Способ получения производных пенициллановой кислоты или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D499/68 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/14 C07D499/22 

2-низший алкоксикарбонилвинил и Б имеет указанные значения, кроме гидроксила, или в случае, когда R - гидроксил с соединением формулы IV Т - ОН где JR « rpyrma формулы -СО-СН( KHZ -СНдСООУ или -СООН -СЖ NHZ )COO где бензил и Z имеет указанные значения в присутствии азида дифенилфоо форной кислоты при температуре от -20 до +20 С в среде растворителя, или с р акционноспособным производным соединения формулы 1 или формулы IY в среде растворителя при температуре от доМО Сив полученном соединении уда- лшот защитную группу или защитные груп пы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, К солям соединений I относятся, например, такие нетоксичные соли, как натриевая, калиевая, кальциевая, алюминиевая, аммонийная или соли замещенного аммония Производное пенициллановой кислотыИ где У- водород, можно использовать в форме свободной кислоты или ее соли, К пригодным для этой цели солям относя ся такие соли щелочных металлов, как натриевая и калиевая, и такие соли ниэшего триалкиламииа, как соли триметиламина и триэтиламина, Взаимодействие соединения формулы Ц с соединением формулы Щ или ПГ проводит в присутствии азида дифенилфосфорной кислоты NjPOiOCgHj), в растворителе при температуре в пределах от -20 до 420°С, предпочтительно от -1О до 4-5 С. Реакцию ведут предпочтительно в присутствии органического третичного амина, например триметиламина или триэтиламина, В качестве растворителя при- . годны диметилформамид или дихлорметан Кислоту формулы Ш или IV можно использовать в виде реакиионноспособного производного. Примерами таких производных являются соответствующие смещанные ангидриды (например низшие алкоксикарбонильные 84н1ры, как этоксикарбонил, изобутоксикар бонил, трет, бутоксикарбонил или трет, амилоксикарбонил, низшие алканоиловые 8фиры, как П11валоил}, эфиры (например афиры с п-нитрофенолом или N -оксисукцинимидом) или азид. Смешанные ангидриды кислот Ш и IV можно получать, катфимер, при реакции этих кислот с гало идированным низшим алкоксикарбонилом (бромидом или хлоридом) 1ли галоидиро- ванным низшим алкай о ил ом (бромидом или хлоридом) при температуре от -40 до в присутствии акцептора кислоты в растворителе. В качестве растворителей применяют хлороформ, дихлорметан, диме- тилсульфоксид или диметилформамид} к пригодным акцепторам кислоты относятся,например, N , N .иметиланилин, N -метилмор фолин или пиридин. Эфиры кислоты (1Л ) или (IY) можно получать также при реакции этих кислот с п-оксифенолом или N -оксисукдинимидом при температуре от до в присутствии обезвоживающего реагента (например дициклогексилкарбодиимида) а растворителе (например тетрагидрофуране, диоксане или диглиме), Азид можно получить при реакции гидразида кислоты с нитритом натрия в разбавленной минеральной кислоте, например серной. Реакцию конденсации производного пенициллановой кислоты (И ) с реакционноспособным производным аминокислоты (Щ.) или (IV ) проводят при температуре от -ЗО до +4СРС, предпочтительно от-15 до +5°С в растворителе. Пригодными растворителями являются диметилформамид, хлороформ, тетрагидрофуран или хлористый метилен. Удаление защитной группы или групп из производных 6-( D -2-ациламидо-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты осуществляют, например, когда в качестве защитной группы Z используют о-нитрофенилсульфенил, при реакции полученного соединения примерно с 2-3 мольными эквивалентами тиоамида в растворителе, К пригодным тиоамидам относятся, например, тиоацетамид, тиобензамид, тиомочеви- на или 2-меркапто-5-метил-1,3,5-тиадиазол. Реакцию ведут при температуре 04О С или, предпочтительно, при 1О-20 С, В качестве растворителя применяют эткн ловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, няэший спирт (метанол, этанол) или их смеси Когда защитной группой Z является бензилоксикарбонил и/или одной из защиТ - 2 ных групп у и у является бензил, эти защитные группы удаляют при взбалтывании полученного соединения в газообраэном водороде в присутствии катализатора. Такую каталитическую гидрогенизацию проводят предпоПИтелЬно при температу ре , предпочтительно 1О-2О С,при атмосферном давлении, К предпочтительным катализаторам относятся палладий- ШСО, палладий - уголь и палладий- ;ажа, В качестве растворителей пригодны мета- НОЛ или этанол. Когда защитной (руппой Z является 1-метил -2-низший алкокси- карбонилвинил эту группу можно удалить обработкой-разбавленной минеральной кис лотой (например, О, 5 - 1%-ной соляной кислотой) при в растворителе (ме тилэтнякетон, метилизобутилкетон или диокеан). Когда в качестве защитной группы У применяют февацил или фталимидо- метил, для удаления применяют реакцию их с солью щелочного металла и тиола или тиофенола. Эту реакцию ведут предпочтительно при температуре от -1О до +10 С в растворителе {тетрагидрофуран или изопропанол), В качестве соединения тиола пригоден 2-этилгексиловый эфир 2-меркаптоуксусной кислоты, . Исходные соединения (Ж ) и (W) мож но получать известными способами. Напри мер N -защищенную аминокислоту (IB ) получают при реакции аминокислоты формулы R COCH2-CH( NH2)-COOH или R CO-CH( NH2)-CH2COOH. гдеР имеет рканее указанные значения, кроме гидрок- сила, с соединением формулы Z -X, где X - галоген и Z имеет ранее указанные значения. Реакцию ведут предпочтительно при температуре О-4ОС в присутствии акцептора кислоты (карбонат натрия, карбонат калия или гидроокись натрия) в растворителе (вода, тетрагидрофуран, ди- океан или их смесь). Исходное соединение (РГ) можно получить при реакции ами нокислоты формулы уССО-СН CHiNH VCOOH или 2 ; осо-сн( ынрсн соон, где У имеет ранее указанное значение, с соединением формулы Z -X, где Z и X имеют ранее указанные значения, вышеописанным способом, В опнсании и патентной формуле термины низший алкил и низший алкоксил означают алкил и алкоксил с разветвлен- ,ными ИЛЕ нормальными цепями, имеющими 1-6 атомов углерода. Пример 1. 1), Раствор 1,5 г (11,д ммоля) хлоргидрата DL -2 амино- -3-метилкарбамоилпропионовой кислоты DU - N-метиласпаргин НС ) в 16 мл воды нейтрализуют карбонатом калия и добавляют 5 мл тетрагидрофурана К этому раствору при добавляют г хлористого о-иитрофенилсульфенила и перемешивают при этой же температуре 2ч Во время реакции поддерживают рН 8 кар бонатом ка;шя Затем к реакционной смеси добавляют 1О мл воды и фильтрован ем отдепдаот нерастворимые продукты. Фильтрат дважды промывают этияечетатом, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Получают 2,8 г ВЬ -2-(о-4штрофенилсульфениламино)-3- - N -метилкарбамоилпропионовой кислоты, Т. пл. 151-152°С, 2), 1,5 г (5 ммоля) полученной кислоты растворяют в 30 мл тетрагидрофура- на. К раствору при добавляют (5,5 ммоля) дициклогекснлкарбодиимида д 632 мг (5,5 ммоля) N -оксисукцин мида и смесь перемешивают при этой же емпературе 16 ч. Нерастворимые продую отфильтровывают. После удаления paciw ворителя при 20РС в BaKyjT ie получают кристаллический остаток, который промывают смесью бензола с эфиром. Получают 1,2 г N -(BL-2-(о-нитрофенилсульфе- ниламино )-3- N -метилкарбамо илпропион ил- окси) сукцинимида в форме кристаллов, Т, пл, 133-135°С, 3), 45О мг (1,13 ммоля) полученного сукцинймида и 605 мг (1,3 ммоля) триэтиламиновой соли -2-амино-2- -(п-оксифеншг)- цетамидоЗпенициллановов кислоты раствораот в смеси 1О мл хлороформа и 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают 16 ч при О-5 С, После окончания реакции реакционную смесь выпаривают примерно при ЗО С и пониженном давлении, К остатку добавляют эфир и полученный осадок выделяют фильт- рованием. Получают 7ОО мг 6- 1Э-2-(DL-2-о-нитрофенилсульфениламино-3- N - -метилкарбамоилпропионамидо)-2-( п-окси- фенил)ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, см J нуджол 3270,1775,1720, 1645, 4), 71О мг (1,1 ммоля) полученной кислоты и 45О мг (3,3 ммоля) тиобен- замида растворяют в смеси 2О мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре ЗО мин. Затем реакционную смесь выпаривают примерно при и пониженном давлшии для удаления растворителя. Полученный остаток смешивают с 2О мл тет рагидрофурана и образовавшийся осадок от {шльтровывают и растворяют в 1О мл водного тетрагидрофурана, К раствору добавляпот ЗО мл атилацетата и отделяют водный слой. После двойной промывки смесью тетрагидрофурана и этилацетата водный слой сушат при температуре ну пи. Получают 450 мг ( Эи-а-амино-3-N-мeтилкapбaмDилпpoпйOнaми«дo)-2-(п-оксифенил)ацетамидо пенинил- Лановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т. пл. 195-198 с (разложение). ИK-cneкIp, Л) 328О, 1760. 1650, 1595. Хроматография в тонком слое: 7 О,43 (пластинка силикагеля, растворитель-, бутанол; уксусная кислота: вода « 4:1:1). ИК -спектр калиевой соли, : 3300, 1760, 1650. 1595. Пример 2. 1). Зг (23,6 ммо. ля хлоргидрата ТЭ 2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионовой кислоты (D-N метиласпаргин-НСС), 5 г хлористого о- -нитрофенилсульфенила, 30 г воды, 10 м тетрагидрофурана и 12 г карбоната калия обрабатывают аналогично примеру 1(1). Получают 5 г D -2-(о-«итрофенилсульфе- ниламино)-3-N -метнлкарбамоилпропионовой кислоты. Т, пл. 134-136°С, 2), 1,57 г (5,2 ммоля) полученной кислоты, 1,3 г дициклогексилкарбодиимида, 788 мг Ы -оксисукцинимида и 15 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогиино примеру 1 (2). Получают 1,8 г Ы ( о-нитро фениле ульфениламино )«-3- Н-метилкарбамоилпропионилокси сукцинимида, Т, пл. 126-128°С. 3). 800 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 932 мг (2 ммоля) соли )-2-амино-2-(п-оксифенил) ацетамидоЦпенициллановой кислоты и триэтиламина растворяют в 15 мл диметилформами- да. Раствор перемешивают 16 чприО-5°С. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1( Получают 1,15 г )-2-(о-нит- ррфенилсульфениламино)-3 К -метилкарбамоилпропионамидоЗ-2-(п-оксифенил)ацет- амидо пенициллановой кислоты в виде порошка желтого цвета. Т. пл. 165-167 С (разложение). 4) . 1,1О г получен11ой кислоты и S3O мг (6,0 ммоля) тиобензамида раст воряют в смеси 15 мл метанола и 5 мл тетрагадрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1(4), Получают 7ОО мг -2-(D -2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионамвдо)-2-(п-oкcифeнил)aцeт- aмидo пeниш ллaнoвoй кислоты в виде бес ветного порошка. Т. пл. 198-201°С (раоожение). ИК-спектр, см ., 176О, Хроматография в тонком слое: 0,48 (пластинка ситшагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : -о ЗЗОО, 1760, 166О, 160О. Пример 3. 1). 4,5 г (36 ммо- ля) хлоргидрата Ь -2-амино-3-N -метил- карбамоилпропионовой кислоты (L-N-ме- тиласпаргин-НС), 7,6 г хлористого о-ннтрофе1шлсульфенила, 40 г воды, 20 мл тетрагидрофурана и 18 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 7 г L -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метилкарбамоил- Пропионовой кислоты. Т. пл. 132-135 С. 2). 3,2 г (11 ммоля) полученной кислоты, 2,6 г дициклогексилкарбодиим0да, 1,6 г N -оксисукцинимида и 35 мл тетра- гидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2) . Получают 3,5 г N-fI -2-( о.итрофенилсульфениламино)-3- -N-метилкарбамоилпропионилокси сукдин мида. Т. пл. 127-129С. 3)792 г (2 ммоля) полученного сук- цинимида и 932 г (2 ммоля) соли 6- D-2-амино-2-( п-оксифеннл)ацетамидо пенипи ллановой кислоты и триэтиламина растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 05°С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в пр№ мере 1 (3). Получают 1,О5 г 6- D-2- t, -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- -М-метилкарбамоилпропионамидо -2-(п- -оксифенйл)ацетамидо5-пенициллановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : муджоА .кс. 3260,1775,1720,1635. 4)1,ОО г (1,55 ммоля) полученной кислоты и 74О мг (5,4 ммоля) тиобенза- мида растворяют в смеси 4О мл метанола н 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 40 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 620 мг 6-.D-2-( Ь-2-амино-3- Ы-мeтйлкapбaмoилпpom oнaмидo) -2-( п-оксифенил)ацетамидоЗпенициллановой кислоты. Т. гш. 197-200С. ИК-спектр, 3250, 1760, 1650. Хроматография в тонком слое; R г 0,43,. (пЯастинка силикагеля, растворитель бутанол;уксусная кислота:вода 4:1:1). Пример 4. 1). 2,1О г (1О ммо ля) D -2-амино-3-N-изoпpoпилкapбaмo- илпpoпиoнoвoй кислоты (и-изопропиласпаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсуль фенила, 20 мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,О г карбоната калия обраба- тывают так, как описано в примере 1(1) и получают 2,3 г D -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты. Т, пл. 146-147 (разложение), 2), 981 мг (3 ммоля) D -2-(о-Ч1итрофенилеульфениламино)-3-N -изопропилка бамоилпропионовой кислоты, 639 мг ди- циклогексилкарбодиимида, 356 мг Ы ок- сисукцинимида и 2О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1,13 г N (о-{штрофею1лс ульфениламино)-3- W -изопрепилкарбамоилпропионилоксиЗсукцинимидав форме кристаллов. Т, пл, 144-145с (разложение), 3), 699 мг (1,5 ммоля) триэтилами новой соли (п-oкcифeнил)aцeтaми дo пeнициллaнoвoй кислоты растворяют в 1О мл диметилформамида при 3-5°G, К раствору добавлякэт 636 мг (1,5 ммоля) N - D-2-(-нитpoфeнилcyльфeнилaмш o)-3- N-изопрэпилкарбамоилпропионилокси - сукдинимида и смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч После окончания реакции смесь выливают в 50 мл смеси льда с водой. Затем водную смесь дважды промывают 30 мл этилацетата, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 30 мл этилацетата, Обьеди- ненные экстракты промывают три раза 20 мл воды, сушат и удаляют растворите при пониженном давлении и температуре 25°С, Получают 950 мг 6- В-2- В-2-(о;-нитрофенш1сульфениламино)-3 М-изо- пропилкарбамоилпропионамидо -2-(п-оксифенил)ацетамидо|пенициллановой кислоты в виде кристаллов, Т, пл, 152-154 С (разложение), ИК-спектр, V с 3275,1780,1730,1640,162О 4), 92О мг (1,36 ммоля) полученной кислоты растворяют в смеси 20 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана, К раствору при комнатной температуре добавляют 616 мг (4,5 ммоля) тиобензамида и рас вор перемешивают при указанной температуре 1 ч. При температуре 25 С н пониженном давлении удаляют растворитель, К остатку добавляют эфир и фильтрова- 11ием отделяют кристаллический осадок, который промывают тетрагидрофураном и растворяют в 50 мл воды. Водный раствор дважды промывают смесью тетрагид- рофурана и этилацетата (3:1) и эфиром, а затем сушат при температуре ниже нуля, К полученному порошку добавляют эфир и осадок отфильтровывают. Получают 62О мг ( Р-2-амино-3-М-изопропилкарбамоилпропионамидо)-2-(п- -оксифенил)ацетамидо пенициллановой кислоты в форме кристаллов, Т, пл, 198-2ОО°С (разложение), ИК-спектр, см : кТ 3250, 1760, 1650, Хроматография в тонком слое: Rr 0,38 (пластинка силикагеля, растворитель- бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1), Пример 5, 1), 2,5 г (11 ммоля) гидрохлорида D -2-амино-3-N-бут1и карбамоилпропионовой кислоты Т -N-6yw тиласпаргин НСб), 2,2 г хлористого о-нит- рофенилсульфенила, 25 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидроокиси шт- рия обрабатывают так, как описано в пр мере 1 (1), Получают 2,6 г D-2-(с -нитрофенилсульфениламино)-3- N-бутилкарбамоилпропионовой кислоты, Т, пл, 143-144°С (разложение), 2), 1,О23 г (3 ммоля) полученной кислоты, 639 г (3,1 ммоля) дициклогекр силкарбодиимида, 356 мг (3,1 ммоля) N -оксисукцинимида и 2О мл тетрагидро- фурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1,О4 г N-РЭ- -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -бу тилкарбамоилпропионилоксиДсукцинимида, Т. пл, 135-136°С (разложение), 3), 699 мг (1,5 ммоля) соли 6- D-2-вм1шо-2-{п-оксифенил)-адетамидо пени- циллановой кислоты и триэтиламина, 657 мг (1,5 ммоля) полученного (2) сукдшшм да и 1О мл диметилформамида обрабать ваюг так, как описано в примере 4(3), Получают 101О мг 6-|о-2- Т)-2-(о-. -нитрофенилсульфениламино)-3- N -бутилкар- бамоилпропионамидоЗ-2-(п-oкcифeншI)aцeт- aмидDj-пеншшллаиовой кислоты в форме , ИК-юпектр, см : НУАЖОА макс. 3275,1770,1725,1640, 4). 980 мг полученной кислоты(1,42 ммоля), 616 мг (4,5 ммоля) тиобенза- мида и 15 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4). Получают 57О мг )-2-{ Б-2-aMHHO-3-N-бутил карбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил) адетамидоЗпенициллановоЙ кислоты в форме кристаллов, Т, пл. 188-19l C (разложение), ИК.ц:пектр, см : НУДЖОА 3270, 1760, 1650. макс. Хроматография в тонком слое, Rr 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1). Пример 6i 1), 2,7 г (11 ммолей) гидрохлорида D 2-вмино-3-N-гек- силкарбамоилпропионовой кислоты (D-N-гексиласпаргинНСб), 2,2 гхлористого о-нитрофенилсульфенила, ЗО мл воды, 25 мл т етра гидрофура на и 1,2 г гидроокиси натрия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 2,8 г D -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Ы -гексилкарбамоилпропионовой кислоты, Т пл, 115-116°С (разложение), 2), 1,11 г (3 ммоля) полученной кис лоты, 639 мг (3,1 ммоля) дициклогбксилкарбодиимида, 356 мг N -оксисукдинимкда и 20 мл тетрагйдрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2) Получают 1,23 г N )2(о-нитрофенилсульфениламино )-Э- М-гексилкарбамо- илпропионилокси сукцинимида. Т, пл, 128 129 С (разложение). 3), 699 мг (1,5 ммоля) соли 6- D-2-амино-2-( п-оксифенил)ацетамидо } пени циллановой кислоты и триэтиламина, 699 (1,5 ммоля) N -{1)-2-( о-нитрофенилсул фениламино)-3-N -гексилкарбамоилпропионилоксиЗсукцинимида и 10 мл диметил- формамида обрабатывают так, как описанов примере 4 (З), Получают 980 мг (oнкитpoфeнилcyльфeнилaминo)-3- м-гексилкарбамоилпропионамидо -2- 4п-оксифенил)ацетамидо -пенициллановой кислоты в форме карамели, ИК-спектр, 3275,1770,1725,1635, 4), 714 мг (1 ммоль) полученной кислоты, 472 мг (3,5 ммоля) тиобенза- мида и 10 мл этанола обрабатывают так к описано в примере 4 (4), Получают 390 мг ( I -2-вминo-3-N-гeкcилкapбaмoилпpoпnoнaмидo)-2-(п-оксифенил)ацетамидо пенициллановой кислоты в форме кристаллов. с (разложение). Т, пл, 186-189 ИК-спектр, см ; ИУДЖОЛ 3250, 1770, 1655, макс . Хроматография в тонком слое: К с 0,53 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: воа 4:1:1), Пример 7, 1), 5 г (33 ммоля) D -2-амнно-3-кар)бамоилпропионовой кислоты (D -аспаргин), 8,5 г хлористого онитрофенилсульфенила, 40 мл воды, 2О мл етрагйдрофурана и 5,5 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 6,7 г 1)-2-(онитрофенилсупьфениламино)-3-карбамоилпропионовой кислоты. Т, пл, 163 С (разложение), 2). 2,85 г(10 ммоля) полученной кислоты, 2,28 г дициклогексилкарбодиимида, 1,27 г N -оксисукцинимида и 20 мл тет- рагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 3 г N - -Г15 -2-( о-иитрофенилс5шьфениламино)-3- -карбамоилпропионилокси|сукцинимида, Т, пл, 135-136 0 (разложение), (3). 380 г (1 ммоль) пол.ученного сукцинимида и 500 мг (1,О7 ммоля) соли 6- D-2-амино-2-(п-оксифенил)ацет- амидоЗпенициллановой кислоты и триэтил- амина растворяют в смеси 4 мл хлороформа и 4 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 26 ч. После окончания рюакции удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре около , К остатку добавляют Ю мл водного 5%-«ого раствора лимонной кислоты и смесь экстрагируют смесью 2О мл этиладетата и 1О мл тет- рагидрофурана. Экстракт промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении и, температуре около Зр°С,. Получают 8ОО мг 6-|D-2- 1)-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-карбамоилпропионамидоЗ-2-(п-оксифеиил) ацетамидо пенициллановой кислоты в виде сырого продукта. Последний растворяют в смеси 2 мл тетрагйдрофурана и 8 мл этанола. К раствору добавляют 410 мл (3 ммоля) тиобензамида и перемешивают при комнатной температуре 15 мии. Затем выпаривают при пониженном давлении и температуре около для удаления растворителя. Полученный остаток смешивают с 2О мл тетрвгидрофурана и отфильтровывают осадок светло-желтого цвета, который растворяют в ЗО мл воды, Нераство-

римые продукты отфильтровывают и фильтрат сушат при температуре ниже нуля. Полученный аморфный бесцветный порошок суспендируют в 3 мл метанола и к сус«. пензии добавляют 1ОО мг ( 1,0 ммояь) триэтиламина и 18О мг ( IfO ммоль) 2-этилгексаноата калия. Затем добавляют 20 мл эфира и отфильтровывают бесцветный осадок. Получают 370 мг калиевой соли (1Э-2-амино-3-карбамоил- пропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацета мидо пен ицилла ново и кислоты.

Т. пл. 213-215 С (разложение).

ИК-спектр, см :

НУДЖОА

макс. 3300,1760,1660,1590.

Хроматография в тонком слое: R 0,ЗО (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота;вода 4:1:1).

Примере. 1). 594 мг(1,5 ммо ля) N - иЬ -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3-Н-метил карбамоилпропионилок- сиЗсукцинимида и 9ОО мг соли D -dL-аминобензилпенишщлина и триэтиламина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и 10 мл диметилформамида и раствор перемешивают при температуре О-5С 17ч, После окончания реак1ши раствор обраба« тывают так, как описано в примере 1(3) Получают 87О г 6-|1) -2-(о- итрофенилсульфениламино)-3-N-метилкарбамоилпропионамидоЗ-2-фенилацетамидо пенидиллановой кислоты в форме кристаллов желтого цвета. Т. пл. 135-14О С (раэложение).

ИК-спектр, см :

НУАЖОА 3280,1780,1730,1635.

2). 86О г (1,35 ммоля) полученной кислоты и 547 мг (4,05 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 5О мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем реакционную смесь обра- батывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 58О мг (Db -2-амино-3- N-метнлкарбамоилпропионамидо)- -фенилацетамидо}пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка, Т,пл. 193-195°( разложение),

ИК-спектр, см : НУДЖОА 3250,1760,1645,1590.

КС-

Хроматография в тонком слое:

Rf 0,45 (пластинка силикагеля,растворитель бутанол уксусная кислота: вода - 4:1:1),

Пример 9. 1). 1,19г(С ммоля) N ( о-нитрофепилсульфениламино)- -3- М-метилкарбамоилпропионилокси сук- цшшмида и 1,35 г (3 ммоля) триэтиламиновой соли D - о1-аминобензилпени- циллипа растворяют в смеси 25 мл хлороформа и 15 мл диметилформамида. Раствор переманивают при температуре О-5 С 15ч, После окончания реакции раствор обрабатывают так,, как описано в примере 1 (3). Получают 1,81 г 6-{D-2- D-2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -ме- тилкарбамоилпропионамидо}-2-ч})енилацет- амидо}пенициллановой кислоты в форме игол желтого цвета,

Т. пл. 145-147°С (разложение).

ИК-спектр, нуджол 3250,1780,1725, 1630.

/VVOIKC .

2). 1,8О г (2,86 ммоля) полученной кислоты и 1,23 г (8,98 ммоля) тиобен- замида растворяют в смеси 30 мл метанола i 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают Так, как описано в примере 1 (4). Полудают 1,23 г (В-2-амино-3- Н -метилкарбамоилпропионамидо)-2- -фенилацетамидо пенициллановои кислоты в виде бесцветного порошка. Т, пл, 193- (разлож«1ие),

ИК-спектр, HVAJHOA .кг 3275, 1760, 1650,

ЛЛчдл -

Хроматография в тонком слое: R 0,45 (пластинка силикагеля,раст воритель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1). ИК-сПектр калиевой соли, см ;

маГс 3290,1765,1650,1600,

Пример 10, 1), 1,6О г (4 ммоля) N Ь-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -метилкарбамоилпропионилокси сук- цинимида и 1,8О г (4 ммоля) триэтилами- новой соли D -ci- минобензилпенидиллина растворяют в 25 мл диметилформами- да. Раствор перемешивают при температуре О-5°С 16ч, После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 2,45 г 6-JD-2- Ц -2-(o- итpoфeнилcyльфeнилaмиF o)- -3-N -метилкарбамоилпропионамидо -2- -ц|)ениладетамидо| пенициллановой кислоты в форме игл желтого цвета.

Т. пл. 144-146°С (разложение). 63 ИК-спектр, см ИУДЖОА «п.«г 3250,1770,1730. 1б35о 2). 2,4О г (3,31 ммоля) полученной кислоты и 1,8 г (13,14 ммояя) тиобензамида растворяют в смеси 30 мл метано ла и 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г (1-2-«мино-3-Н -Метилкарбамоилпропионами- до)-2-фенилацетамидо пенициллановой кис лоты в форме бесцветного порошка. Т. пл. 191-193°С (разложение). ИК-спектр, HVA)KOA V 3270, 1760, 1650. Хроматография в тонком слое: 0,45 (пластинка силикагеля. растворитель бутаиол:уксусная кислота; .вода «4:1:1), И К-спектр калиевой соли, см : НУДЖОЛ макс. ЗЗОО, 1765,1650,16ОО. Пример lip 1). 1,6 г (Юмм лей) DU -2-амино-З-N -этилкарбамоилпропиоиовой кислоты (Db - N-втиласпаргин), 2.г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 2О мл воды, 8 мл тетрагидрофура- на и 1,9 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Полу чают 1,7 г DL -2-(о-нитрофенилсульфени амино}-3- N-втилкарбамоилпропионовой кислоты т, пл. 178-180 С (разложение). 2), 850 мг (2,7 ммоля) полученной пропионовой кислоты, 577 мг дициклогек силкарбодиимида, 322 мг N -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обраба тывают так, как описано в примере 1(2) Получают 85О мг N - jWi-2-( о-нитро фениле ульфениламино )-3-N -этилкарбамо- иппропионилокси сук1шнимида в форме карамели желтого цвета.

3). 820 мг (2 ммоля) полученного сукдинимида и 900 мг (2 ммоля) три- этиламиновой соли D .аминобензилпе- нициллина растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(3), Получают 1,19 г 6-|D-2- DL-2-(o- итpoфeнш cyльфeнилaминo)-3- М-этилкарбамоилпропионамидо -2-фенилацетамидо пенипилланобой кислоты в форме карамели.

3). 450 мг (1,О6 ммоля) полученного сукцинимида и 493 мг (1,1 ммоля) триэтиламиновой соли D - о1-аминобензил- пенициллина растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре О-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 230 мг )-2-lDl. -2-(о-нитрофенилсульфениламино )-3- 1-пропилка рба МО илпррпионамидо -2-фспилацетамидо пеиицил-лановой кислоты в форме карамели. 2 ИК- ;пектр, см ; макс . 3270,1770, 1720, 164О. 4). 1,15 г (1,78 ммоля) полученной кислоты и 822 мг (6 ммоля) .тиобенэамида растворяют в смеси 20 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 600 мг (DL-2-«мино-3- N -этилкарбамоилпропионамидо)- -2- енилацетамидоЗпенициллановой кислоты. Т. пл 19О-193°С (разложение). ИК- :пектр, нкджол мокс. 3270, 1760, 1650. Хроматография в тонком слое: Rr 0,475 (пластинка силикагеля, растворитель бутаиол: уксусная кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : макс. 3280,1765,1650,1600 Пример 12. 1). 1,75 г (10 ммолей) ВЬ -2-амино-З- N-пропилкарбамоилпропионовой кислоты (Db-пропиласпар- гин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 10 мл тетрагидро- фурана и 2,2 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,2 г (о-нитрофенилсульфениламино)-3-N -пропилка рбамоилпропи- оновой кислоты. Т. пл. 200-203 0 (разложение). 2). 1,9 г (6 ммолей) полученной кислоты, 1,3 г дивдклогексилкарбодиимида, 7ОО мг М -оксисукдинимида и 2О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2). Получают 2,4 г N -luL-2-{о-нитрофенилсульфениламино)-3- N-пропилкарбамоилпропионилокси}сук- цинимида в форме карамели желтого цвета. ИК-спектр, см макс. 3280,1770,1725,1645. 4), 21О мг полученной кислоты и 137 мг (1,0 ммоль) тиобензамида раст- воряют в 1О мл метанола. Раствор пере мешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакционный раствор обр батывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 75 мг ( DL-2-амино-3- N -пропилкарбамоилпропионами- до)-2-фе11илацетамлдо пенициллановой кис лоты. Т. пл. 175-178с (разложение). ИК-спсктр, см : НУДЖОЛ 3250, 1765, 1630. ЛАС КС . Хроматография в тонком слое: Rr 0,55 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: ;вода 4:1:1). При мер 13. 1). Раствор 13,5 г Dli - N-(о-нитрофенилсульфенил)аспаргино вого ангидрида в 20 мл тетрагидрофура- на и ЗО мл метанола нагревают при тем пературе 5О-6СЯс 30 мин. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток растворшот в 1ОО мл тетрагидрофурана и к раствору добавляют 5,1 г N -оксисукдинимида и 9,1 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Выпавшую в осадок мо- Чевину от(}мльтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении для уда- ления растворителя. Получают 14,2 г N -2-(o- итpoфeнилcyльфeнилaминo -3-мeтoкcикapбaмЪилпpoпиoнилokcи cyкцш имидa. Т. пл. 158-160 с (разложение) . 2). Раствор 2,4 г полученного сукrcaHiitvuiaa и 1,5 г бутиламина в 25 мл тетрагидрофурана выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней. После удаления растворителя при понижен ном давлении получают 1,8 г метилового эфира DL -2-(о-нитрофенилсульфенилами- но)-3-N -бутилкарбамоилпропионовой кислоты. Т. пл. 1О4-1О5С. 3). В растворе 1,7 г полученного метилового эфира в 30 мл метанола раство ряют 2 мл гидразингидрата. Через 1 ч от-фильтровывают кристаллы желтого цвета (1,2 г) Db -2-(o-нитpoфeнилcyльфeнилaминo) -бутилкарбамоилпрогшонил гидразида, Т. пл. 180-182 0. 6 2 4). К раствору 888 мг полученного гидазида в 15 мл тетрагидрофурнна, содержащего 5мл 10%-ной серной кислоты и 5 мл уксусной кислоты, добавляют порциями 345 мг нитрита натрия при температуре от - 5 до - 1О°С. Через 2О мин к реакционной смеси добавляют 20 мл холодной воды и смесь экстрагируют 2О мл этилацетата. Экстракт высушивают, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают ТОО мгВЬ -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -бутилкарбамоилпропионилазида в форме карамели желтого цвета. 5). 7ОО мг (1,9 ммоля) полученного азида и 9ОО мг (2 ммоля) триэтилам новой соли т -dL-вминобен зил пенициллина растворяют в 15 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С в течение 48 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(1). Получают 210 мг 6-J D-2- DU -2-( о-нитрофенилсульфенилн амино)- N -бутилкарбамоилпропнонами- до -2-фенилаи«зтамидоЗ пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета. ИК-спектр, см : Л) ДЛО.КС. 3300,1780,1725,1640. 6). 2ОО мг (0,3 ммоля) полученной кислоты и ЗОО мг (2,19 ммоля) тиобеноамида растворяют в смеси 10 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин, тем реакционный раствор обрабатывают гак, как описано в примере 1 (4). Получают 85 мг (ВЬ-2-амино- N -б угилкарба моилпропионами- до)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т. пл. 19О-193°С (разложение), ИК-спекр, HSAKOA Л)3375, 1665, 1645. Хроматография в тонком слое: Rr « 0,51 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1). Пример 14. 1). 1,76 г (1О ммолей) DL -2-амино-3-N -оксиэтилкарбамо- илпропионовой кислоты (Dli - Ы-р-окси- этиласпаргин), 2,2 г хлористого о-нитро- фенилсульфенила, 20 мл воды, 1О мл тет- рагидрофурана и 2,2 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,1 г DL-2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N-{ -оксиэтилкарбамоилпропионовой кислоты. т. пл. 123-125 С. 2). 1,64 г (5 ммолей) полученной кио поты, 1,13 г дидиклогексилкарбодиимида, 633 мг М -оксисукдинимида и 40 мл тег рагидрофурана обрабатывавэт так, как опи- сано в примере 1(2). Получают 1,7 г N-fDl, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N - р -Ой сиэтилкарбамоилпропионилокси сукцинимида в форме карамели желтого цвета. 3). 852 мг (2,0 ммоля) полученного сукиинимида и 675 мг (1,3 ммоля) три- етиламиновой сопи D о1-аминобеЕсз ил пенициллина растворяют в 30 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температур ре 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 55О мг 6-|В-2- 1)Ь -2-(о-нитрофенилсупьфенил-. амино)-3 N - р-оксиэтилкарбамоилпропион амидо -2-фенилацетамидо5 пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, : махс. 3270,1770,1720,1650. 4). 50О мг (0,76 ммоля) полученной кислоты и 39О мг (2,8 ммОля) тиобенэамида растворяют в смеси 10 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор п&ремешивают при комнатной температуре 20 мии. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1(4) Получают 280 мг (Б1-2-амино-З-М - (З-оксиэтилкарбамоилпропионамидо -2-фенилацетамидоЗ пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка. Т. пл. 177-18О°С (разложение). ИК- ;пектр, HVA3KOA 3260, 1760, 1655. Хроматография в тонком слое: Rr 0,49 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота: вода - 4:1:1), Пример 15. 1).1,61 г (10 ммо ля) DL -2-амино-3-Н ,N-.диметилкарбамоилпропионовой кислоты (DL - N-диметиласпаргин, 2,1 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 15 мл тетра гидрофурана и 2,1 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,9 г ЮЦ-Ё-Чо-нитрофенилсульфениламино)-3-f, N наиметилкарба- моштпропионовой кислоты. Т, пл. 144 146 Cf 2). 1,39 г (4,3 ммоля) полученной кислоты, 9,36 мг дициклогексилкарбоди- имидар 518 мг Н -оксису.кцинимида и О мл тетрагидрофуузана обрабатывают ак, как описано а примере 1 (2). Полу ают 1,6 г N -fDL-2-( о-нитрофенилсуль- ениламина)-3- N, N-диметилкарбамоилпро- ионилокси сукцинимида. Т. пл. 126 - 128°С (разложение). 3). 82О мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли D -oL-аминобензилпе- нициллина растворяют в смеси 15 мл хлороформа и 13 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5°С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано, в примере 1 (1). Получают 1,22 г 6-|D-2- DL -2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N , N - -диметилкарбамоилпропионамидо}-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, см : НУДЖОЛ мслкс. 3200,1750,1730,1630. 4). 1,21 г (1,88 ммоля) полученной кислоты и 1,03 г (7,50 ммоля) тиобенэамида растворяют в смеси 30 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2О мин. Затем реакхшонный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 660 мг 6-.D-2-(DL -2-амино-3- 1, Н-ДИметилкарбамоилпропион- амидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты. Т. пл, 192-194°С (разложение). ИК-спектр, НУДЖОА ллакс. 3240, 177О, 163О. Хроматография в тонком слое: RI О,451 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой соли, см : НУДЖОЛ макс, 3240,1760,1640,1390. Пример 16. 1). 72Омг(2 ммоля)1)Ь -2 бёнзилоксикарбониламйно-3-бенэилоксикарбонилпропионовой кислоты и 210 мг (2 ммоля) триэтиламина растворяют в 7 мл дихлорметана и к раствору добавляют раствор 270 мг (2 ммоля) изобутилового эфира хлоругольной кислоты в 2 мл дихлорметана при температу ре от -2О до -15°С. Через 1О мин к раствору добавляют по каплям раствор 740 мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли D foL-аминобензйлпенициллина в 4 мл ди- метилформамида. Смесь перемешивают при температуре от -15 до ЗО мин, а затем при температуре от -10 до еще ЗО MIDI, После окончания реакции уда njnoT растворитель при пониженной давлении и температуре около 30°С. К полученному остатку добавляют 5 мл водного 5%-«pro раствора лимонной кислоты и от- делают органический слой, .который промывают водой, высушивают с 200 мг три этиламшш (2 ммоля). Из полученной см& си удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре около 30°С. Полу чают 97О мг триэтиламиновой соли 6- -fD-2-(DL -2-бензилоксикарбониламино- -3-бензилоксикарбонилпропионамидо)-2- -фоиилаиетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветных кристаллов. Т, пл. 110-113°С (разложение), ИК-спектр, см : .ОА менее ЗЗОО, 1775, 1935,1690, 1660, 1610, 1520. 2}.2ООмг (О,3 ммоля) полученной соли растворяют в 6 мл этанола и к раст вору добавляют ЗОО мг 30% палладий - ВаСО. Раствор взбалтывают в водороде при комнатной температуре в течение 4 ч при атмосферном давлении. После окончания реакции отфильтровывают нерастворимые продукты и (} 1льтрат выпаривают при температуре около ЗСРС и пониженном давлении для удаления растворителя. . К полученному остатку добавляют 5 мл эфира, в результате чего образуется белый осадок, который отфильтровывают, про мывают хлороформом и сушат. Получают 60 мг триэтиламиновой соли 6- D-2-(flU -2-амино-3-оксикарбонилпрот1ионами- до)-2-фенилацетамидоЗпенициллановой кис- лоты.Т. пл. 189-191С (разложение). ИК-спектр, см : . 3300,1750,1665,1595,1540 Хроматография в тонком слое: Rr 0,36 (пластинка силикагеля,растворитель бутанол: уксусная кислота:вода 4:1:1). Пример 17. 1). 9,2 г(5О ммолей) хлс гидрата DL -2- мино-3-метокси- карбонилпропионовой кислоты ( |Ъ-метиловый эфир DL -аспаргиновой кислоты-НС& 1О,5 г хлористого о-нитрофенилсульфенипа, 40 мл воды, 70 мл тетрагидрофурана и 24,3 г карбоната калия обрабатывают Так, как описано в примере 1(1), Полу чают 9,8 г BL -2-(оннитрофенилсульфениламино)-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты. Т. пл. 1О8-1О9°С. 2). 9 г (30 -ммолей) шлученной хислоты, 6,7 г дшшклогексилкарбодиимида, 4 Г N -оксисукцинимида и 80 мл тетра- гидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 11 г N - - (о-нитрофепилсульфениламино)-3- -мeтoкcикapбoнилrIpoпиoнилoкcи cyкцини- мидa. Т. пл. 125-127°С. 3). 794 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 90О мг (2 ммоля) три- этиламиновой соли Л -оС- минобензилп&нициллина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и 4 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре О 15 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 1,2 г 6-|В-2- В L -2-(o-нитpoфeнилcyльфeнилaминo)- -3-метоксикарбонилпропионамидо -2-ф&нилацетамидо}пеницилланоБОй кислоты в форме карамели желтого цвета, ИК-спектр, мул ЖОА : ллслкс . 3300,1780,1725,1650. 4). 1,20 г (1,90 ммоля) полученной кислоты и 8ОО мг (5,84 ммоля) тиобен; амида растворяют в смеси 2О мл метанола и 3 мл тетра гидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г (1)1 -2 мино-3-мeтoкcнкapбoнилпpoпиoнaмндo)- 2-фeннлaцeтaмидo пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. Т. пл. 185-188°С (разложение). ИК-спектр, см : над ЖОА 3250,1760,1730,166О. Хроматогра4«я в тонком слое: RC 0,453 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1). ИК-спектр калиевой,соли, см : наджоА Л) 3280,1760,1730,1650, 1595 . Аналогично получают 6- Т5-2-( Т5-2-амино-3-мeтoкcикapбoнилпpoпиoнaмидo)- -2-п оксифенилацета МИД о }пеницилла но вую кислоту. Т. пл. 170 173°С:( разложение). ИК-спектр, см : нуджол ЗЗОО,1-60,1720,1650, 16ОО. Хроматография в тонком слое: RI 0,42 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота:во- да - 4:1:1). Пример 18. 1). 18,4г(10О ммо лей) хлоргидрата D -2-вмино-3 метоксийарбонилпропионовой кислоты (метиловый эфир Р -йспаргиновой кислоты- HCf), 20 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 80 мл воды, ВО мл тетрагидрофурана и 26 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере i (1). Получают 18 г D-2-( о-нитрофенилсульфенилами но)-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты. Т, пл. . 2). 3 г (1О ммолей) полученной кислоты, 2,3 г дициклогексилкарбодиимида, 1,35 г N -оксисукаинимида и 30 мл тет рагвдрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 3,5 г )«.2-(o -нитpoфeнилcynьфeнилaминo)- 3-мет оксикарбонилпропиОн илоксиЗсукцин И мида. Т. пл. 133 С (разложение). 3). 794 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммола) трюэтиламиновой соли D -oL- минобенэилп©ниииллина растворяет в 25 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температу ре О-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (З). Получают 1,15 г 6- D-2- iJS -2-{ о-нитрофенилсульфениламино)-3-мет оке икарбон нл про пионам идр1;-2-фен i№ aцeтa шдo пeнициллaнoвoй кислоты в фор-

ме карамели.

-I

ИК спектр, см н( . 3270,1775,1720,1640.

4). 1,10 г (1,74 ммоля) полученной кислоты и 835 мг (6,1 ммоля) тиобек амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор п&ремешивают при 1а)мнатной температуре 40 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 68О мг ( мино-3-Мет оксикарбо нилпропи онамид о )-2-фенилацетамидо пенициллановой кисло- ты. Т. пп. 185-188°С (разложение).

ИК-спектр,см :

НУДЖОА

макс 3250,1765, 1725(эфир), 1655.

Хроматограв я в тонком слое: RI и О,453 (nnacTiiHKa силикагеля, растворитель бутанол:уксусная кислота: :вода 4:1:1),

Пример 19. (1). 720 мг(2 ммоля) бензилового эфира DL -2-бензилоксикарбониламино-3-карбоксипропионовой кислоты и 21О мг (2,1 ммоля) триэтйлами- На растворяет в 7 мл дихлорметана и к

КИСЛОТЫ в форме порошка светло-серого цвета.

Т. пл. 185-188°С (разложение).

ИК-спектр,

HVAMOA

л) ллакс. 3250,1770,1650,1600,1530.

Хроматография в тонком слое:

RI 0,28 (пластинка силикагеля,

растворитель бутанол: уксусная кислота:

;вода 4:1:1).

Пример 20.(1). 1,6 г(10 ммолей) 131. -3-амино.-3- N-этилкарбамоилпропионовой кислоты (DL - N -этилизоас- паргин), 2,2 г хлористого очшитрофенил- сульфенила, 2О г воды, 2О мл тетрагидрофуран.а и 2,3 г карбонатг калия обрабатывают так, как описано в примере 1(1). Получают 2,0 г DL -3-(о- итрофенилсульфениламино)-3- N -этилкарба моил пропионовой Кислоты.

Т. пл. 165-167 С (разложение).

2). 1,О5 г (3,35 ммоля) полученной кислоты, 70О мг дициклогексилкарбоди- имида, 391 мг N -оксисукдинимида в 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так как описано в примере 1(2). Получают 1,2 г N - BL-3-(о-нитрофенилсульфераствору добавляют раствор 27О мг (2 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьи- ной кислоты в 2 мл дихлорметана при температуре от -20 до -15°С. Через 10 мин к этому раствору по каплям добавляют 990 мг (2,2 ммоля) раствора триэтиламиновой соли D -оС-аминобензилпенишшлина в 5 мл хлороформа. Затем смесь обрабатывают так, как описано в примере 16 (1). Получают 1,ЗО г триэтиламино- вой соли ( DL -3-бензилоксикарбониламино-3-б« зилoкcикapбoнилпpoпиoнaмидo)-2-фeнилaцeтaмидo пенидиллановой кислоты в форме бесцветного порошка. Т.пл. 115-119С (разложение). ИК-спектр, см : И51АЖОА Л) «n.ur 3300,1775,1660,1610, 2). 660 мг (0,83 ммоля) полученной соли растворяют в 2О мл этанола и к раствору добавляют 5ОО мг ЗО%-ного палладия - ВаСО. Раствор взбалтывают при комнатной температуре в водороде при атмосферном давлении в течение 2ч. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 16 (2).Полу чают 220 мг соли триэтиламина и 6-fD- -2-( DL -З-амино-З-оксикарбонилпропионамидо)-2Ц)енилацетамидоЗпенициллановой 256 ниламиио)-3- N-этнлкарбамонлпропионилоксиЗсукщшимвда. Т. пл. 157-15Й°С. 3). 82О мг (2 ммоля) полученного сукдинимвда и 9ОО мг (2 ммоля) соли триэтнламина и D -о1-аминобензилпени- щшлина pacTBOpjnoT в 15 мл диметилформ амида. Раствор перемешивают при температуре 16 часов. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 1,09 6-ID-2- БЬ -3-(о-нитрофенилсульфенилампно)-3- М-этилкарбамоилпропионамидо}- -2-феиилацетамидо пенишшлановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : НЗАЖ.ОА 3260,1775,1725, 162О. 4). 1,05 г (1,63 ммоля) полученной кислоты и 781 мг {5,7 ммоля) тиобенэамида растворяют в смеси ЗО мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакдионную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 73О мг (Ви -3-амино-3-N -этилкарбамоилпррпионамндо)- -2-м|1еннрацетамидо пенициллановой кислоты. Т. пл. 20О-203°С (разложение). ИК-спектр, см : НУАЖОЛ лчакс. 3290,1765,1655. Хроматография в тонком слое: R 0,457 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1). Пример 21.1). 1,75г(10 ммолей DL -3-амино-чЗ-N-пропилкарбамоилпропи- оновой кислоты (DL- N -пропилизоаспаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсул1 фенила, 2О мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,3 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 2,8 г DL-3-( о-нитрофенилсуль фениламино)-3- N-пропилкарбамоилпропи- оновой кислоты. Т. пл. 148-150 С (разложение). 2). 981 мг (3 ммоля) полученной пропионовой кислоты, 618 мг дициклогек- силкарбодин МИДа, 345 мг Ы -оксисукди- нимида и 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2). Получают 1,1 г N -3-( о-витрофенилсульфениламино)-3- N-пропилк бамоил- пропионилокси сукцинимида в форме кара-мели желтого цвета. 3) 848 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 9ОО мг (2 ммоля) соли триэтнламина и D-ct-аминобензилпенициллина растворяют в 2О мл диметилформами- да. Раствор перемешивают при температуре 0-5°С 16 ч. После окончания реакции этот раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 800мг &-|B-2- Dl4 -3-(о-нитрофенилсульфенил- амино)-3- N -пропилкарбамоилпропионами- до -2-4енилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели. ИК-спектр, см : V.«. 3275,1775,1725,1635. 4). 780 мг (1,17 ммоля) полученной пенициллановой кислоты и 561 мг (4,1 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 15 мл метанола и 2 мл тетрагидрофура- на. Раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1(4). Получают 39О мг (DL -3-амино-3-N-пропилкарба- моилпропионам1що)-2- енилацетамидо1 п&нициллановой кислоты. Т. пл. 181-184°С ((разложение). ИК-спектр,см : Алакс. 3290,1770,1660. Хроматография в тонком слое: Rr 0,55 (пластинка силикагеля, растворитель бутанрл: уксусная кислота: вода 4:1:1). Пример 22.1). 1,6 г (1О ммолей) Ь -3-амино-3- и , N -диметилкарбамоилпропирновой кислоты ( DL -N-ди- метилизоаспаргин) I 2,2 г хлористого -нитрофенилсульфенила, 2О мл воды, 2О мл тетрагидрофурана и 2,2 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,9 г DL -3-(o-нитрофенилсульфениламинр)-3- N N -ди- мет илкарбамоил про пионовой кислоты. Т. пл. 144-146°С. 2). 1,88 г полученной кислоты, 1,24г дициклогёксилкарбодиимида 748 мг N-о сисукцинимида и 4О мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 9ОО мг N . -.3-(р-нитрофенилсульфеииламино)-3- N,M -димeтилкapбaмoилпpoпиoнилoкcиЗcy шиии-MJщa . Т. пл. 171-172С. 3).820 мг (2 ммоля) полученного сук- шпшмида и 900 мг ( 2 ммоля) соли триэтилакпша и 15 -dl-аминобензилпеницил лина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и 12 мл диметилформамида. Раствар перемешивают при температуре О-5 С .

18 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 1,25 г б-.. DL&-( о-нитроф€а илсупьфениламино)-.3- N« N диметилкарбамоилпропионамидо -2-фенил- s адетамидо} пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета. ИК-спектр,

.° 3270,1780.1725,163О.

4). 1,20 г (1,86 ммоля) полученной кислоты и 8ОО мг (5,8 ммоля) тиобенэамида растворяют в смеси 20 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 5 30 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 810 мг 6- 1Э-2-( iDb -3-амино 3 Н диметилкарбамоилпропионамидо)- 2-фенилацетамидо пенициллановой кисло- 0 ты в форме бесцветного порошка.

Т. пп. 2О7-210С (разложение).

йК спектр, см :

HSAlKOA

/woiRc. 3250,1760,1645.,5

Хроматография в тонком слое: Rr « О,392 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4: :1:1).

ИК-юпектр калиевой соли, см :

ИУДЖОА

макс . 3260,1760,1640,1595.

Пример 23. 2,99 г (10 ммолей) D (о.ч1итрофенилсульфеНиламино)- -3-(N-метилкарбамоил )пропконовой кис- 35 лоты и 1,11 г (11 ммолей) триэтиламина растворяют в 30 мл диметилформами« да н при температуре О-5°С прибавляют аавд дифенилфосфорной кислоты (11 ммо-t лей), Смесь перемешивают при той же Ю температуре в течение 20 мин. К смеси прибавляют 4,95 г триэтиламиновой соли В- А-амийобензилпенициллина и эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, а после этого при комнатной 5 температуре в течение 1 ч. После аавершения реакции, к реакционной смеси првбаалшот 150 мл воды и 303 мг (3 ммоля) триатвламина и водную смесь гфомы- вают 30 мл этилацетата. После этого от-50 уделяют водный слой, величину рН доводят до 3,5 при помощи лимонной кислоты и проводят экстракцию при помошв двух порций смеси тетрагидрофурана с етилацета- гом (l:i)i55

Экстрикт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже 40 С при пониженном давлении дла

удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют 20 мл смеси диэтилового эфира с дихлорметанолом (1:1). После этого отфильтровывают кристаллический осадок и сушат его в вакууме. П{ лучают 5,8О г 6-|1)(о-нитрофенилсупьфениламино)-3- N -метил карбамо- илпропионамидоЗ-2-фенилацетамидо пени- циллановой кислоты в форме желтых игольчатых кристаллов.

Физкисо-химические характеристики этого продукта идентичны характеристикам соединения, получение которого было описано в примере 9 (1).

Этот продукт обрабатывают таким же способом, как это было описано в примере 1 (2) и получают в форме бесцветного порошка &- Б-2ЦВ-2-амино-3-М« летил1сарба МО илпропионамид о) -2-фенил- адетамидоЗ пенишшлановую кислоту.

Пример 24. 72О мг (2 ммоля) L -2-бензилоксикарбониламино- -бензилоксикарбонилпропионовой кислоты и 223 мг (2,2 ммоля) триатиламина раст воршот в 20 мл хлороформа и прибавлвбют азид дкфенилфосфорной кис лоты (2,2 ммоля) при темп атуре О-5С. Смесь перемешивают при той же температурю в течение 20 мин. К смеси прибавляют 1,ОЗ г (2,2 ммоля) триэтиламиновой соли 6- D-2-вмино-2-(п-оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты и указанную смесь перемешивают при этой же темп&ратуре в течение 3 ч, и после этого при комнатной температуре в течение 1 ч« После завершения реакции, смесь выпаривают П1ЭИ температуре ниже 4О°С для уда- л«1ия растворителя. К остатку прибавляют 2О мл воды, 2О мл этилацетата и 30 мг триэтиламина и после встряхивания этой смеси водный слой отделяют. рН водного отделенного слоя доводят путем прибавления лимонной кислоты до 3,5 и экстрагируют двумя порциями этилацетата по ЗО мл. Экстракт промывают водой и сушат. После этого к экстракту прибавляют 202 мг (2 ммоля) этилацетата н указанный экстракт выпаривают для удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют диэтиловый афир и осадок собирают путем отфильтровывания. При этом получают 1,О9 г триэтюшминовой соли (Dl. -2-6ензилоксикарбо- вила мино-3- ензи локси карбо иилгф опи она мидо )-2-ti-оксифенилацетамидо пеншщллано- вой кислоты.

672 мг (1 ммоль) триэтиламиновой соли 6..1))Ь -2-бензилоксикарбониламино-3-беизилоксикарбонилпропионамвдо) -2-п-юксифенилацетамидо по1шщллановой кислоты растворяют в 20 мл этанола и прибавл5иот 1,00 г 30%.Ч10го палладия на карбонате бария. Раствор встряхивают гфи комнатной температуре в среде газообраз ного водорода в течение 3 ч при атмосферном давлении. По завершении реакшш нерастворимые материалы удаляют путем отфильтровывания, и фильтрат выпаривают при температуре ниже 40 С для удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют диэтиловый эфир. После это го осадок собирают путем отфильтровыва- ния, промывают хлороформом и сушат. При этом получают 238 мг триэтиламиновой соли ( DL -2-амино-3-оксикарбо нилпропионамидо)-3-п-оксифенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного кристаллического порошка. Т, Ш1. 188-190С (разложение). ИК-спектр, л)3300, 1770,1660,1595, 1535, Тонкослойная хроматография: величина Rr 0,39 (пластинка с силикагелем, растворитель н-бутанол:уксусная кисло- та:вода « 4:1:1). Пример 25. 468 мг триэтиламиновой соли D -2-( 2-метоксикарбоншь1-метилвинш1амиио)3- N -метилкарбамо« илпропионовой кислоты растворяет в Ю мл хлороформа и к раствору прибавл5нот раствор 274 мг изобутилхлоркарбоната в 2 мл хлороформа при температуре от 2ОС до -15С. Через 3 мин после указанного прибавления к раствору прибавляют 967 мг фенацилового сложного эфира 6- D-2-вми но-2-( п-оксифен1ш)адетамидо пенициллано вой кислоты. После этого смесь перемеш вают при температуре от -5°С до в течение 30 мин и при температуре 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции смесь Выпаривают при температуре ниже 40 G для удаления растворителя. При этом в качестве сырого продукта получают фенациловый сложный эфир 6- В-2- В-2-( 2-метоксикар6онил-1-метилвинш1амино)-3- N-метилкарба моилпро пионами- до -2-п-оксиф«1илацетамидо| пенидиллано- вой кислоты. К полученному сырому продукту, описанному выше, прибавляют Ю мл тетра- пщрофурана и 5 мл О,5%-ной соляной кис лоты, и смесь перемешивают в течение 1 ч, К смеси прибавляют 5 мл этилацетата. После этого смесь встряхивают. Водный СЛОЙ отделяют от смеси, устанавливают величину рН 1О при помоши водного раствора бикарбоната натрия при ох лаждении и экстрагируют смесью 10 мл тетрагвдрофурана и 5 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже 40 С для удаления растворителя. При этом получают в качестве сырого продукта фенациловый сложный эфир (Э- -2-амино-3- N -метилкарбамоилпропионамидо)-2-п- оксифенплацетамидо пенициллано- вой кислоты. Раствор 264 мг тиофеноляга натрия в 6 мл диметилформамида прибавляют к сырому продукту - фенациловому сложному эфиру ( D-2-акшно-3-N-метил- карбамоилпропионамидо)-2-п-оксифенил- ацетамидо}пенициллановой кислоты и выдерживают в течение 4О мин при температуре 16 С. К реакционному раст вору прибавляют 15 мл ацетона. После этого образовавшиеся светло-желтые кристаллы собирают путем отфильтровывания и сушат. При этом получают 537 мг натриевой соли 2- l5-2-( Б-2-амино-2- N-метил карбамоилпропионамидо)-2-п-окси- фенилацетамидо пенициллан овои хислоты. Физико-химические характеристики свободного основания этого продукта идентичны с характеристиками продукта, получена но го по примеру 2(4). Пример 26о 957 мг 2,4,5-трихлорфенилового сложного эфира D -2-(о- -41итрофенилс571ьфениламино)-3-( N -метил- карбамоил)пропионовой кислоты и 1,048 г (2 ммоля) фталимидометилового сложного эфира 6 В-2-амино-2-(п-оксиф«1Ил)адетамидо пенициллпновой кислоты рас-пворяют в Ю К4Л безводного диметилформ- амида. Раствор перемешивают при температуре О-5°С в течение 18 ч. К реакци- онному раствору прибавляют 30 мл воды« 25 мл тетрагидрофурана и 2О мл этилацетата и смесь встряхивают. Органический слой, содержащий растворитель, отделяют от смеси и последовательно промывают 10 мл водного раствора лимонной кислоты, 10 мл водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл насышенного ipacTBOpa хлористого натрия. После этого органический слой, содержаший растворитель, сушат и выпаривают при темпера1 туре ниже для удаления растворителя. К полученному таким образом остатку прибавляют диэтиловый эфир и осадок собирают путем отфильтровывання. При этом получают 1,017 г фталимидометилового сложного эфира 6-jD-2- D-2-(о- 1итрофенилсульфениламино)-З- Ц -метил- карбамоилпро1шонамиао 2 п-оксифенил ацетакоадо -ленюдиллановой кислоты в форме желтых игольчатых кристаллов, Т. пл. 105-107°С. ИК-спектр поглощения, см : 3250,1780, 1725,1640. макс. Тонкослойная хроматография: Rr 0,72 (пластинка с силикагелем, растворитель этилацетат:тетрагидрофуран: :уксуснай кислота 10:10:1). 1,63 г фталимидометилового сложного эфира .2-( D-2-о-нитрофенилсульфениламино-3- N -метилкарбамоилпропионами до)-2-п-оксифенилацетамидоЗ пен идиллан 0вой кислоты и 50О мг натриевой соли н -октилового эфира-2-меркаптоуксусной кислоты растворяют в 10 мл диметилформ амида. Раствор перемешивают при темп&ратуре в течение 40 мин. Прибавляют 2О мл воды и 1О мл этилацетата к реакционному раствору и смесь встряхивают. После ©того водный слой отделяют От смеси, подкисляют водным 5%ниым рас вором лимонной кислоты и экстрагируют ЗО мл смеси тетрагидрофуран-етилацетат iЭкстракт промывают насыщенным водным расутвором хлористого натрия, сушат и вьшаркваютпри темпера туре ниже 4О С для удапеаия растворителя. К остатку прибавляют диетиповый вфир и осадок собирают путем фильтрования. Получают 1,0 г 6- D-2- D-2(о-нитрофенилсульфениламино)-3 - {4-метилкарбамоилпропионамидо -2-п-OK- сифенилацетамидо пенициллановой кислоты } В форме желтых игольчатых кристаллов. Этот продукт обрабатывают так, как это выло описано в примере 2 (4) и получают 6- l3-2-( D-2-амино-З- Н -метилкарбамоилпропионамидо)-2-п-оксифепилаце амидо пенициллановую кислоту. Пример 27, 2,46 г 6-Б-2-ами N -метилкарбамоилпропионамидо)-2- -п-оксифенилацетамидо пенициллановой кис- лоты растворяют в 5 мл диметилформами- да и прибавляют 1,50 г натриевой соли 2«-втилгексановой кислоты. После встряхивания раствора к нему прибавляют 20 мл этиладетата и образовавшийся осадок собирают путем отфильтровывания. При этом получают 2,5О г калиевой соли -(В -2-амино-3-N -мeтилкapбaмoилпpoпи- OHalv идcw2-n-oкcиф« илaцeтaмидo пеницнл- лановой кислоты в форме бесцветного порошка. Т. ил. 220-225°С (разложение). Пример 28. ( В-2-амиио-3-N-мeтилкapбaмoилпpoпиonaмидo)-2-п-оксифенилацетамидо пенициллановую кислоту обрабатывают так, как это описано в примере 27, с тем исключением, что вместо салиевой соли 2-этилгексановой кислоты употребляют натриевую соль 2- -©тилгексановой кислоты,, При этом получают натриевую соль (D-2-ами- но-З- N -метилкарбамоилпропионамидо)-2- - п-окси(})енилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка. То пл. 182-185 С (разложение). Пример 29.4,00 г )-2-(Б-2-амино-.3-N -метилкарбамоилпропионамидо) - -2-п-оксифенилацетам}щоЗ пенициллановой кислоты растворяют в 10 мл диметилформ- амида и прибавляют 8ОО мг триэтиламина. После встряхивания смеси к указанному раствору прибавляют ЗО мл тетрагидрофу и образовавшийся осадок отделяют путем фильтрования. При этом получают 4,60 г триэтиламиновой соли -( Т) -2-гамино-3- N -метилкарбамоилпропи- о нам ид о) -2-п-о кс ифен ил ацета мидо пеницил- лановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т, пл, 1ОО-1ОЗ°С (разложение). Пример 30. 2,30 г триэтиламиновой соли ( D-2-aминo-3- -мeтилкapбaмoилпpoпиoнaмидo)-2-п-окси- фенилацетамидоЗ пенициллановой кислоты pacTBopsnoT в Ю мл диметилформамида и прибавляют к раствору 42О мл хлористого кальция. Раствор перемешивают при температуре в течение 1 ч. После к реакционному раствору прибавляют 40 ьлл тетрагидрофурана. Кристаллический осадок собирают путем фильтрования, промывают хлороформом и после этого сушат. При этом получают 2,ОО г кальцие «)й соли (1)-2-амино-&- N -мет1гшкарбамоилпропиона 1до)-2-п-о сифениладетамидоЗпенициллановой кислоты в- форме бесцветного кристаллич еского по- рошка.Т. пл. выше 230°С. Пример 31, 2,50 г 6- Т5-2-( D-2-амино-3-карбамоилпропионамидо)- -2-п-оксифениладетамидо пенидиллановой кислоты растворяют в 5 мл диметилформ- амида и к раствору прибавляют 1,5О г калиевой соли 2-этилгексановой кислоты. После этого раствор обрабатывают так, как описано в примере 27, При этом полу, чают 2,50 г калиевой соли 6- 1Э-2-(В-2-амино-3-карбвмоилпропнонамидо)-2-п-ок- сифеннладетамидо пенициллаковой кислоты Т. пл. 96-99°С. Фармула изобретения 1. Способ получения производных пенвшиишыовой кислоты обшей формулы р (JHj Т-г f .wai J2 где R - водород или гидроксил, R группа формулы -CO-CH{NH2)-CH2COR или -COCH -CHtNHg) -C6R3, в которой R - гидроксия, (низший алкил)аминоди(низший алкнл)амиио-,(низший.алкил)ок си- или окси- иизший апкил);аминогру1 па или R - аминогруппа, когда Р - гид оксил, или их солей, отличающи с я тем, что соединение формулы Е t. .д ч, .где У - водород или защитная группа, выбранная из группы, включающей бензил фталимидометил и фенацил, и R имеет указанные значения, подвергают валимо- де 4ствию с соединением формулы И де R - группа формулы - CO-CH(NHZ) или -COCH2CH-(NH2)-COR в которой 2 защитная группа, выбранная из группы, включающей о-нитрофенилсульфенил, бензилоксикарбонил и 1-метил- -2-низший алкоксикарбонилвинил, и R имеет указанные значения, кроме гидрок- сила, или в случае, когда R- гидроксил, с соединением формулы 1 где R -группа формулы - CO-CH(NMZ)СНзСО ОУ или -СОСН2-СН{ ЫН1)-СООУЧ где У - бензил и имеет указанные значения, в присутствии азида дифенилфосфориой кислоты при темгюратуре от до в среде растворителя, или с р&. акдионноспособным производным соедине- кия формулы Ш или формулы Pf в среде растворителя при температуре от-ЗО Сдо 40 Сивпрлученномсоеднненниудаляютзащитную группу или защитные группы и вы- депяот целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3340252, кл. 260-239. 1, 1967.