Способ получения 2,6-ди(метилзамещенного)-4,4-диалкил(спироциклоалкан)-3,5 -дициан-1,4-дигидропиридина Советский патент 1977 года по МПК C07D211/00 C07D211/08 C07D211/18 

(спироциклоалкан)-3,5 - дицианидина общей формулы I

Е, Вг NC ,..-..CN

1 I

R BsHC- N HRaBi BS

алкил, спироциклоалкан, водород, бром, ОСНз, J, SCN, Кз,

/COs СбН; ClCeHs);

Со

N(C2H5)2, морфолино- или пиперидиногруппа;

Rs - водород или алкил. Способ заключается в том, что 2,6-ди-(бромметил)-4,4 - диалкил - (спироциклоалкан)-3,5дициан-1,4-дигидропиридии общей формулы II

BI RS

NC.,, I L

ВгЕзНб- К- СНВзВлВэ

где Ri-Rs и Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нуклеофильным реагентом общей формулы III или IV

(IV)

R4Me (III) R,H

где R4 имеет указанное значение,

Me-К или Na,

в среде инертного органического растворителя кри 15-10и С.

При этом взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы 111 целесообразно осуществлять в бензоле при 15-25 С, с нуклеофильным реагентом общей формулы IV- в ацетоне при температуре кипения растворителя.

Выход целевого продукта 35-70%.

Предложенный способ дает практически неограниченные возможности получения самых разнообразных производных 1,4-дигидропиридинов, имеющих в 2,6-положениях различные функциональные группы.

Пример 1. 2,6-Ди-(азидометил)-4,4-диметил-3,5-дициандигидропиридин (I, Ri R2 Сг1з; ).

К раствору 2 г (0,006 моль) 2,6-ди-(бромметил)-4,4-диметил - 3,5-дициан-1,4-дигидропиридина (И, Ri R2 -СНз; ) в ацетоне приливают раствор 0,8 г (0,015 моль) азида натрия в воде. Нагревают на водяной бане 1 ч и выливают на лед. Осадок кристаллизуют из смеси этанол-вода (1:1). Получают желтые кристаллы 2,6-ди-(азидометил)-4,4диметил-3,5-дициан-1,4-дигидропцридина. Выход 42%, т. пл. 98-99С. ИКС, 1623, 1662, 2110, 2200, 3140, 3248, 3330. УФС, Яшах, HM/lge/:218 (4,8), 272 (4,8), 349 (4,3). Вычислено, %: С 49,1; Н 4,1; М 46,8.

CuHniNg.

Найдено, %: С 49,8; Н 4,3; N 46,4.

II р и.м е р 2. 2,6-Ди-(роданометил)-4,4-диметил-а,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, Ki R3 ).

Получают аналогично из роданида натрия и соединения И ( ). Выход d4Vo, т. ил. 187-ibiiC, НКь, 1629, 1670, 2159, 2212, 3i28, 3225, 3270, 3294. Уфе, Яшах, нм /Ige): 222 (4,8), 270 (4,7), 358 (4,3).

Спектр ПМР, б м. д., CFaCOOH: 1,38 (6П), 4,05 (4Н).

Вычислено, %: С 51,8; Н 3,6; N 23,2. CiaHiiNsSa.

Найдено, %: С 51,0; Н 3,8; i 23,1.

Пример. 3. 2,6-Ди-(метоксиметил)-4,4-диметил)-3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, К1 Кз К4 --ОСНз). Получают аналогично из метилата натрия и соединения 11 ( ).

Выход 70%, т. пл. 98-100°С.

, CM-i; 1630, 1660, 2200, 32оО, 3295.

УФС, ;,max, нм yig е/; 218 (4,9), 277 (4,5), 350 (4,4).

Спектр ПМР, б м. д., С1-зСООП; 1,52 (6Н), 3,57 (6Н), 4,46 (4П).

Вычислено, %: С 63,2; Н 6,9; N 17,0.

С1зН17 з02.

Найдено, %: С 63,9; Н 6,8; N 16,9.

Нример 4. 2,6-Ди-(йодметил)-4,4-диметил3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, Ri R2 СНз; )..

Получают аналогично из йодида калия и соединения И (Ri ). Выход 67 Vo, т. пл. 163-164 С.

, CM-i; 1618, 1650, ii203, 3ii5, 3223,3271. УФС, Лтах, HM/lge/: 2iO (4,8); 250 (4,6); 370 (4,2). Вычислено, %; С 30,1; Н 2,5; N 9,7.

CuHuiN3J2.

Найдено, %; С 30,6; Н 2,7; N 9,4. Пример 5. 2,6-Ди-(2-фенилиндандион-Г, 3-ил-2-метил) - 4,4-диметил-3,5-дициан-1,4-дигидропиридин (I, Ri R2-СПз;

.С0

R4 C6H4aC Hs),

Получают аналогично из натриевой соли 2-фенилиндандиона - 1,3 и соединения II (Ri ). Выход 54%, т. пл. 225-227°С. ИКС, 1670, 1705, 1740, 2203, 3250, 3275. УФС, Яшах, нм /Ig е/: 208 (4,01), 230 (4,87), 257 (3,67), 370 (3,09).

Спектр ПМР, б м. д., СРзСООН: 0,88 (6Н); 3,37 (4Н); 7,36 (ЮН); 8,08 (8Н). Вычислено, %: С 78,4; Н 4,6; N 6,7. С41Н291 зО4. Найдено, %: С 78,2; Н 4,5; N 6,8. Пример 5. 2,6-Ди-(морфолинометил)-4,4диметил - с1,5-дициан-1,4-дигидропиридин (1, 1 К2 С1-1з; Д4 морфолино). К раствору 2 г (0,и06 моль) 2,Ь-ди-(бромметил)-4,4 - диметил-3,5-дициан-1,4 - дигидродиридина (11, К1 Ra-R5 H) в оензолеприоавляют при комнатной температуре 2 мл (0,024 моль) морфолина. Оставляют на сутки при комнатной температуре, осадок бромистоводородной соли морфолина отделяют. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток кристаллизуют, из смеси этанол-вода (1:2) и получают бесцветные кристаллы 2,6-ди(морфолинометил) - 4,4-диметил - 3,5-ди.циан1,4-дигидро1Шридина. Выход 43jo, т. пл. 1ЬЗ- . , 1625, 1660, 22U1, 3119, 3234, 52УЬ. УФС, лтах, нм/Ige/: 205 (4,8), 217 (4,7), 270(4,7), 35U (4,2). Спектр ПМР, б м. д., CDCla: 1,42 (бН); 2,52 (8Н); 3,41 (4Н); 3,76 Ш). Вычислено, %: С 63,8; Н 7,6; N 19,7. С19М27 5С2. Найдено, %: С 64,0; Н 8,0; N 19,5. ii р и м е р 7. 2,6-Ди- (пиперидинометил)-4,4диметнл - 3,5-дициан-1,4-дигидропиридин (1, Ki R4 пипepидинo). Получают аналогично примеру b из пиперидина и соединения li (, Кз ). Ьыход 52%, т. пл. 160-162С. ИКС, 1605, 1660, 2i95, 3270. УФС, Лщах, нм ;ige/: 218 (4,6), 22i (4,5), 277 (4,2), 345 (4,0). Спектр ПМР, 6 м. д. CDCla: 1,41 (6Н), 1,52 (12Н); z,4i (8Н); 3,27 (4Н). Вычислено, %: С 71,4; Н 8,8; N 19,8. C2irl3ii 5. Найдено, %: С 71,5; Н 9,0; N 19,6. Пример 8. 2,6-Ди - (диэтнламинометил)4,4-диметил-3,о - дициая-1,4 - дигидропиридин (.1, К1 СНз; Кз R4 lNiC2n5)2). Получают аналогично примеру 6 из диэтиламина и соединения 11 (К1 К.2 ). Выход 40%, т. пл. 90-92 С. ИКС, CM-i; 1606, 1660, 2199, 3306. Уфе, лщах, «м Jigs/: 205 (4,91), 218 (4,67), 271(4,0), 350 (4,1). Спектр ПМР, б м. д., СВС1з: 1,11 (12Н), 1,43 (6Н),2,57 (8Н),3,48 (4Н). Вычислено, %: С 69,3; Н 9,4; N 21,2. Ci9H3iNs. Найдено, %: С 69,8; Н 9,3; N 21,4. Пример 9. 2,6-Ди-(морфолинометил)-4,4диэтил - 3,5-дициан-1,4 - дигидропиридин (I, Ri R2 C2H5; R4 мopфoлинo). Получают аналогично примеру 6 из морфолина и соединения II (Ri R2 C2H5; ). Выход 41%, т. пл. 130-132°С. Уфе, Яшах, нм /Ige/: 205 (4,7), 218 (4,8), 260 (4,5), 340 (4,2). Спектр ПМР, б м. д.: 0,94 (6Н), 1,53 (4Н), 2,49 (8Н), 3,41 (4Н), 3,75 (8Н). Вычислено, %: С 59,9; Н 6,3; N 16,3. C2oH28N5O2Найдено, %: С 60,1; Н 6,6; N 16,3. Пример 10. 2,6-Ди-(морфолинометил)-1,4, 4,-триметил - 3,5-дициан-1,4 - дигидропиридин (I, Н4 морфолино; ). Получают аналогично примеру 6 из морфолина и соединения П ( Кз Н). Выход 38%, т. пл. 134-135°С. УФС, vmax, нм /Ige/: 207 (4,55), 221 (4,40), 238 (4,30), 347 (4,02). Спектр ПМР б, м. д.: 1,38 (6Н), 2,52 (8Н), 3,41 (4Н), 3,48 (ЗН), 3,81 (8Н). Вычислено, %: С 59,9; Н 6,3; N 16,3. CsoHgsNgOa. Найдено, %: С 60,1; Н 6,6; N 16,3. Пример И. 2,6-Ди-(бромморфолинометил) - 4-спироциклогексан-3,5-дициан -1,4-дигидропиридил (I, Ri+R2(CH2)5, R4 мopфoлинo). Получают аналогично примеру 6 из морфолина и соединения II (Ri+R2 (СН2)5; R3 Вг; R5--H). Выход 51%, т. пл. 162-164°С. Уфе, Хтах, нм /Ige/: 205 (4,7), 219 (4,7), 280 (4,5), 350 (4,07). Спектр ПМР, б м. д.: 1,79 (ЮН), 2,52 (8Н), 3,76 (8Н), 6,68 (2Н). Вычислено, %: С 47,6; Н 5,05; N 12,6. C22H28N502Br. Найдено, %: С 47,3; Н 5,01, N 12,3. Формула изобретения 1. Способ получения 2,6-ди-(метилзамещенного)-4,4-диалкил(спироциклоалкан) - 3,5-дициан - 1,4-дигидропиридина общей формулы I . Вг NC .K.CN I I MBjHC- N- CHRjRy де RI и R2-алкил, спироциклоалкан, Rs - водород, бром, R4 -ОСНз, J, SCN, N3, СеН,( )С(С,Н,), N(C,H,),, гпморфолино- или пиперидиногруппа, Rs водород, алкил, тличающийся тем, что 2,6-ди-(броммеил)-4,4-диалкил - (спироциклоалкан)-3,5-дииан-1,4-дигидропиридин общей формулы II HI «г NC -,CN BrR HC N toUjBr де Ri-Rs и Rs имеют указанное значение, одвергают взаимодействию с нуклеофильным

реагентом общей формулы III или IV

R4Me(IV)

R4H(III)

где R4 имеет указанное значение, Me-К или Na,

в среде инертного органического растворителя при 15-100°С.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы III осуществляют в бензоле при 15-25°С.

3.Сиособ по п. 1, отличающийся тем,

что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы IV осуществляют в ацетоне при температуре кипения растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент США № 3441648, кл. С 07d 29/40, 1969.

2.Серрей А. Справочник по органическим реакциям. М., Госхимиздат, 1962, с. 74-76.

3.Meyer Е. Zur Kenntnis der dimolekularen Nitrile, J. Prakt. Chem., (2), 1915, 92, c. 174.

4.Патент ФРГ № 2335466, кл. С 07D 211/90, 1975.

5.Патент ФРГ № 2248150, кл. 12р 1/01, 1974.