или разветвленные углеводородные радикалы от метила до гептила, например,- метил, этил, пропил, изопро пил, бутил, изобутил, трет.бутил, пентил, иэопентил и аналогичные C-J-C4 заместители являются предпочтительными, особенно С, и С 2 представители. Низшие алканоильные группы представляют собой группы, имеющие ацил ные радикалы низших (Со-Су) жирных кислот, например, ацетил, пропионил и бутирил. Аналогичным образом пред почтительными являются низшие алканоильные группы, имеющие до 4 атомов углерода, особенно ацетил. Предпочтительным способом синтез соединений формулы 1 является окисление промежуточного спирта, имеюще го формулу И R-S-CHj-CM-CO- « Способ заключается во взаимодействии кислоты формулы Щ . R-S-СНз -СН-СООМ С. аминоспиртом формулы (Х нмсн- он и целевой продукт выделяют или когда R является водородом окисляют иодом для получения соединений формулы, где R представляет собой группу |(сна)у, 1.L-cH OH -s-c«.-cv -coАльдегиды формулы , т.е.. гдея представляет собой формил, образуют продукты присоединения бисульфита с бисуль фитами металлов, особенно бисульфитами щелочных металлов, как б сульфит натрия, калия. Соединения формулы I , где R пре ставляет собой ди(низший ёшкокси)ме тил, можно гидролизовать с получением продукта, в котором R з Форми Продукты формулы I имеют асиммет ричные aTONfiJ углерода, которые поме чены звездочками. Соединения изобре тения соответственно существуют в стереоизомерных формах или в виде и рацемических, смесях. Описанные Мето ды синтеза могут использовать рацемат или один из энантиомеров в кац,е ве исходного материала. Когда испол зуется рацемическое исходное вещество в процедуре синтеза, полученные в продукте стереоизомеры могут быть выделены с. помощью общепринятых приемов хроматографии или фракционной кристаллизации. В основном Z-изомер по отношению к атому углерода гетероцикла составляет предпочитае1лую изомерную форму. Пример 1. 3-(Ацетилтио)пропановая кислота в виде п-нитрофенилового эфира. К перемешиваемому охлажденному льдом раствору этилацетата (75 мл), содержащему 3-(ацетилтио)пропановую кислоту (7,4 г, 50 моль) и п-нитрофенол 8,4 г, 60 моль) добавляется порциями дициклогексилкарбодиимил (10,3 г, 50 моль). Через 30 мин ледяная баня удаляется и раствор перемешивается в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшая в осадок дициклогексилмочевина отфильтровывается, этилацетат упаривается, и остаток растворяется в этаноле. Получают п-нитрофениловый 3-(ацетилтио)пропановой кислоты в виде кристаллов, выход 8,6 г (63,7%), т.пл. 71-73 С. Пример 2. 1-(3-Ацетилтиопропаноил)-2-2-(оксиметил)пирродилин. Раствор Z-пролинола (2,25 г, 22,5 моль)и п-нитрофенилового эфира 3-(ацетилтио)пропановой кислоты (6,4 г, 25 моль) в диметилформамиде: (45 мл) хранится при комнатной температуре в течение 6 ч. Диметилформамид упаривают, и остаточный 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-1-(оксиметил)пирролидин Хроматографируют на силикагеле (400 г. Маллинкродт, Силикар СС-7) с использованием смеси бензол: :ацетон (1:9) для алюирования. Выход 4,6 г (88%), R 0,17 силикагель, бензол:ацетон (4:1). Пример 3. 1-( 3-Ацетилтиопропаноил)-2-2-пирродидинкарбокссШЬдегид. К раствору 1-(3-aцeтилтиoпpoпaнoил)-2-Z -оксиметилпирролидина (1,84 г) в диметилсульфоксиде (10,6 мл) добавляют бензольный раствор (10 мл), содержащий пиридин (0,64 мл) и трифторуксусную кислоту (0,32 мп). К данной смеси добавляют дициклогексилкарбодиимид (4,96 г) порциями. После выдерживания раствора при комнатной температуре в течение 16 ч его разбавляют простым эфиром (200 мл), с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (2,2 г) в метаноле (5 мл). Через 30 мин раствор фильтруют для удаления выпавшей в осадок дициклогексилмочевины. Эфирный раствор концентрируют и повторно растворяют в толуоле (10 мл) когда выделится небольшое количество масла. Вещестаа, растворимые в толуоле, хроматографируют на силикагеле (150 г, Маллинкродт, Силикар СС-7) с использованием 7% ацетона в толуоле для элюирования. Выход 1-(3 ацетилтиопро паноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегида составляет 1,2 г, силикагель, Rf 0,33 (бензол:ацетон, 4:1), oJ,.25 103«С (с 1,5 СНС1з). Пример 4. п-Нитрофениловый эфир 3-(ацетилтио)-2-метилпропановой кислоты. Путем з1мены З-гщетилтиопропаковой кислоты, в процедуре примера 1, 3-(ацетилтио)-2-метилпропановой кислотой получают п-нитрофениловый эфир 3-(ацетилтио)-2-метилпропановой кислоты, Rf 0,66 (силикагель:хлороформ) . Пример 5. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-Z-оксиметилпирролидин. При замене, в процедуре примера 2 п-нитрофенилового эфира З-ацетилтио пропионовой кислоты п-нитрофениловым эфиром 3-(ацетилтио)-2-метилпропановой кислоты получают 1-(3-аце тилтио-2-метилпропаноил)-2-Z-оксиметилпирролидин, R 0,17 (силикагель, толуол: ацетон 4:l)c)(,l (с 0,83 МеОН). Пример 6. 1-(3-Aцeтилтиo-2-мeтилпpoпaнoил )-2-Z-пиppoлидинкapб ок с ал ьде ги д . Путем замены, в процедуре примера 3, 1-(3-ацетилтиопропаноил -2- -Z-оксиметилпирролидина 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-Z-оксиметилпирролидином получают 1-(3-aцeтилтиo -2-мeтилпйoпaнoил)-2-Z-пиppoлидинкapбoкcaльдeгид, Rp б,40 Дсиликагель, толуол:ацетон 4:l)olS. (с 1, СНС1 ) . П р и м е р 7. 1-(З-Ацетилтиопропаноил ) -2-Д2-оксиметилпиперидин . При замене 2-ДZ-oкcимeтилпипepидином Z-пролинола, в процедуре примера 2, получают 1-(З-ацетилтиопропаноил)-2-ДZ-oкcимeтилпипepидин. Пример 8. 1-(3-Ацетилтиопро паноил)-2-ДZ-пипepидинкapбoкcaльдeги При замене 1-(3-ацетилтиопропано ил ) -2-ДZ-oкcимeтилпипepидинoм 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-Z-оксиметилпирролидина, в процедуре примера 3, получгиот 1- (3-ац етилтиопропаноил)-2 -ДZ-пипepидинкapбoкcaльдeгид. Пример 9. 1-(3-Бутаноилтио пропаноил)-2-ДZ-пиppoлидинкapбoкcaл дегид. При замене З-(бутаноилтио)пропановой кислотой 3-(ацетилтио) пропан вой кислоты, в процедуре примера 1, получают п-нитрофениловый эфир 3-(б таноилтио)пропановой кислоты. При использовании данного продукта в процедуре примера 2 и при замене ДZ-пpoлинолом Z-пролинола, а затем следуя приемам ; описанным в примере 3, получают 1-(3 бутаноилтиопропаноил)-2-ДZ-пиppoлидинкapбoкcaльдeгид, Пример 10. 1-(3-Ацетилтиопpoпaнoил)-2-Z-пиppoлидинкapбoкcaльдегид - продукт присоединения бисульфита натрия. Раствор бисульфита натрия (172 мг) в воде (15 мл) добавляют к 1-(3-ацетилтиопропаноил) -2- Z-пирролидинкарбоксальдегиду (400 мг) исуспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Она становится почти прозрачным чистым раствором. Раствор фильтруют и после диофилизации получается белый порошок (510 мг), ЯМР данного вещества показывает отсутствие альдегидного протона, но присутствиенового дублета при 4,9(Г о(.| -38,6 о (с 1,4, HjO). т р и м е р 11. 1-(3-Меркаптопропаноил)-2-Z-oкcимeтилпиppoлидин. 1(3-Ацетилтиопропаноил)-2-Z-oKсиметилпирролидин (1 г) растворяют в 5,5 М гидроокиси аммония (6 мл) и раствор выдерживают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме, затем пропускают через колонку ионообменной смолы Дауэкс 50 (в водородной форме) и промывают водой. Воду удаляют сушкой, вымораживанием, -выход 770 мг, R р г (сне I,. МеОН, 9:1, силикЗ ель ) ol -53,30 (0,1, CHCI) . , Пример 12. 1,1- Дитиобис(3-пропаноил)3-бис-2-2-оксиметилпирролидин. 1-(3-Mepкaптoпpoпaнoил)-2-Z-oкcимeтилпиppoлидин (0,95 г) растворяют в воде (20 мл) и рН доводят до 6,5 с помощью нормс1льной гидроокиси натрия. Этанольный раствор иода добавляют по каплям до тех пор, пока не появится постоянный желтый цвет. Цвет исчезает при добавлении капли о триосульфата натрия и раствор пропускают через колонку из ионообменной смолы Дауэкс 50. Водный раствор концентрируют досуха, получая 1,1- дитиобис(3-пpoпaнoил)Збиc-2-Z-oксиметилпирролидин. , П р и м е р 13. 1,1- Дитиобис(3-пр6паноил)5бис-2-Z-пирролидинкарбоксальдегид. . При замене 1,1-Дитиобис(3-пропаноил )Збиc-2-Z-oкcимeтилпиppoлицинoм 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-Z-оксиметилпирролидина, в процедуре примеР 3, получают 1,1- дитиобис-(3-пропаноил)биc-2-Z-пиppoлидинкapбoкcaльдeгид. Пример 14. 1-(3-Меркаптопропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальде Д1-(3-Ацетилтиопропаноил)-2-2-пирролидинкарбоксальдегид {1 г) раство ряют в смеси метанола (5 мл) и 2 HJ гидроокиси натрия (5 мл) в атмосфере аргона. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляют двунормальной соляной кислотой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу суша над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением 1-(3-меркаптопропаноил)-2-2-пирролидинкарбоксальдегида. Данное вещество следует использовать как можно скорее после того, как оно получено поскольку оно является нестабильным Пример 15. 1,1- дитиобис-(2-метил-З-пропаноил)}бис-2-г-пирролидинкарбоксальдегид. При замене 1-{3-aцeтилтиo-2-мeтил пpoпaнoил )-2-2-оксиметилпирролидином 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-оксиметил пирролидина, в процедуре примера 11 а затем подвергая продукт обработке в соответствии с процедурой примеров 12 и 13, получают 1,1-Лдитиобис-(2-мeтил-3-пpoпaнoил) Збис-2-1-пирролидинкарбоксальдегид, П р. и м е р 16. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-2-2-пирролидинкарбоксальдегид. При замене 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-г-пирролидинкарбоксальдегидодм, 1- (3-aцeтилтиoпpoпaнoил -2- Z-пирролидинкарбоксальдегидом .1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-г-пирролидинкарбоксальдегида, в процедуре примера 14, получают 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-2-г-пирролидинкарбокссшьдегид. Пример 17. Диметилацеталь 1-бензилоксикарбонил-4-бензил-2-2-. -пирролидинкарбоксальдегид, а) 1-бензилоксикарбонил-4-бенэилокси-2-пролин (4,55 г) и 3,5-диметилпиразол (1,15 г) растворяют в хлороформе (200 мл). Добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и смесь перемешивают на соле ледяной бане в течение одного часа и при комнатной температуре в течение 16 ч Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате, про1юлвак т Н соляной кислотой и водой. Органический слой сушат и концентрируют досуха в вакууме, получая 1-бензилокси.-карбонил-4-бенэилокси-2-пролин-3,5-диметилпиразолид. б) Диметилпиразолид (5,3 г), растворенный в тётрагидрофуране (200 мл), добавляют к суспензии дитийалюминийгидрида (20 моль) в тётрагидрофуране (200 мл) в течение од ного часа, сохраняя температуру меж -15с и . После перемешивания еще в течение часа при данной тегйЬе ратуре добавляют 2Н соляную кислоту (12 мл) медленно при , при мед ленном пропускании потока аргона. Осадок гидроокиси алюминия центрифугируют и растворитель удаляют в вакууме. Осадок растворяют в эфире, промывают водой и упаривают. Остаток растворяют в абсолютном метаноле и добавляют 0,02 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь хранят при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрируют досуха, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушат и концентрируют досуха в вакууме, получая 1-бензилоксикарбонил-4-бензил-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталь. Пример 18. 1-(3-Aцeтилтиoпpoпaнoил)-4-oкcи-2-Z-пиppoлидинкapбoкcaльдeт д. а)1-Вензил6ксикарбонил-4-бензил-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталь (4,8 г) растворяют в метаноле (150 мл), добавляют 10%-ный палладий на древесном угле (500 мг) и смесь перемешивают в токе водорода до тех пор, пока не будет больше выделяться двуокись углерода. Катализатор отфильтровывеиот, и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток и п-нитрофениловый эфир 3-(ацетилтио)пропановой кислоты (2,8 г) растворяют в диметилформамиде (20 мл) и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с использованием градиента бензол: :ацетон для вьвделения 1-(3-ацетилтиопропаноил)-4-окси-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталя. б)Диметилацеталь, полученный по пункту а), суспендируют в 0,1 Н соляной иислоте, и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не произойдет полный гидролиз ацеталя. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом магния и ; концентрируют досуха в вакууме, получая 1-(3-ацетилтиопропаноил)-4-окси-2-2-пирролИдинкарбоксальдегид, Пример 19. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-4-окси-2-Z-пирролидинкарбоксальдегид. При замене п-нитрофениловым эфиром 3-ацетилтио-2-метилпропановой кислоты п-нитрофенилового эфира 3-ацетилтиспропановой кислоты, в процедуре примера 18, получают 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-4-окси-2-Z-пирролидинкарбоксальдегид. Пример 20. 1-(3-Ацетилтиопропаноил -2-2-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталь. Раствор 1-(3-ацетилтиопропаноил) -2-1-пирролидинкарбоксальдегида (1 г) в абсолютном метаноле (10 мл) и 0,02 МП концентрированной соляной кислоты, выдерживаются при комнатной
температуре в течение трех дней. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате и промывают бикарбонатом натрия и водой. Органический слой сушат и концентрируют досуха, получая 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегидциметилацеталь.
Пример 21. 1-/ З-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-Z-пиppoлядинкapбoкcaльдeгидцимeтилaцeтaль .
С помощью -замены 1-(3-ацетилтио--2-метилпропаноил)-2-2 пирролидинкароксальдегидом 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегида, в процедуре примера 20, получают 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталь.
Пример 22. 1-(3-Mepкaптo-2-мeтилпpoпaнoил)-2-Z-пиppoлидинкapбoкccшьдeгиддимeтилaцeтaль .
1-{3-Ацетилтио-2 метилпропаноил)-2-Z-пиppюдидинкapбoкcaльдeгиддимeтилацеталь (1 г) растворяют в смеси метанола (5 мл) и 2 Н гидроокиси натрия (5 мл). Спустя 60 мин смесь разбавляют водой (30 мл), рН доводят до 5, и смесь- экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают сушат и концентрируют досуха, получая 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиддиметилацеталь.
Следующие дополнительные продукты получают с помощью процедуры примера, указанного в скобках с использованием соответствующей пипеколиновой кислоты и 2-(oкcимeтил)пипepндинoвыx производных в качестве исходных веществ.
Пример 23. 1-(3-Меркаптопропаноил)-2-Z-оксиметилпиперидин пример 11 .
Пример 24. 1,1- дитиобис(3-пропаноил } бис-2-Z-оксиметилпиперидин (пример 12).
Пример 25. 1,1- дитиобис-(3-пропаноил)4бис-2-2-пиперидинкарбоксальдегид (пример 13).
Пример 26. 1-(3-Меркаптопропаноил)-2-Z-пипepидинкapбoкcaльдeгид (пример 14).
Пример 27. 1,1- датиобис-(2-метил-3-пропаноил)11 биc-2-Z-пипe ридинкарбоксальдегид (пример 15).
Пример 28. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-2-Z-пипepидинкapбоксальдегид (пример 16).
Пример 29. 1-(3-Ацетилтиопpoпaнoил)-5-oкcи-2-Z-пипepидинкapбоксальдегид (примеры 17-18).
Пример 30. 1-(3-Ацетилтио-: г2-метилпропаноил)-5-окси-2-Z-пиперидинкарбоксальдегид (пример 19).
Пример 31. 1-(3-Ацетилтиопропаноил)-2-2-пиперидинкарбоксальдегидциметилацеталь (пример 20).
Пример 32. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2-Z-пипериди н карб оксальдегидциметилацеталь (пример 21).
Пример 33. 1-(З-Меркапто-2-металпропзноил -2-Z-пипepидинкapбoкcальдегиддиметилацеталь (пример 22.
Пример 34. -1-(3-Бyтaнoилтиoпpoпaнoил)-2-ДZ-пипepидинкapбoкcaльдeгид (пример 9).
Пример 35. Продукт присоединения бисульфита натрия к 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-И-пиперидинкарбоксалЬ цегиду (пример ID ).
Пример 36. 1-(З-Меркапто-2-мeтилпpoпaнoил)-2-Z-пиppoлидинкapбоксальдегид в виде продукта присоединения бисульфита натрия (пример 10).
5
Пример 37. Продукт присоединения бисульфита натрия к 1,1- дитиобис-(3-пpoпaнoил)lбиc-2-Z-пиppoлидинкарбоксальдегиду.
При замене 1,1- дитиобис-(3-про0паноил )|биc 2-Z-T Иppoлилинкapбoкcaльдeгидoм 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-Z-пирролидинкарбоксальдегида, в процедуре примера 10, получают продукт присоединения бисульфата натрия
5 к 1,1- {;1итиобис- (3-пропаноил)бис-2-Z-пирролидинкарбоксальдегиду.
Пример 38. Продукт присоединения бисульфита натрия к 1,1- дитиобис-(2-метил-3-пропаноил)бис-2-пир0ролидинкарбоксальдегиду.
С помощью замены 1,1- цитиобис-(2-метил-З-пропаноил)бис-2-Z-пирролидинкарбоксальдегидом 1-(3-ацетилтиопропаноил)-2-2-пирролидинкарбоксальдегида, в процедуре примера 10,
5 получают продукт присоединения бисульфита натрия к 1,1- итиобис-(2-метил-3-пропаноил) бис-2-пирролидинкарбоксальдегиду.
Пример 39. Продукт присоеди0нения бисульфита натрия к 1,1- дитиобис-(2-метил-З-пропаноил)бис-2-Z-пиперидинкарбоксальдегиду.
С помощью зг1мены 1,1- дитиобис- (2-метил-З-пропаноил) бис-2-7-пипе5ридкнкарбоксальдегидом 1- (з-ацетилт.иoпpoпaнoил)-2-Z-пиppoлидинкapбoкcальдегида, в процедуре примера 10, получгиот продукт присоединения бисульфита натрия к 1,1- цитиобис-(20-мeтил-3-пpoпaнoил) J биc-2-Z-пипepидинкарбоксальдегиду.
Формула изобретения
Способ получения производных пирролидин(или пиперидин)карбоксальдегида общей формулы I
«1
СИ
X(.CHi)y,
.
1-сц й
ft-S- CHj СН-СО
где R - водород, низший алканоил и или группа формулы
Ct (C4jv,
-S- CHj- сн-со- нLCH-R
R - водород или низишй алкил/ RI - водород или гидроксил,Rj- оксиметил, ди(низ1ютй алкок си)метил или формил; п - равно 1 или 2, или когда Я представляет собой формил, их бисульфитных производных, отличающийся тем, что, с целью разработки способа получения новых соединений, облс1дакхцих ценными фармакологическими свойствами, соединение формулы III
-t
соон «-5-Сй,-снподвергают взаимодействию нием формулы IY
«г (сна)у
(г
HNLR,
где R
- водород или низший алканоил;
R имеют указанные значения,
Q в присутствии дициклогексилкарбодиимида и целевой продукт выделяют или когда R - водород, обрабатывают иодом, или когда Rj оксиметил, окисляют и полученное соединение, , где формил, вьаделяют в свободном виде или в виде его бисульфитного производного или переводят в соответствующее ди(низшее алкоксильное) производное, которое при желании гидролизуют. 0 Источники информации,
принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. 1973, ч. 2, с. 384.
