Внутрикомплексные ( -имидиол- -фениламидино) диалкилбораны, проявляющие антивирусную активность, и способ их получения Советский патент 1978 года по МПК C07F5/02 

(54)- ВНУТРИКОМПЛЕКСНЫЕ (N -ИМИДОЙЛ-Ы-ФЕНИЛАМИДИНО) ДИАЛКИЛБОРАНЫ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (от -0,3 до -t-4,0 м.д. относительно эфирата трехфтористого бора). В массспектрах наблюдаются пики.молекулярны ионов слабой интенсивности, а основным направлением распада этих соединений является отщепление в виде радикала одной из алкильных групп у ато ма бора с образованием ионов (М - R ). В согласии с приписываемой структурой находятся также ИК- и ПМР-спектры пре ложенных соединений, Способ получения внутрикомплексных (N -имидоил-к-фениламидино)диалкилборанов является новым. Что касается описанных в литературе реакций борорганических соединений с изонитрилами то тут нет аналогии или сходства с предложенной реакцией. В литературе не описаны реакции соединений со связью В- М с изонитрилами. Известные реакции соединений типа ВН, BRj или с изонитрилами протекают по ме ханизму 1,2-присоединения и ведут к образованию продуктов совершенно ино го строения, В предложенной реакции имеет место 1,4-присоединение W-диал килбориламидина к изонитрилу, в результате чего становится возможным образование циклических соединений с внутренней дояорно-акцепторной связью Внутрикомплексные (Н-имИдоил-К -фениламидино)диалкилбораны - кристаллические вещества, бесцветные или слегка желтоватого цвета. Они устойчивы при умеренно продолжительном пребывании на воздухе, не разрушаются при перекристаллизации из этилово спирта. Пример 1, Получение внутрик плексного Т - ( N -метилбензимидоил)-метил- К-фениламидино диизопроп борана (1). Смесь 7,6 г триизопропил борана и 5,9 г ЗчГ,К-ДИметилбензамидина в 15 мл абсолютного тетрйгидрофурана кипятят до прекращения выделени газа в течение 3 ч. После удаления растворителя перегонкой выделяют 7,8 (выход 81%) М-диизопропилборил-N, -диметилбензамидина с т.кип, 82-83°С (1 мм рт.ст.). К нему медленно прибавляют 3,5 мл фенилизонитрила. Обра зовавшееся кристаллическое вещество переносят на фильтр, промывают абсолютным метанолом и высушивают. Получено 9,8 г (выход 87%) вещества 1 с т.пл. 143-144°С (из абсолютного эт нола) . Найдено, %: С 76,16; Н 8,70; В 3, N 12,10. гг io 2 Вычислено, %: С 76,08; Н 8,71; в 3,11; N12,10. Спектр ПНР в СВСЦ (б М.Д.) 0-1,18 (изо-С,,Н мультиплет) ; 2,72 . (CHiN СС. ; синглет) ; 2,88 (CHj-K С ; синглет) ; 6,68-7,70 (CjHg-, мультиплет) . Спектр КНР (в ТГФ, i 80C) : +2,0 м.д. относительно ttjiO-BFj. ИК-спектр (в CHCt,); 1517, 1597, 1620, 1635 см Пример 2. Внутрикомплексный N - (N-изо-пропилбензиг«1идоил) - JJ -изо-пропил-М-фениламидино дибутилборан (11 ) получают аналогично соединению 1 из N-дибутилборил-Н,-диизопропилбензамидина. Выход 89%, т.пл. 130131 с (из абсолютного этанола). Найдено, %: С 77,73; Н 9,72; В 2,78; N 9,56. чг Вычислено, %: С 77,94; Н 9,81; В 2,51; N9,74, Спектр ПМР в . 1,08 fCH,, от (СНз) , дублет}; 1,34 от (СНз)2 CH-NH-CX ДУблетД; 3,30-4,05 (25CH-N , мультиплет). Спектр ЯМР В11в ТГФ): -0,3 м.д . ИК-спектр (в КВг) : 1596, пл. 1592, 1622, 1640 cмПример 3. Внутрикомплексный, N -(К -фенилацетимидоил)- К,М-дифениламидино дибутилборан (Щ) получают аналогично соединению 1 изН-Дибутилборил- М,7 дифенилацетамид11на. Выход 77%, т.пл. 140-142с (из абсолютного бензола). Найдено, %: С 79,80; Н 8,30; B2,65;N9,61, C.gHjgBNi с 79,62; Н 8,30; Вычислено, В 2,48; N9,60, Пример 4. Внутрикомплексный (ЬГ -бензимидоил- N -трет-бутил- N)ениламидино)диизопропилборан (IV) получают аналогично соединению 1 из N -диизопропилборил- N -трет-бутилбензамидина. Выход 79%, т.пл. 121125 С (из абсолютного этанола). Найдено, %: С 76,77; Н 9,03; В 2 , 7 9 ; N 11, 21 . BN. Вычислено, %: С 76,79; Н 9,13; В, 2,88; N11,19. Пример 5. Внутрикомплексный (N -бензимидоил- N -изо-пропил- N-фениламидино)диизопропилборан (V) получают аналогично соединению 1 из Т Г-диизопропилборил- N -изо-пропилбензамидина. Выход 83%, т.пл. 129-133 с (из абсолютного этанола). Найдено, %: С 76,47; Н 8,92; В 3,00; N 11,73. Нз2. BNj Вычислено, %: С 76,45; Н 8,93; В 2,99; N1.1,62. Спектр ПМР в CD СЕ,: 1,4 2 СН от (CHi)2,CH-NC, дублет JJ 4,17 ( , мультиплет); 5,98 (К Н, уширенный синглет). Спектр ЯМР В (в CH2.Ce2.):-f-2,8 м.д. ИК-спектр (в КВг): 1516, 1576, 1594, 1611, 1648 cMi Антивирусную активность предложенных соединений проверяют в культуре леток куриных эмбрионов, в десятиневных куриных эмбрионах с вирусами болезней гриппа птиц серотипа А и А штаммы С-68 и Чехов-72, и .Ньюкасла, штамм Т-53, а соединение 1 было также проверено на цыплятах, инфицированных вирусом гриппа птиц штамм С-68, В культуре клеток проявляет выраженную активность препарат 1, который в дозе 150- 25 мкг/мл подавляет размножение вирус болезни Ньюкасла, штамм Т-53. При испытании соединений 1,П иЩ на десятидневных куриных эмбрионах, инфицированных вирусом гриппа птиц, штамм Чехов-72 в дозе 50-100 ЭЛД5 указаннь1е вещества, введенные в алантоисную полость через 60-90 мин после заражения в дозах 125-250 мкг/к защищсши от гибели в 45, 20 и 20% случаях соответственно, а соединение (X) также предохраняло 20% КЭ от ri},бели при заражений их вирусом Ньюкасла, штамм Т-53, при 1вО гибели КЭ в контроле. Соединение 1 было испытано на цыплятах, зараженных ВИРУСОМ гриппа птиц, штамм С-68 , в дозе 5001000 ЭЛД 50-Препарат птицам начинали давать одновременно с заражением 1 раз в сутки с кормом в течение 21 д из расчета 20,0 мкг/кг веса. В результате проведенных исследова ний установлено, что препарат ( I ) ащищает птиц от гриппа в 30% случаев ри 100% гибели в контроле. Формула изобретения 1. Внутриксяиплексные (N -имидоилN -фениламидино)диалкилбораны общей ормулы ia,./ N Ph-N. CxBjfN-KЕ/ Б где Я - изо-CjH-,. гн. г. я- CHj, изо-CjH трет-C Hij, Н, CHj , изо-CjHT, CgHj, проявляющие антивирусную активность. 2. Способ получения соединения ПОП.1, отличающийся тем, что триалкилборан подвергают взаимодействию с К,К Диалкил (арил)- или N -алкиламидином при 80-100 С в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного N-диалкилбориламидина фенилизонитрилом.