Способ получения производных арилалкиламина ил их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/46 A61K31/428 C07D275/06 

Изобретение относится к способу полу-. чения новых производных арилалкиламина, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ. Известна реакция алк11лирования аминов алкил- и арилгалогенидами l . Цель изобретения - способ получения R2 Н RI -СШг)гГ новых производных арилалкиламина, обла-. дающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается основаннык- на известной реакции способом ni лучения производных арилалкиламина общей формулы I Г-(Ш2)п-2 R,, X и где 1, R И имеют указанные Z- хлор, бром, йод, алкокси значения, сульфо.нилоксигруппа, где алкил с 1-3 ато мами углерода или арилсульфонилоксигруппа, где арил с в-9 атомами углерода, подвергают взаимодейстшш с фенилэтиламином общей формулы Ж Rf 1 , // H-N-С ;Н.-СНг где Кд, Hj, Rg и 1 ймеют указанные; аначения, при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.Процесс предпочтительно проводят с ис пользованием растворителя. В качестве растворителя могут быть использованы ме . танол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, -метилформамйд, диметилформамид, диметилсульфоксид или бензол. Предпочтительно предлагаемый способ осуществляют с использованием акцептора кислоты, например, алкоголята или гид роокиси щелочного металла, триэтиламина пиридина и йодида калия в качестве ускорителя реакции. Пример 1. Гидрохлорид 5,6-дйметокси-2 ( 3,4-диметокси)-фенил метила MHHoJ-этил j-фталимидина. 3,81 г (15 ммоль) N-(2-бpoмэтил)-5,6-димeтoкcи и 6 г 3,4--диметоксифе-нилэтил- N-метиламина в 4О мл ксилола кипятят в течение 1О ч. Полученный пос ле сгущения в вакууме маслянистый остаток без дальнейщей очистки путем восстановления цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте переводят в необходимое соединение. Т. пл. 149-151°С. П р и м е р 2. 2М-г((3,4-Дймет окси)-фенилэтилметиламино пропил-.3-фенилфтадимидин. 1,75 г (5,3 ммоль) N .-(3-бромпропил)-3-фенилфталимидина и 2,06 г (10,0 ммоль) 3,4-диметоксифенилэтил- N-метиламина в 30 мл ксилола кипятят в течение 10 ч. После охлаждения сгущают и хрома тографируют на силикагеле (хлороформ/ме -тиловый спирт 19/1). Получаю-т основание в виде густого масла. Значение (хлороформ/метанол 19/1) 0,4Л П р и м е р 3. Гидрохлорид 3-фенил-5-ХЛОР-2 ( 3,4-днметокси)-феилэтилметиламино пропил fl, 2-бензизоиа золин-1,1-диоксида. 3 г (9,3 ммоль) N-( 3-хлорпро1Гил)3-фенил-5-хлор-1,2-бензизотиазол ин-1,1диоксида и 3 г 3,4-диметоксифенилэтил N-метиламина и л/ 0,1 г йодида калин в растворе 30 мл диметилформамида и 5 мл триэтила1иина кипятят в течение 5 ч. Затем сгущают досуха, остаток растворяют в хлороформе и органическую фазу несколько раз пройывают водой. После сущки упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ/метанол 40/1) Путем добавления эфирного раствора хлористого водорода получают гидрохлЬрид в виде аморфного продукта. Значение R (хлороформ/метанол - 19/1) 0,5. Вычислено,%:С 58,8j Н 5,60; N 5,10; S 5,80. С Нд,|Се X нее (551,54). Найдено, %: С 58,7; Н 5,75; N 5,20i is 5,90. Пример 4. Гидрохлорид 5,6-ди-метокси-2 N-J3- 2-( 3,4-диметокси)фенилэтилметиламиноЗ-пропил -1,2-бензизотиазолин-1,1-диоксида A.2-Метил-4,5-диметоксибензолсул1: фохлорид. к 15.,2 г (0,1 моль) 3,4-диметокси- толуола при перемещивании и охлаждении (-1О)°с медленно прибавляют по каплям 23,2 г (0,2 моль) хлорсульфоновой кислоты. По окончании добавления нагревают до комнатной температуры и продолжают перемещивать до окончания вьщеления хлористого водорода. Реакционную смесь выливают на лед и осаждающийся сульфохлорид экстрагируют эфиром. Органическую фазу последовательно промывают раствором бикарбоната натрия и водой и в вакууме сгущают досуха. Остаток - мутное масло, которое после охлаждения затвердевает. Значение R.j (бензол) О,5. Б. 2-Метил-4,5-диметоксибензолсульфонамид. 18, г (0,07 моль) полученного по примеру 4А соединения суспендируют в 2ООмл концентрированного аммиака и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Отсасывают, промывают еще водой и после сушки получают необходимый сульфонамид в виде аморфного продукта, Sia4eHHe R (бензол/ацетон 1/1) 0,6. B.5,6-Диметокси-1,2-бензизотиазолин-З-он-1,1-диоксид. 16 г (0,08 моль) 2-метил-4,5-диметоксибензолсульфонамида растворяют в 500 мл 5%-ного раствора едкого натра 5 620 л после добавления 39,6 г (0,25 моль) перманганата калия нагревают в течение 2 ч до кипения. После охлаждения отфильт ровывают на стеклянном пористом фильтре и путем добавления концентрированной соляной кислоты выделяют необходимый продукт. Значение R- (бензол/ацетон 3/1) 0,2 0,4. Г. 5,6-Диметокси-1,2-бензизотиазолин-1,1-диоксид. 7 г (288 ммоль) полученного согласно примеру 4В соединения и 3,3г (865 ммоль алю МО гидрида лития в 400 мл тетрагидрофурана в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждени добавлением этиладетата разлагают избыточный алюмогидрид лития, разбавляют водой и затем для растворения осадка гидро окиси алюминия добавляют 2 н. сол5шую кислоту. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой и сушат. Сгущают в вакууме. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и отфильтровывают твердый продукт. Д. N-( 3-Хлорпропил)-5,6-диметокси-1,2-бензизотиазолин-1,1-диоксид. 2,4 г (10,5 ммоль) полученного согласно примеру 4Г соединения растворяют в смеси из 15 мл 2,5%-ного раствора ед- когэ натра и 30 мл этанола и после добавления 10 мл Э-бром-1-хлорпропана в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционный раствор сгущают до половины его объема, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После сущки органической фазы сгущают в вакууме и получают необходимый продукт в виде вяз кого масла. Значение R- ( хлороформ/метанол 19/1) 0,8. Е. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2 М {3-1 2-( 3,4-диметокси)фенилэтилметиламин2- -пропил -1,2-бен зизотиа золин-1,1-диоксида. Получают аналогично примеру 3.путем .реакции N-(3-хлор про пи л) -5,6-диметокси -1,2-бензизотиазолин-1,1-диоксида с 3,4 -диметоксифенилэтил- N-метиламином. Т. пл. 196-198 С (ацетон). Пример 5. Гидрохлорид 5,6-этилендиокси-2- ( 3,4-диметокси)фенилэтилметиламино2пропил 1,2-бeнзизoти- aзoлин-l,l-диoкcидa. Получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия N -(3-xлopпpoпил)-5,6-этилeндиoкcи-l,2-бeнзизoтиaзoл n -l,l-диoкcидa с 3,4-диметоксифенилэтил- N-метиламином. Значение R. (хлороформ/метанол 9/1) 0,6. Пример 6. Гйдрохлорид Э-мeтиJЬ. -5,6-диметокси-2 ( 3,4-диметокси)-фенилэтилметиламино ярооил фталими- дина. Получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия метил-5, &-диметокси-Н-(3-хлорпропил)фталимидина с 3,4-диметоксифенилэтил- N-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия. Т. пл. 135-136°С. Вычислено,%:С 62,68}Н 7,36; N5,85} се 7,40. Найдено,%: С 2,31;:Н 7,40; N5,80; се 7,12. Пример 7. Гидрохлорид 5|6-диметокси-2 N-{3-J 2-(3,4-диметокси)фени№этилметиламино J про пил фталимидина. 5,0 г (11,1 ммоль) ( П-толуолсульфонилокси) пропил -5,6-диметоксифталимидина и 4,3 г (22,2 ммоль) 3,4-диметоксифенилэтил- М метиламина растворяют в 10О мл ацетонитрила. Раствор кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают выпавший 3,4-диметоксифенил тил- - N-мeтилaминo-f1-тoлyoлcyльфoнaт. Фильтратсгушают и остаток растворяют в этилацетате и 50 мл 2 н. натриевой щелочи. Органическую фазу отделяют и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол 45/1), сгущают главную фракцию и осаждают основание раствором хлористого водорода. Т. пл. 170-17 2С. П р и м е р 8, Гидрохлорид 5,6-диметокси-2 N ( 3,4-диметокси)фенилэтил- метиламино пропил фталимидина. Получают из N (метилсульфонилокси) пропил}-5,6-диметоксифталимидина и 3,4-диметокси-3,4-диметоксифенилэтил- - М-метиламина аналогично примеру 7. Т. пл. 170-172°С. П р и м е р 9. Гидрохлорид 5,6-диметилЬкси-2 М ( 3,4-диметокси)фенилэтилметилам HuoJ пр опил фталимидина. Получают из М-(3-бpoмпpoпил)-5,6-димeтoкcифтaЛимидинa и 3,4-диметоксифенилэтил- N-метиламина в тетрагидрофу- ране при килячении аналогично примеру 2. Т. пл. 170-172°С, выход 12% (от теории). Пример 1О. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2 ( 3,4-диметокси)фенилэтилметиламлиоЗп1)опУ1л ф1а/1имиди11п. Получают из N-( и$-брс1мпропил)-5,6-диметоксифгалимидина и 3,4-диметоксифенил.этил Ы-метиламина в г-ликоле при кипя