Способ получения пенициллинов Советский патент 1977 года по МПК C07D499/04 C07D499/80 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОЗ

Способ заключается в том, что получают пеиициллины формулы I

ОН

Сп

4

С СНз

N

N

00

СООВ,

CgHs

где RI - бензил, л-пптробепзнл, трпхлорэтпл или /1-бромфенацил, фенацпл, R2-тpиxлopэтил, взаимодействием производпого D-феиилглицина формулы II

R,O-CS-NH-CH-COOM,

СеН,

где R2 - трихлорэтил, М - щелочпой металл

пли триэтиламмониевый ион,

с ироизводпым пенициллина G формулы III

( Нз

Т In IЬИз

С1

-NЧ

О

COOKj

где RI имеет ириведеииые значения, в среде растворителя или в смеси растворителей ирн темнературе О-30°С.

В формуле II М - щелочной металл, алифатический или циклический третичный аммоииевый радикал, алкпльиые части которого содержат 1-4 атома углерода, так же как триэтил аммоний, М-алкилпииеридиний, или 1 -алкилморфол1пп1Й.

Реакцию осуществляют в таком органическом растворителе, как ацетоннтрил, бензол или толуол, или в таких смесях оргаиических растворителей, как смесь ацетоп1ггрнл-бензол.

В формулах II и III защитиым радикалом RI карбоновой кислоты, легко удаляемым без затрапшания остальной части молекулы, может быть, иапример, беизильиый, /г-иитробензильиый, 2,2,2-трнхлорэтнльный, трнфенилметил ьный, диметилсилильцый, триметил сил ильный, фенацильпый, п-бромфеиацильный, ацетильный, нроиионильный бутиральный, бензонльный, сукцииильпый, метансульфоннльный, «-толуолсульфонильиый, метилфосфииильиый, метоксифосфинильный, днметилфосфинильиый, диметокснфосфнннльный хлорэтоксифосфнн ил ьный, дихлорэтокснфосфинильный, фенилфосфннильиый, феноксифосфинильпый, дифенилфосфинильный, дифеноксифосфинильный, 4-метил-1,3,2-диоксифосфорапильный, 1,3,2-диоксафосфораиильный и 1,3,2-беизодиоксафосфоранильный. В зависимости от обстоятельств эти радикалы могут быть удалены гидролизом, гидрогенолизом, ацидолизом или воздействием тиофенолята щелочного металла.

Продукты, соответствуюи;не формуле IL нолучают ири действии продукта фо)мулы IV

з-„СН„-СН (R) -OCSZ,

где п. О-2, Y - галоген, R-Н или фенильиый радикал и Z - атом хлора или остаток О-CH(R)-CHnY;j n, в котором и и Y имеют указанные зиачепия, на производное фенилгл щипа формулы V

HaN-СН-СООМ,

СеН,

где М имеет указаииые значения.

Обычно, реакцию осуществляют в ииертиом оргаиичесом раствори1еле, ири температуре от - 5 до + 25°С.

Продукты формулы IV получают, иаиример, действием тиофосгена на сиирт общей формулы VI

Y3-nCHn-CH{R)-On,

где Y, п и R имеют указанные значения.

Продукты формулы III получают сиособами, ои1 саииыми в патенте 2.

Обработку продукта формулы I основанием осуществляют в водной, водно-сниртовой среде или в среде органнческого растворителя. Например, можно использовать смес1з пирндпп-вода. Одпако иаилучи ие результаты иолучают при исиользоваиии первичпого пли вторичного амина или дналкиламииоалкиламииа, который должен быть выбраи таким образом, чтобы в ироцессе реакции не размыкалась (5-лактамная связь иенициллинового цикла. Особеино выгодно использовать такой первичный алифатический амин, как иентилам 1и пли гексиламни, такой нервичный циклоалифатический амии, как циклоиентил-, циклогекспл- плп фенетнламии. Нз иаиболее иригодиых диалкилампиоалкиламинов можно назвать диметиламиио-2-октилам11н, диметилами но-3-иропи.:1ампп илп диэтилампио-З-пропи;амин.

Реакцию осуи1ествляют в таких ппертных ароматических органических растворителях, как бензол, толуол или ксилолы, таких иростых эфирах, как днэтпловый эфир илп тетра5 гпдрофурап, таком сложном эфире, как этилацетат, или галогенпрованном углеводороде, таком как хлороформ. Температура реакции обычно О-25°С. Удаление защитной группы амииной функ0 цип осуи1ествляют в мягких условиях, ири которых ие затрагивается остаток молекулы. Предиочтптельно нспользуют цинк или сплав цинка в такой кислоте, как уксусная.

Удаление защитной груииы Ri функцни карбоновой кислоты осуществляют обычными способами в зависимости от значений R.

Порядок удаления защитных радикалов амнииой функцни и функции карбоновой кислоты ие имеет значения, их удалять можно даже одновременно, в частности, когда символы RI и R2 имеют одио и то же значенне.

Пример 1. К раствору 58 г трихлорэтнлового эфира иенициллииа G в 2250 см безводного беизола, выдерживаемому Г1ри5°С,до5 бавляют 40 см- ннридина, затем но канлям за

2 ч при температуре -5°С. добавляют раствор 27,5 г пятихлористого фосфора в 600 см безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при - 5°С, затем ее быстро фильтруют и фильтрат выливают в 600 СМ ледяной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательио 2 раза по 250 см охлажденного и насыщенного раствора хлористого натрия, 250 см 57о-ного водного охлал денного раствора бикарбоната натрия и 250 см охлажденного и насыщенного хлористым натрием раствора, затем высушивают над сульфатом магния при 0°С. После фильтрования, добавляют за несколько минут раствор 44 г трихлорэтилокситиокарбонилфенилглицината калия в 450 см аиетонитрила. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20°С, затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30°С. Полученный остаток извлекают 100 см бензола. Нерастворимую часть отделяют фильтрованием и фильтрат хроматографируют на колонне диаметром б и высотой 47 см, заполненной 500 г силикагеля (0,05-0,20 мм, рН-нейтральный), применяя в качестве элюента бензол. Получают фракции по 125 см. Фракции 8-75 объединяют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30°С. Получают таким образом 38 г трихлорэтил (2-бензил-2-окси-5-оксо-4-фенпл3-трихлорэтилокситиокарбонил-1 - пмидазолидинил) -6-пенициллината.

Rf 0,76 (силикагель, объемная смесь хлоросЬорм - этилацетат 85-15).

Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; N 5,5; С1 26,85; S 7,95.

Вычислено, %: С 44,07; Н 3,44; N 5.31; С1 26,91; S 8.11. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСЬ) 1,4 (сЗН)--СНз; 1.45 (с, ЗН)-СН.,; 3,25 и 4.55 (ABJ 14,2Н) -СН,- в 2; 4.1 (с 1Н)-СИ- в 4. 4,4 и 5.1 (ABJ 12,2Н) CIsCCH OCC-. 4,55 Сс 1Н) Н- в 3; 4.7 (ABJ 11,2Н)-СН,- в 3; 5,1 (g, т 4.1Н)- в 5; 5,5 (е. ) Н- в 6; 6,5(с1Н)ОН; 7,0-7,4(м 10Н). ИКспектр fnacTBOp бромоформа) 1795, 1760. 1745, 1460 и 315 СМ-.

Фракции 111 - 160 хроматографироваппя объединяют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30°С и, таким образом, рекупирируют 25,5 г трихлорэтилового эфира пенициллина.

Трихлорэтилокситиокарбонил - D - а - фенилглицин может быть получен согласно одному из следующих способов;

1) К 31 г D-a-фепилглипппа п смеси 206 см1 Н. раствора едкого натра и 200 см диэтилового эфира, охлажденному до -2°С, добавляют раздельно, но каплям за 30 мин при );)аствоп трихлорэтилхлортиоформиата в 200 см дпоксана и 206 см 1 н. раствора едкого натра. Перемешивают при 20°С в течение 5 ч, затем добавляют 250 см дистиллированной воды и полученную смесь промывают 4 раза по 250 см эфира. В водной фазе устанавливают рН 2 путем добавления 10%-ного раствора фосфорной кислоты и экстрагируют 4 раза по 200 этилацетата. Эфирные экстракты высушивают над cyльфaтo т патрия в присутствии древееиого угля, затем концентрируют досуха при понижеппом давлеппп (12 мм рт. ст.) п 50°С. Получают таким образом 55 г масла, желтого цвета. Это масло извлекают 2 раза по 500 см- кипящего циклогексана, отделяют нерастворимую часть фильтрованием. Охлажденный фильтрат оставляют для кристаллизации продукта, который отделяют фильтрованием и высушивают при давлении 0,3 мм рт. ст. и 200°С. Получают таким

образом 10,35 г трихлорэтилокситиокарбонилD-a-фенилглицина. Маточные воды этого продукта концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. 1 50°С, остаток извлекают 100 СМ хлористого метилена и медленно добавляют 400 см петролейного эфира (т. кии. 70-100°С); после отделения кристаллов фильтрованием, получают вторую порцию 10,15 г трихлорэтилокситпокарбонил - D-a - фенилглицина, плавяшегося при 135-138°С.

Найдено, %; С 38,7; Н 3,25; N 4,1; S 8.85; С1 30,3.

С 38,56; Н 2,94; К 4,09;

%:

Вычислено,

59,36; С1 31,04.

Врашательная способность 137,4° (с 1, дпметилформамид).

Трихлорэтплхлортиоформиат получают следующим образом.

К раствору 95 см тиофосгена в 2 л бензола

добавляют по каплям, за 2 ч при 30°С раствор 92 г трихлорэтанола в смеси 100 см- пиридина и 1 л бензола. Реакцнонную смесь перемешивают в течение 16 ч ирп 20°С, затем добавляют 15 г древесного угля и переметипвают еще в течение 15 мин, затем нерастворимую часть отделяют фильтрованием п промывают 4 раза по 100 см- бензола. Фильтрат охлаждают до 0°С, затем промывают 2 раза по 750 см- ледяной воды. Органическую фазу отделяют. высуи1ивают над сульфатом иатрия и копцептрпруют при давлении 12 мм рт. ст. и 40°С. Остаток перегоняют при давлеиии 12 мм рт. ст. и получают таким образом 47 г трихлорэтилхлортиоформиата (т. пл. 85°О.

2) К раствору 70,36 г Оа-фенилглиццна в 466 см 1 н. раствора едкого натра добавляют за 5 мин раствор 155 г трихлорэтилтиокарбоната в 800 см апетонитрила. Реакциоиную смесь перемеппшают при 20°С в течение 16 ч.

затем рН доводят до 10 путем добавления 50 см- 1 и. раствора едкого натра и 400 см воды и иромывают 4 раза по 600 см эфпра. Подкисляют водиую фазу добавле1П1ем 510 слг 1 и. соляной кислоты. Декантируют масло, которое экстрагируют 4 раза по 800 см- эфпра. Объединенные органнческпе экстракты промывают 3 раза по 400 см- воды, высушивают над c ьфaтoм натрия, затем концентрируют досуха при поппнченном давлении (12 мм рт. ст.)

при температуре ниже 30°С. Получают таким образом 154 г масла желтого Ц1зета, которое растворяют в 290 слг хлористого метилена. К медленно добавляют до этому раствору очень начала кристаллизации 1100 см- иетролейиого эфира (т. кип. 70--110°С), затем 1180 см иетроленного эфира (т. кии. 70-100°С). После иолучасового иере.меиппзаиия, появивигиеся кристаллы отделяют фильтроваиием, иромывают 2 раза 100 см- петролейного эфира (т. кип. .70-100°С) и высушивают ири иоиижеином давлении (0,3 мм рт. ст.) ири 20°С. Таким образо.м получают 76 г трихлорэтилокситиокарбонил-Оа-фенил глицина, плавящегося при 140°С. Концентрируя маточные жидкости предыдущего продукта, получают вторую порцию весом 30 г. Трихлорэтилтиокарбонат может быть получен следующим образом; К раствору 95 см тиофосгеиа в 2 .i бензола, добавляют по каплям за 2 ч и при 20°С раствор 184 г трихлорэтанола в смеси 200 см пиридина и 1 л бензола. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20°С, затем добавляют 15 г древесного угля. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем нерастворимую часть отделяют фильтроваиием и иромывают 4 раза ио 100 см беизола. Фильтрат охлаждают до 0°С, затем иромывают 4 раза по 750 см .тедяной воды. Органический раствор высуиишают иад сульфатом натрия, затем концентрируют ири поиижеином давлении (12 мм рт. ст.) ПРИ 40°С. Остаток перегоняют иод вакуумом (12 мм рт. стЛ. Получают 164 г трихлорэтилтиокарбоиата (т. кип. - 150°С) 12 мм рт. ст. Пример 2. К раствору 56.5 г cheHaiM noвого эфира иеи1И1илл11иа G в 1 .т безводного бензола ири 5°С добавляют 40 см пириди затем ио каплям за 1 ч 30 мин и ири - 5°С добавляют раствор 27,5 г иятихлористого фосфора в 300 слг безводного толуола. Реакпнопную смесь перемешивают в течение 1 ч ИРИ - 5°С, затем быстро фильтруют и фильтпят выливают в 600 см ледяной воды. Отделеггную органическую фазу иромывают последовательно 2 раза ио 250 см- ледяного. насыи рнного раствора хлористого натрия, 250 см 5%ного водного ледяного раствора бикарбоиата натрня и 250 см ледяного и насышениого раствора бикарбоната натрия н 250 см ледяного и пасышениого раствора хлористого натрия, затем высуигивают иад сульфатом магиия при 0°С. После фильтрования, добавляют за иесколько минут раствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил-Оа-фенилглидината калия в 350 см ацетоиитрила. Продолжают иеремешивание реакционной смеси в течение 16 ч ири 20°С затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт, от,) ири 30°С Полученный остаток извлекают 100 см бензо ла, отделяют нерастворимую часть фнльтро ваннем н хроматогпафируют фильтрат на ко лонке диаметром 6 и высотой 37 см, запол ненной 500 г силикпгеля (0,05-0,20 мм, рН- ейтральиое). Сиачала элюируют 500 см бенола и элюат удаляют. Затем элюируют объмной смесью бензол : этилацетат 96 : 4, соирая фракции ио 125 см-1 фракции 10-60 бъодиияют и коииентрируют досуха ири ноижеииом давлеиии (12 мм рт. ст.) ири 30°С. 1(;лучают таким образом 35 г фенацил(2-бенИЛ-2-ОКСИ-5-ОКСО-4 - феиил-3-трихлорэтилоксиг;окарбоиил - 1 - имидазо,тидинил)-6-пеницилииата. Rr 0,61 (силикагель, хлороформ-этиланеат 80-20 ио объему) ЯМР-спектр (CDCl.,). ,45 (с-ЗН)-СН; 1,б (с-ЗН)-СНз,- 3,3 н 4,5 (АВ,т 14,2А)-СНг в 2; 4,1 (с, 1Н)-СН- 4; 4,35 и 5,05 (АВ,,2Н) CbCCHgOCS-: ,55 (c-lH) Н- в 3; 5,1 (jj, т 4,1Н) Н- в 5. ,2-5,7 (м-ЗН) Н- в 6 и СН. в 3; 6,45 (С-1Н)-ОН; 7,0-7,6 (м-13Н) СвН. и ароматический в ВКСО-; 7,6-8,0 (м-2Н) ароматические в а к СО-, ИК-сиектр (определение в растворе бромоЛорма). Характеристические иолосы 1790, 1745, 1700, 1460 и 815 см-Ч Кроме того, фракции 61 и следующие, ПОЛУ чеиные при предыдуи1ей хпоматогпафии, объединяются, концентрируются досуха ипи поииженном давлении 12 мм рт. ст. ири 30°С; таким образом рекуиернруют 16 г фенацилоного эфира иеинциллина. П р и м ер 3. К раствору 51,2 г беизи ового эфира иениииллииа G в смеси 400 см- безпо/иого беичола и 200 см- безводного толуола ир.и - 10°С добавляют 38,9 см пиридина, -,.,-,.0-, ,,0 капля 1 за 40 .М1ш и ири темиературе от ло -2°С, добавляют раствор 26,2 г гятихлористого фосфора в 350 см безводного толуола Реакционную смесь иеремеипшают в 1 ч ири -5°С, затем выливают в .:1еяной воды. Отделениую органиЛазу иромывают последовательно тсдяпого и насыщеииого раствора хлонатрия, 500 см водного ледяного 5%чого раствопа бикарбоната натрия и 250 см Л1: дяпого и FiacbuueHHoro раствора хлористого |ттпия. Органическую dia3y высушивают над сульсЬатом магиия ири 0°С. После фильтрования добавляют за несколько мигпт рпствоо 41 г трихлорэтилокситиокарбонил - Da - фенилглисииата калия в 550 см ачетоиитрила. ПРО. перемешивание реак.ипочнпй смеси в течение 16 ч ири 20°С. Образовавгиийся осядок отделяют фильтроваиием и фильт пт концентрируют досуха при поиижениом давлении (12 мм рт. ст.) ири 30°С. Пол чеиный остаток растворяют в 500 см бензол и хроматографируют на колонке диаметром 5 и высотой 37 см, заполненной 50 г силикагеля (0,05-0.20 мм, рН нейтральное). Сначала элюируют 500 см бензола и элюат удаляют. Затем ЭЛЮИРУЮТ объемной смесью бензол-этилацетат 96-4. собирая сЬракини по 100 фракции 10-43 объединяют и концеитрирз ют досуха при пониженном давлении 12 мм рт. ст. при ЗОС. Получают таким образом 53,2 г бензил (2-бенЗИЛ-2-ОКСИ-5-ОКСО-4 - фенил-3-трихлорэтилокси9тиокарбонил- - имидазолидинил)- 6-пеннциллината. Rt 0,80 (силикагель, объемная смесь хлороформ-этилацетат 85-15). Найдено, %: С 54,6; Н 4,55; К 5,65; С1 14,10. Вычислено, %: С 54,2, Н 4,28, N 5,61, S CI 14,20. . ЯМР-спектр (СОС1з). 1,42 (с-6Н)-СН; 3.3 Н 4,5 (АВт- 14,2Н)-СН2- в 2; 4,1 (с-1Н)- -СН Б 4; 4,45 (с-1Н)Н в 3; 4,38 и 5,05 (АВт 12,2Н)С1зССН2-OOS-;5,1(с-5,2Н) - -СН2- в 3; 5,1 (g,T 4,1Н)Н- в 5; 5,5 (g,T 4,lH)H- в 6; 6,45 (с, 1Н)-ОН; 7,0- 7,4 м. 15Н-СбНэ. ИК-спектр (онределение в растворе бромоформа), характеристические нолосы 1790, 1740, 1455 и 815 . П р и м е р 4. К раствору 3,4 см- днметилформамида в 230 см бензола нри 30°С добавляют 4,4 г фосгена в течение 50 мин. По окончании добавления фосгена выдерживают при хорошем перемешивании в течение 25 мин, затем проиускают ток азота с такой скоростью, чтобы удалить неиреврашенный фосген. Затем к полученной таким образом суспензии белого цвета добавляют при 30°С 1,6 см- пиридина, затем 4,65 г трихлорэтилового эфира пенициллина G в виде раствора в 10 см хлористого метилеиа. Оставляют при перемешивании в течение 5 ч. После быстрого фильтрования через уголь до осветления, фильтрат промывают два раза 4 см в целом охлажденным водным насыщенным раствором хлорпстого натрия, затем один раз 25 см ледяного водного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и снова два раза 50 см в целом раствором хлорпстого натрия. Фильтрат высушивают над сульфатом натрия, затем выливают в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил-D - фенплглнцина в 20 см ацетонитрила и предварительно обрабатывают 1,4 СМ безводного трпэтиламина. Оставляют реагировать в течение 15 ч. Отфильтровывают хлористый триэтиламмоний. фильтрат хроматографируют на колонке, заполненной 75 г силикагеля (0,05-0,20 мм, рН нейтральное). Получают таким образом 5,4 г трихлорэтпл-(2-бензил-2 - окси-5-оксо - 4-феиил-Зтрихлорэтилокситиокарбонил - 1-импдазолидииил)-6-пенпциллата. Пример 5. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира пенициллина G и 0,7 см безводиого пирилтина в 72 см- толуола и 4 см- бензола ирн перемешивании за 50 мин ири 24°С выливают в суснензию 2.05 г комилекса диметплформамид-хлористый тионил в 15 см бензола. Смесь неремешпвают в течение 24 ч. Получают суспензию коричневого цвета. Смесь охлаждают до 3°С и носле декантации иромывают иоследовательно ледяным насыщенным раствором хлористого натрия (2 раза 20 см г. целом) затем ледяным 5%-ным раствором бикарбоната натрия (один раз 10 см-) и, наконец, ледяным насын:енным раствором хлорпстого натрия (2 раза 20 см в ц,елом). Орга

10 ическую фазу высушивают над сульфатом атрия. После фильтрования к ней быстро доавляют при температуре около 20°С раствор ,52 г трихлорэтилокситпокарбонил-О-фениллицината калня в 1,2 см ацетонитрила. Смесь ыдерживают ири неременпшанни в течение 15 ч ирп 20°С. затем концентрируют досуха ри поппженном давлеиии, при 30°С. Полуенный остаток извлекают 5 см бензола. Поученный раствор хроматографируют на колонне диаметром 2 и высотой 31 см, заполненный 48 г снликагеля (0,05-0,20 мм, рП нейтральное), элюнруя объемной смесью бензол - этилацетат 95-1. После концентрирования элюатов, иолучают 2,35 г трихлорэтил-(2-бенЗИЛ-2-ОКСИ-5 - оксо-4-фенил-З-трихлорэтилокситиокарбонил-1 - имидазолидинил)-6 - пенициллпната. Используемый комплекс диметилформамид-хлористый тионил может быть получен следующим образом. В отсутствие влаги и при температуре около 20°С за 15 мин добавляют раствор 1,9 см свежеперегнанного хлорнстого тиоипла в 5 см безводного бензола к смеси 1,8 см диметилформам1 да и 20 см- бензола. После 30 мни перемешивання прн температуре около 20°С смесь концентрируют досуха ирп пониженном давлении (3 мм пт. ст.). ПолучеинЕяй остаток извлекают 20 слг бензола, и смесь снова концентрируют досуха Hpii понижениом давлении; эту OHCpaiiiiio затем повторяют еи1,е два раза. Полученный окончательно остаток иромывают декантироваиием 5 раз в целом 100 см- беизола и окончательно получе1П1ый остаток иысушнвают ирп пониженном давлси.и. Ф о р N V л а и 3 о б р е т е и и я Способ получения пеипциллнпов формулы СеНэСНг-СN. К, RI - бензнл. /г-нптробензпл. трпхлорэтнл НЛП /г-бромфенацил, фенацил, R2 - трпхлорэтпл, о т л и ч а ю ni, и и с я тем. что ироизводиое D-фенплглицина формулы R::0-CS -NH-СП- СООМ. где R2-имеет приведенное значе Ц1е, а М - атом щелочного металла или триьтиламмэниевьп нон. 1 волят в реакцню с производным псипциллина формулы СбН5-СН7(к-Игде Ri - имеет приведенные значения. в среде растворителя или смеси растворителей при . Источники информации, принятые во вни.мание нри экснертизе:5 12 1. Патент США № 3079307, кл. 260-239.1, 1963 г. 2. Патент Бельгии N° 763589, кл, А 61 К, 1971 г.