Способ получения монозамещенных амидов 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D29/40 

Изобретение относится к способу получения новых |П|роизводных 1,4-дипидролир идика, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Используя в одной из модификаций известного метода получения дигидропирИДИнов (метод Ганча) в качестве исходного вещества Ы-манозамеще«ный амид ацетоу.ксусной кислоты, получают новые Производные 1,4-дигидрО(Пиридина, монозамещенные амиды 1,4-диг.идролириди«-3,5-дикарбоно1вой кислоты, имеющие интересную физиологическую активность. Предлагаемый способ получения монозамещенных амидов 1,4-дигидропиридиН-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы 2 /i,vi. -(TV ON«1 л л Н,( СН, где RI - ароматический или гетероароматический остаток; R2 - водород, а;рил или остаток азотсодержащего гетероцикла; заключается в том, что N-монозамещениый ам1ид общей формулы CHsCOCHzCONHRi, где RI имеет выщеуказамное значение, .подвергают конденсации с альдегидом общей форR2CHO, где R2 имеет вышеуказанное значение, и аммиаком 1ИЛИ с продуктом конденсации альдегида и аммиака. Вместо аммиака обычно применяют гидроокись аммония. Реакцию обычно проводят при нагревании до 90-100° С В водно-спи1ртовом растворе. Синтез и выделение целевых продуктов желательно проводить в атмосфере инертного газа, особенно в случае 4-незамещенных 1,4-дигидрапиридинов. Целевой продукт выделяют известным способом. Выход 38-95%. Пример 1. 2,6-Димет1Ил-3,5-ди-(феш1лкар:бамоил) -1,4-дигидропиридин. К раствору 10,62 г (0,06 моль) анилида ацетоуксусной кислоты в 30 мл этанола добавляют раствор 3,0 г (0,02 моль) гексаметилентетрамина и 2,0 г (0,02 моль) ацетата аммония в 10 мл воды « кипятят на -водя-ной бане 2 мин, -пропуская через раствор углекислый газ. Отфильтровывают выпавший кристаллический осадок, промывают холодным этанолом. Получают 9,15 г (84%) светло-желтого вещества с си-неватой флуоресценцией в ультрафиолетовом (овете; т. пл. 220-225° С (из смеси диметилформавдида с водой).

УФ-спектр (в этаноле):268 нм (Ige 4,37); vuaKc 370 нм (Igg 3,94).

Найдено, %: С 68,89; Н 6,64; N И,73.

CsiHai.NsOa НгО.

Вычислено, %: С 69,01; Н 6,34; N 11,50.

Аналогичным слосабом толучен 2,6-диметил-3,5 - (2-пиридилкарбамоил)-1,4 - дигидрооиридИН, выход 71,5%; т. пл. 131 -136° С (из этанола).

УФ-снектр в этаноле: 285 нм (Ige 4,36); л,,ак-с 385 нм (Ige 3,91).

Найдено, %: С 59,54; Н 5,80; N 18,03.

CigHisNsOa. 2Н20.

Вычислено, %: С 59,22; Н 6,00; N 18,16.

Пример 2. 2,6-Ди,мегил-3,5-ди-(фенилкарбамоил)-4-фенил-1,4-д гвдропиридин.

К раствору 35,4 г (0,2 моль анилида ащетоуксусной КИСЛОТЫ в 60 мл метанола прибавляют 11 мл (0,1 моль) бензальдегида и 10 мл (0,2 моль) гидроокиси аммония. Смесь йипятят на водяной -бане 3 час. Вьгпавшнй желтый осадок отфильтровывают. Получают 26,6 г (63%) в ультрафиолето-вом свете флуоресцирующего вещества; т. 1пл. 230° С (из диоксана).

УФ-icneKTip (в этаноле): ,макс 259 нм (Ige 4,46), Хмакс 346 нм (Ige 4,09).

Найдено, %: С 76,49; Н 6,34; N 9,51.

С27Н25НзО2.

Вычислено, %: С 76,58; Н 5,95; N 9,92.

Аналогичным -способом получены: 2,6-ди.метил-3,5-ди - (фен1Илкарбамоил)-4 - (3п:иридил)-1,4-ди:гидроп1Иридин; выход 59,5%; т. пл. 242-243°С (из смеси даметилформамида с 1ВОДОЙ).

УФ-спектр (-В этаноле): А,макс 211 нм (Ige 4,46); 1„акс 262 нм (Ige 4,46); Х„акс 346 нм (Ige 4,00).

Найдено, %: С 73,87; Н 5,72; N 13,32.

C26H24N4O2.

Вычислено, %: С 73,57; Н 5,69; N 13,20.

2,6-Диметил-3,6-ди - (фенил1карбамоил)-4(2,4-дихлорфенил)-1,4ДИ(Пидропиридин; выход 38,7%; т. пл. 229-232° С (из этанола).

УФ-опектр (IB этаноле): Амакс 237 нм (Ige 4.37); Ямакс 267 нм (Ige 4,.30); Л.макс 337 нм (ige 3,91).

Найдено, %: С 66,25; Н 4,95; N 8,67; С1 14,73.

С27Н2з1МзС1202.

Выодслено, %: С 65,86; Н 4,71; N 8,53; С1 14,40.

2,6 - Диметил-3,5-ди-(фенилкарбамо-ил)-4(3-нитpoф€нил)-l,4 диiГ1ИДpoпиpидин; выход 8С%; т. пл. 234-236° С (из м-бутанола).

УФ-опектр (в этаноле): 1„акс 212 нм (Ige 4,52); Ямакс 264 нм (Ige 4,49); Х„акс 337 нм (ige 4,00).

Найдено, %: С 69,33; Н 5,08; N 11,74.

C27H2JN4O4.

Вычи1слено, %: С 69,21; Н 5,16; N 11,95.

2,6 - Д|иметил-3,5-ди-(2-пир.идил)-карбамонл-4-фенил-1,4-Дигидропиридин; аыход 80%;

т. пл. 229-231° С («3 этанола).

УФ-снектр (в этаноле): Хмакс 247 нм (Igs 4,31), Хмакс 287 нм (Ige 4,33), Л.макс 359 нм (Ige 4,01). Найдено, %: С 70,53; Н 5,86; N 15,81.

C25H2 N502.

Вычислено, %: С 70, 57; Н 5,45; N 16,46.

2,6-Диметил-3,5-ди - (2-пиридил) - карбамоил-4-(2,4 -диметоксифена-1л) - 1,4-дигидропиридин; выход 68%; т. пл. 176-186° С (из

метанола).

Уф-спбктр (В этаноле): Ямакс 232 нм (Igs 4,23); Ямакс 281 нм (Ige 4,38); Ямакс 359 нм (Ige 3,99). Найдено, %: С 66,67; Н 5,58; N 14,71.

C27H27N50,.

Вычислено, %: С 66,79; Н 5,60; N 14,42.

2,6-Димет1ИЛ - 3,5-ди-(2-П1Ир:идил)-карбамоил-4-(3 -пиридил)-1,4-ди1Г1идро1пиридИ1н; выход 75%; т. пл. 223-252°С (из этанола).

УФ-юпектр (в этаноле): Ямакс 213 нм (Ige 4,20); Ямакс 257 нм (Ige 4,30); Ямакс 286 нм (Ige 4,33); Ямакс 356 нм (Ige 3,97).

Найдено, %: С 67,38; Н 5,08; N 19,52.

C24H22N602.

Вычислено, %: С 67,59; Н 5,20; N 19,70.

2,6-Диметил-3,5-ди - (2-пир:иДил)-карбамоил-4-(2,4 - дихлорфенил) - 1,4-дигидрониридин; выход 95%; т. пл. 229-231° С (из н-бутанола).

УФ-шектр (в этаноле): Ямакс 237 нм (Ige 4,41); Ямакс 284 нм (Ige 4,39); Я„акс 352 нм (Ige 3,99).

Найдено, %: С 60,85; Н 4,31; N 14,08; С1 14,24.

C25H2liN5Cl202.

Вычислено, %: С 60,74; Н 4,28; N 14,16; С1 14,34.

2,6-Диметил-3,5 - ди-(2-п,иридил)-ка1рбамонл-4-(4 -нитрофенил)-1,4-д пидропиридин; выход 43%; т. пл. 237-239° С (из н-бутанола).

УФ-Опектр (IB этаноле): Ямакс 238 нм (Ige 4,43); Ямакс 327 нм (Ige 3,97).

Найдено, %: С 63,97; Н 4,61; N 17,87.

C25H2iiNe04.

Вычислено, %: С 63,82; Н 4,71; N 17,86.

Предмет изобретения

1. Способ получения монозамещенных амидов 1,4-дигидрапир.идин-3,5-дикарбоновой кислоты Общей формулы

И К2

Н

Н

)м(1

кГ 1 X

-Е,

Н,Г СН.

3 I 3

Н

е RI - ароматический или гетероциклический остаток;

Rs - водород, арил или остаток азотсодержащего гетерацикла. 56

отличающийся тем, что М-монозамещенныигде R2 имеет вышеуказанное значение, и амамид формулы:миаком или с иродуктом конденсации альдегиСНзСОСН2СОМНКьле:зого продукта .известны-м способом.

где RI имеет вышеуказанное значение, подвер-процесс проводят в Бодно-спиртовом расТВоре

гают конденсации с альдегидом обш,ей фор-в атмосфере и-нертного газа.

мулы3. Способ 1по п. 1, отличающийся тем, что

RaCHOпроце СС проводят при 90-100° С.

392889 да н аммиака, с последующим выделением це52. Способ по п. 1, отличающийся тем, что