, 1790, 1745, 1700, 1460 и 815.

Фракции, начиная с 61 и дальше, объединяют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и вьщеляют 16 г исходного фенацилового эфира бензилпеницшшина.

Примерз. К раствору 7,76 г фенацил-(2-бензил -2- oJicH -5- оксо -4- фенил -3-трихлорэтилокситиокарбошш -1- илшдазолидинил) -6- пеншщллината в 150 мл бензола, за 30 мин добавляют по каплям раствор 0,99 г циклогёксиламина в 10мл бензола, перемешивают 2,5 час при 20 С,

промьшают последовательно. 50 мл 10%-ной ледяной фосфорной кислоты и 5x50 мл ледяной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, когадантрируют досуха при 30°С/J 2 мм, обрабатывают остаток 100 мл эфира, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьшают 50 мл бензола, хроматографируют полученный раствор на колонне (диаметр 2,5 см, высота 30 см) с 60 г шликагеля, элюируя сначала 2 л бензола (элюат удаляют) и затем последовательно 2 л бензола, содержащего 1% этилацетата, 2 л бензола, содержащего 1,5% этилацетата, и 2 л бензола, содержащего 2% этилацетата, собирая фракции по 50 мл. Фракции 32-87 объешшяют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают

4,4 г фенацил - М- (трихлорэтилокситиокарбонил-D- о-фенига-лшщл) -6- аминопеницилланата, Rf 0,61 в системе хлороформ- этилацетат (80:20 по объему).

ИК-спектр, см: 1785, 1755, 17(30, 1495 и 830.

К раствору 0,66 г фенацил - N (трихлорэтилокситиокарбонил -D- О-фенилглицил) -6- аминопеншщллината в 5 мл диметилформамида, охлажденному до 10°С,добавляютО,14гтиофенолятанатрйя, переме1пивают4часпри15-20°С,выливаютв смесь

500 мл воды, 0,2 мл 80%-ной фосфорной кислоты и 100 мл этилацетата, охлажденную до 0°С, отделяют ;органическую фазу, промьшают 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, вьшивают в 600 мл петролейного эфира (т. кип.

45-60°С), отфильтровьтают осадок, сушат при 20° С/0,3 мм и получают 124мг N- (трихлорэтилокситиокарбонил -D- о-фенилглицил) -б- аминопешщиллановой кислоты, Rf 0,75 в системе ацетонуксусная кислота (95:5 по объему).

Из полученного продукта,; обработаю1ого в тех

же условиях, что в примере 3, синтезируют хлоргидрат ампициллина.

Пример 6. К раствору 51,2 г бензилов ого эфира бензилпенициллина в смеси 400 мл безводного бензола и 200 мл безводного при -10° С добавляют 38) г пиридина, затем по каплям в течение 40 мин при (-10)-(-2)°С приливают раствор 26,2 г пятихлористого фосфора в 350 мл безводного толуола, перемешивают 1 час при -5°С, выливают в 1500 мл ледяной воды, отделяют арт&ническую фазу, промьшают ее последовательно 250 мл ;тедяного насыщенного раствора хлорида натрия, 500 мл водного ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния при 0°С, фильтруют за несколько минут, добавляют раствс 41 г трихлорэтилокситиокарбонил -О- -о фенилглицината калия в 550мл ацетошггрила и перемешивают 16 час при 20° С. Образовавшийся осадок отделяют, концентрируют фильтрат досуха при 30° С/12 мм, растворяют остаток в 500 мл бензола и хроматографируют на колонне (диаметр 6 см, высота 35 см) с 500 г силикагеля, элюируя шачала 500 мл бензола (злюат удаляют) и затем смесью &нзол-этилацетат (96:4 по объему), собирая фракции по 100 мл. Фракции 10-43 объединяют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 53,2 г бензил- (2-бензил-2- окси-5- оксо-4- фенил -3- трихлсфэтилокснтиокарбоиил -1- нмидазолиданил) -6- пеницилланата, Rf 0,80 в системе хлороформ- этилацетат (85:15 по объему). Вычислено, %; С 54,2; Н4,28; СЕ 14,20; N5,61; S 8,57. Найдено, %: С 54,0; Н4,55; СС14,10; N 5,65; 88,75. ИК- отектр, 1790, 1740, 1455 и 815. П р и м ер 7. К раствору 7,48 г бензил - (2 - бензил - 2 - окси - 5 - оксо - 4 - фенил - 3 - трихлорэтилокситиокарбонил -1-имидазолидинил)-6-пеницилланата в 150мл бензола при 20° С добавляют раствор 0,99 г циклогексиламина в 10 мл бензола, перемешивают 2, 5 час при 20°С, хроматографируют полученный раствор на колонне (диаметр 5 см, высота 25 см) с силикагелем, злюируя смесью бензол - этилацетат (92:8 по объему) и собирая фракции по 120 мл. Фрак ции 13-64 объединяют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 5, 7 г бензил - (трихлорэтилокситиокарбонил - D -ог- фенилглицил) - 6 - аминопеницилланата, Rf 0,77 в системе хлороформ-зтилацетат (85-15 по объему); (о)If +131,3° (с 1,4 димeтилфopмaми {.). Вычислено,%: С 49,49; Н 4,15; СЕ 16,85; N 6,66; S 10,16. Найдено,%: С 49,85; Н 4,15; СЕ 15,9; N 6,25; S 9,5. ИК-спектр, см; 1775, 1740, 1690,1490 и 825. К раствору 2,53 г бензил -N- (трихлорэтилокситиокарбонил-О- ск-фегаотглицил) -6- амшюпеницилланата в 40 мл диоксана добавляют смесь 15 мл дистиллированной воды, 4 г ацетата натрия и 10 мл чистой уксусной кислоты, охлаждают до 0°С за 2 мин прибавляют 12 г активированного цинка (см. пример 2) и перемешивают 0,5 час при 0° С. К фильтрату приливают 250 мл ледяной воды, промывают водную фазу 4X100 мл зтилацетата, объединенные органические фазы промьшают 2X50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем 2Л50 мл насьпценного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при 30° С/12 мм, обрабатьшают остаток 100 мл 1%-ного раствора уксусной кислоты, перемешивают 1,5 час, фильтруют, добавляют к фильтрату 25 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4X100 мл эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 875 мг бензил -N- (D- о фенилглицил) -6- аминопеницилланата,Чо ° +122,6° (с 1, диметнлформамид). Вычислено,%: С 62,85; Н 5,73; N 9,56; S 7,30. Найдено,%: С 62,95; Н 6,05; N 9,55; S 7,00. ИК-спектр, см: 1780, 1740, 1680 и 1495. Пример 8. В раствор 3,4 мл диметилформаМИДа в 230 мл бензола при 30° С в течение 50 мин вводят 4,4 г фосгена, хорошо перемешивают 15 мин, пропускают азот для удаления непрореагарювавшего фосгена, к полученной суспензии белого цвета при 30 С прибавляют 1,6 мл пиридина, затем 4,65 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в виде раствора в 10мл хлористого метилена, перемешивают 5 час, быстро фильтруют (Clarcel), осветляют фильтрат, промьгаая его 2)4 мл охлажденного насьиценного водного раствора хлорида натрия, 25 мл ледяного 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 2x50 мл раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, выливают в раствор 3,42 г трихлорэтнлокснтиокарбонил -Dфенилгдицина в 20 мл ацетоннтрила и обрабатывают 1,4 мл безводаого тризтилаАшна. Выдерживают 15 час, отфильтровьшают хлористый триэтиламмоний, хроматографируют фильтрат на 75 г силикагеля и получают 5,4 г трихлорэтил- (2-бензил -2окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорзтилокштнокарбонил -1- имидазолидинил) -6- пешцилланата. П р и м е р 9. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в 0,7 мл безводного пиридина, 72 мл толуола и 4 мл бензола за 50 мин выливают при перемешивании и 24° С в суспензию 2,05 г комплекса диметилформамид-хлорнстъш тионил в 15 мл бензола, перемешивают 24 час, полученную суспензию коричневого цвета охлаждают до 3 С, декантируют, промывают последовательно 2 20 МП ледяного насьпценного раствора хлорида натрия, 10 мл ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 2f 20 мл ледяного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют при 20°С, быстро добавляют раствор 1,52 г трихлорэтйлокситиокарбонил - D- фенилглицината калия в 12 мл ацетонитрила, перемешивают 15 час при 20° С, концентрируют досуха в вакууме прн 30° С, растворяют остаток в 5 мл бензола и хроматографируют раст|вор на колонне (диаметр 2 см, высота 31 см) с 48 г

силикагеля, элюируя смесью бензол-этилацетат (99:1 по объему). После концентрирования элюатов получают 2,35 г трихлорэтил- (2-бензил -2-окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1 - имидазолидинил) - 6 - пеницилланата.

Для получения комплекса диметилформамидхлористый тионил в отсутствии влаги при 20° С в течение 15 мин раствор 1,9 мл хлористого тионила

(свежеперегнанного) в 5 мл безводного бензола прибавляют к смеси 1,8 мл диметилформамида с 20мл бензола, перемешивают 30 мин при 20°С, концентрируют досуха в вакууме (3мм), растворяют остаток в 20 мл бензола, концентрируют досуха в вакууме и повторяют эту операцию еще два раза. К полученному остатку добавляют бензол, декантируют (повторяют 5 раз, используя всего 100 мл бензола) и остаток в вакууме.

Формула изобретения

1. Способ получения ампициллина с использованием снятия защитных групп с N-защищенного

10

пенициллина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы

ОН

I

C-If

1 1 рСНч

, I

СООЕ

о СН

СбЙ5

где R - бензил, «-нитробензил, трихлорэтил, фенацил или бромфенацил, обрабатьшают основанием, выбранным из группы первичных, вторичных или диалкиламиноалкиламинов, с последующим удалением радикалов R и ССРзСН2ОС5.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в воде или водноспиртовой среде или в инертном органическом растворителе при 0-25° С.