(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ПЕПИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
сутствии щелочного агента, такого, как двууглекислый натрий.
Полученные производные пенициллановой кислоты могут быть очшцены физическими способами, такими, как хроматография или кристаллизация.
Целевые продукты, в которых Rj - водород, могут быть переведены в соли при обработке гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов, гидроокисью аммо1шя или амином в растворителе, таком, как спирт, эфир, кетой или вода, или путем обменной реакции с солью органической кислоты. Образовавшуюся соль осаждают после концентрирования раствора и отделяют
фильтрованием или декантацией.
Полученные производные пенициллановой кислоты проявляют замечательную активность in vitro и in vivo по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам.
Пример. К охлажденной до -5° С суспензии 10,8 г 6-аминопенициллановой кислоты в 250 мл хлороформа добавляют 14мл триэтиламина, затем за 40 мин раствор 9,7 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 50 мл бензола, перемешивают 30 мин при -5° С и 105 мин при 20° С, концентрируют досуха в (20мм) при 30°С, растворяют остаток в 250 мл воды, добавляют 125 мл этилацетата, водную фазу охлаждают до 0°С, подкисляют Н 5 мл 4 н. соляной кислоты до рН 2, отделяют органическую фазу, водную фазу промывают 2x100 мл зтилацетата, объединенные органические фазы промьшают 4x100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, обрабатьгоают фильтрат 2 г животного угля, фильтруют и концентрируют до 200 мл в вакууме (20 мм) при 30° С.
К остатку добавляют 20 мл 2 н. раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате, полученньш осадок выдерживают 16 час при 0°С, фильтруют, промьшают 3x20 мл этилацетата и ЗХ 20 мл эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20° С и получают 12,1 г натриевой соли (1,3 -дитиол-2- он-4- ил) -6-ацетамидопенициллановой кислоты, Rf 0,55 (силикагель, система ацетон-уксусная кислота, 95:5 по
объему); +254°
(с 1,014, вода).
Вычислено, %: С 39,38; Н 3,30, N 7,07; S 24,26.
Найдено, %; С 39,29; Н3,33; N7,11; 523,81.
ИК-сцектр (в таблетке бромистого калия), 3450, 1700, 1500 (амид); 1775 (карбонил 13 - лактама); 1615, 1410 (COQ-); 1630
(о сйИсходный (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетилхлорид получают следующим образом.
К раствору 8 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -уксусной кислоты в 100мл эфира при 20°С и перемешивании добавляют 8,55 мл оксалилхлорида, наблюдая выделение газа. Через 5 и 25 мин после добавления оксалилхлорида добавляют 3 капли диметилформамида, наблюдая вьщеление газа, которое прекращается через 45 мин. После этого
добавляют 1 г растительной сажи, перемешивают 5 мин, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) при 20° С, экстрагируют остаток 2)t50 мл бензола и концентрируют досуха в тех же условиях. Выход 9,7 г.
Для синтеза (1,3-дитиол -2- он-4- ил) -уксусной кислоты к 161 г этил-4- этокситиокарбонилтио-3- оксобутирата при охлаждении на ледяной бане добавляют 500 мл 80%-ной (по объему) серной кислоты, наблюдая повышение температуры до 45° С, и нагревают 30 мин при 80° С. Образовавшийся раствор темно-коричневого цвета охлаждают, выливают в 2,5 л дистиллированной воды, кипятят 1 час с обратным холодилышком, охлаждают, экстрагируют 4x500 мл этилацетата, промывают экстракты 500 мл дистиллированной воды и экстрагируют 3x500 мл насьпценного раствора двууглекислого натрия. Основные фракции объединяют, промьшают 500 мл этилацетата, водную фазу подкисляют до рН 1 с помощью 4н. соляной кислоты, экстрагируют 3x500 мл этилацетата, промьтают органическую фазу 500 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, обрабатывают растительной саж:ей, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 96 г тЬердого вещества цвета охры, которое перекристаллизовьшают из 150 мл смеси этилацетат-циклогексан (50:50 по объему). Выход кристаллов белого цвета 68,7г,т.пл.99°С.
Для получения этил -4- этокситиокарбонилтио- 3- оксобутирата суспензию 160 г этилксантата калия в 2 л этанола охлаждают на ледяной бане, за 1 час добавляют раствор 209 г этил -j- бромацетоацетата в 500мл этанола, вьщерживают 16 час при 20°С, фильтруют, промьшают осадок мл этанола, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 260 г масла коричневого цвета, которое хроматографируют на 2000 г силикагеля, элюируя 6 л смеси этилацетат-циклогексан (5:95 по объему), затем Юл смеси этилацетат-циклогексан (10:90 по объему), концентрируют элюаты в вакууме и получают 161,2 г масла оранжевого цвета. Пример 2. К охлажденному до -5° С раствору 10,05 г п-толуолсульфоната 6-амино3,3-диметил -7- оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбошш -4- тиа-1- аза-(3,2,0) -бициклогептана в смеси 100 мл хлороформа и 5,6 мл триэтиламина добавляют по каплям при перемешивании в течение 20jvoiH раствор 3,88 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 20 мл бензола, перемешивают 1,5 час при 20° С, последовательно промьшают 100 мл воды, 2x100 мл 5%-ного раствора двууглекислого натрия, 2if 100 мл 0,1 н, соляной кислоты, охлажденной льдом, и 2x100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха в вакууме (20 мм) при 30° С, экстрагируют остаток 50 мл хлористого метилена, хроматографируют на колонне со 120 г силикагелл (0,05-0,20 мм, рН нейтральнал, диаметр колонны 2,8 см, высота 44 см), элюируя хлористым метиленом и собирая фракции по 100 мл. Фракции 11-26 объединяют, вьшаривают в вакууме (20 мм) цри 30° С, добавляют к остатку 100 мл эфира, наблюдая сначала растворение остатка, затем затвердевание, выдерживают 2 час в эфире, фильтруют, промьшают осадок 2x10 мл эфира и 2x10 мл петролейного эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20° С и получают 3,53 г 3,3-диметил-6- (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетамидо) -6-оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбонил -4-тиа -1- аза-(3,2,0) -бициклогептана, Rf 0,34 (силикагель, смесь хлороформ-этилацетат, 85:15 по объему); а +161° (с 1,016,хлороформ).
Вычислено, %: С 46,71; Н4,95; N 5,75; S 19,69.
Найдено, %: С 46,44; Н 4, 75; N 5,77; S 19,51.
ИК-спектр (раствор в бромоформе), 3410, 1690, 1510 (амид); 1780 (карбонил /3-лактама);
1760 (сложньш эфир); 1100, 980 (-OCHjO-);
1640().
S
Формула изобретения
Способ получения производных пенициллановой кислоты общей формулы
P CH2Coifii-.-/Yc5
COOBi
о
в которой RI - водород или остаток общей формулы
-СН5,-0-СТ{ О
где Rj - линейный или разветвленный Cj-€4 - алкил, или их солей, отличающийся тем, что кислоту формулы
I1 СН2СООН
II о
или ее активированное производное вводят в реакцию с соединением общей формулы
.СН
.
HolfП-С« 5
О
COOBi
в которой RI имеет вышеприведенное значение, в присутствии конденсирующего агента, такого, как дидиклогексилкарбодиимид, или органического азотистого основания, такого, как триэтиламин, или щелочного агента, такого,как двууглекисльш нагрий, в органическом растворителе или водосодержащем органическом растворителе с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.
