Способ получения 1,4дигидропиридинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/82 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1.4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода. А - кислород, сера или NH, В радикал СООТ i где 7 означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал или ради кал NCo где Т} и водород, разветвленная или разветвленная алкильна группа илиР и я вместе с атомами азота образуют гетероциклическое кольц которое может быть тфервано еще одним тероатомом, таким, как 0,3 или груп пой NH или N - алкил; R - водород, гидрокснл или алкил, водород или один или два одинаков или различных заместителя, взятого из гр пы алкил, алкокси нитрО) аципамино, амино Нитрил ил11 галоген, а гь - 1-4, обладающие высокой биолохической активностью..Согласно изобретению 1,4-дигиаропири ны формулы 1 получают взаимодействием двух частей эфира ацилжирной кислоты фор мулы 11 р„ СО-СНрСОТ 1лti где R и Т имеют указанные значения с одной частью амина формулы 111 H.,N-T где R имеет указанное значение, альдегидами формулы IV А-1СНН)пБ где -Р , Т5 А, В и и имеют указан ные значения. Предлагаемый способ проводят в присутс ВИИ или в отсутствии воды и/или инертных органических растворителей при 2О-150 С В формуле П TJ - предпочтительно водород или неразветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода 1-4, в частности алкильны радикал с одним, двумя атомами углерода, а Т - предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов угле{юда до 4, насыщенньо или ненасьпценный, неразветвленный или раз ветвленный алкокс1фадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксиль- йыми группами, предпочтительно одной гидроксильной группой, к/нли одним или дву1у:я атомами кислорода, предпочтительна одним атомом кислурэда. В качестне щтемеров для 5 -дикарбошль ных соединений назвать ацетилаце- тон, гептадион 3,5, этиловый эфир формил- уксусной кислоты, бутиловый эфир формил- уксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, трет, бутиловый эфир адетуксусной кислоты - - -гидроксилэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, оС или ji -метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, сх: -или J3 -этоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, | -нпропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфио ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, этиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эф1ф изобутирилуксусной кислоты. в формуле 111 R - предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углерода. Применяемые в предлагаемом способе амины формулы Ш уже известны. В качестве примеров можно назвать аммиак, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, изопропиламин, изобутиламин, аллиламши В формуле 1Y А - предпочтительнокислород, сера или В - предпочтительно panHKanCOOR, где Н - алкильный радикал с числом атомов углерода 1-4, в частности с одним двумя атомами углерода, или радикал N::;,,,, п Tillll« где к и Н - водород или алкил с чисили же вместе лом атомов углерода Т образуют гетерос атомом азота к и циклическое кольцо, предпочтительно водород, один или два одинаковых заместителя, взятых из группы алкил, алокси, нитро, ациламино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикалы содержат 1-4 атомов углерода. В качестве примеров бензальдегидов можно назвать ЗТИЛОЕЬШ эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир З-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси-н-масляной кислоты, бутиловый эф1ф 2-иитр:)-4-

формилфеноксиуксусной кислоты, 2-( -дитиламшш-н пропокси) бензальдегид, 4-( g - дипропиламино- ft -оксипропокси) бензальдегид, метиловый эфщз 3-формилфенокситфопиновой кислоты, 2-{ -метиламинопропипамино) бензальдегид, изопропиловый эфир 2-, 3-или 4-формил- феноксиуксусной киспоты, пропиловый эфир 3-формилфеноксиуксусной кислоты, трет, бутиловый эфир 4 -формилфеаоксиуксуснЪй кислоты, аллиловый эфир 2-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-6-меток сифеноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир 2-формил-изопро1тилфеноксиуксус ной кислоты, аллиловый эфир 3-Щ1Тро 4-формилфеноксиуксусной кислоты метиловый эфир 2-формил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-нитрофеноксиуксусной

кислоты, аллиловый 2-формил-4-бром- феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2формил-4-амш1офеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4-ацетаминофеноксиуксусной кислоты, этиловьй эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси -оС -пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4- формилфекоксиизомасля ной кислоты, пропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфе11оксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 3-метокси 4-формилфеноксиизо- масляной кислоты, метиловый эфир 3-фор- мил-6-нитро()еноксиизомасляной кислоты.

В качестве разбавителя применяют воду н все инертные органические растворители. Предпочтительно применяют спирты такие, как этанол, метанол, изопропанол, простые эфнры, такие как диоксан, диэтиловьШ эфир, ледяную уксусную кислоту, диметилформамид диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.

Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне. Обычно работают при 20-150-С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакции можно проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении.

При проведении реакции по предлагаемо му способу реагенты берут примерно в эк- вимолярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1-2 молей.

Пример. Диэтиловг ш эф1ф 2,6- диметил-4- 4 ( р -циэтиламинээтокси) фенил - , 4-диг1Щропиридн 1 3, S-дикарбоновой кислоты.

Раствор 22 г 2-( р -днэтилактноэтокси) бензапьдегид (т., .), 28 см

этилового эфира ацетоуксусной кислоты и СМ концентрированного раствора аммиака в 40 см спирта в течение 5 ч нагревают до кипения. После упаривания получают белые кристаллы с т.пл. . Выход . теории.

П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 2,6дйметил-;-4 ( и -диэтилакганоэтокси) - , 4-дигидр опиридин-3,5-дикарбо новой кислоты.

После шестичасового нагрева раствора

10 г 4-( А -диэтиламиноэтокси) бен-

о

зальдегида (т. кип. 128 С), 12 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 см aм raaкa с обратным холодильником реакционную смесь упаривают и остаток, который в результате продолжительного стояния застывает с пoлyчeниe белых кристаллов, перекристаллизовывают.

Кристаллы имеют т. пл. 101-103 С (петролейный эфир). Выход 70% теории.

Применяя изопропиловый эфир ацетоуксуоной кислоты аналогичным образом получают диизопропиловьо зф1ф 2,6 диметил-4-(41. диэтила|у1инозтокси) фени.ч|--1,4-дигидропири- дин-395-дикар6оноБой кислоты с т. пл.

С (jinrpotiH петролейный эфир). Выход 75%.

П р и м е р 3. Диметиловый эф1ф 2,6ди.5етил-4-( 2 -метоксикарбонилметоксифе- нил) --,4-дигидр опиридин-3,5-дикарбоновой кислоты,

. После кяюгочасового нагрева до 100 С 10 г метилового эф(фа 2- |5ормилфенокснуксусной кислоты, о г ацетата и 15 сммеи

тилового эфира в 30 см пиридина подают в ледяную воду. Ълучают бежевыекрис - таллы с т.пл. 153.-155 С. Выход 65% теории.

П р и м е р 4. ДиэтиловьШ эфто 2,0- дпметил-4-(2 изoпpoпoкcикapбoнилмeтoкcифeнил) - 1,4-диги.аропирид1ш-3,5-дикарбоновой кислоты.

После лшогочасового нагрева до 10О С раствора 11 г изопропилового эфира 2-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см этилого эфира ацетозксусной кислоты и 6 г ацетата в 4О см П(фидина реакционную смесь подают в воду и растворяют в простом эфире. Пол чают масло. Выход 90%.

а/ Применяя пропиловый эф|ф 2-формилфеноксиуксусной кислоты аналогичным аб- разом получают ди1фопиловьтД 2, метил-4 (2 -пропоксикарбонилметоксифенил1,4- диг11дропиридин-3 5-дикарбоновой кио лоты (масло). Выход 7О%.

Пример 5. Днметиловьгй 2,6димети.ч-4-{ 2-этоксикарбонилмотоксифонил) 1,4-дигчщропиридин-3,5-дикарбоновой кисло ты-. После пятичасового нагрева приблизител но до 1ОО С 10,4 г этилового эфира 2-фо милфенолуксусной кислоты, 14 см метило вого эфирй ацетуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 30 см пиридина реакционную смесь подают в воау, оставляют стоят на ночь и отсасывают. Получают белые кристаллы с т. пл. 146 С (простой эфир). Выход 75%. П р и м е р6. Диязопропиловый эфир 2,6-.диметил-4-(2- токснкарбонилметоксифенил)-1,4-дигидр опириднн-3,5-дикарбон овой кислоты; 1О,4 г этилового эфира 2-фо милфеноксиуксусной кислоты, 16 см ацетата аммония Б ЗО см пиридина нагреваю до ЭО-ЮО С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, растворяют в простом эфире и после промьшки и сушки прострй эфир упаривают. Получают масло. Выход 9О%. Пример. Днэтиловый эфир 2,6диметил-4-(3-9Toкcйкapбoнилмeтoкcифe ил) - 54-дигидpoпиpидин-3,5-дикapбoнoвoй кислоть1| 1О,4 г этилового эфира 3-формил- феноксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г аце тата аммония в 30 см пиридина нагревают доА10О С в течение 4 ч. Затем реакдионную смесь выпивают в воду и растворяют простом эфире. Получают желтые кристаллы с т. пл. 1Q8 С (спирт/тфостой эфир). Выход 9О%. Примере. Диэтиловый , эфир 1,2,6 -триметил-4-(3-метокси-4-этоксикарбонил метоксифенил) -1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой киcJ.oты. После двухчасового нагрева до90-1ОО°С ,12 г этилового эфира 3-метокси-4-формил феноксиуксусной кислоты, 15 см этиловог I эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г гидро- хлорида метиламина вЗОсм пиридина подаю в воду и отсасывают. Получают желтые крис таллы с т. пл. 84-85 С. Выход 73%. П р и м ер 9. Диметиловый эфир 1,2, 6-триметил-4-(4 -этоксикарбонил-проп-2- оксифенил)- 1,4 дигидропиридин-3,5-дикар- боновой кислоты. Раствор 24 г этилового эфира 4-формил- оС-феноксиизомасляной кислоты, 25 метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 8 г хлоргидрата метиламина в 60 (-м пиридина выдерживают при/лЮО С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок отсасывают. Получают 20 г желтых кристаллов с т. пл. 94°С (спирт). Выход 56%. Пример 10. Диэтиловый эфир 1, Vi, 6-триметил-4- (4 -этоксикарбонил-проп-2оксифеньл)- .1,4-дигидропиридин1- 3,5- дикарбоновой кислоты. После нагревания в течение 4 ч до 9О- 1ОО С 8 г этилового эфира 4-формил- 9 -феноксиизомасляной кислоты, 10 см этилового эфира адетоуксусной кислоты н 3 г хлоргидрата метиламина в 30 см пиридина реакционную смесь выливают в воду и вьшавший осадок отсасывают. Получают кристаллы (лигроин) с т. пл. 88 С. Выход 6О%. Пример 11. Диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(З -этоксикарбонил-метокси-4-метоксифенил ) -1,4-дигидpoпиpидин3,5-дикapбoнoвoй кислоты. Раствор 12 г этилового эфира 4-меток-. си-3-формилфеноксиуксусной кислоты, 14см метиловсЛЬо эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в ЗО см пиридина нагревают до 90-1ОО С в течение 6 ч и загем реакционную смесь выливают в воду. Получают ярко-желтые кристаллы с т. пл. 170°С (спирт). Выход 68%. Применяя этиловый эфир адетоуксусной кислоты аналогичньп образом получают диэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-этоксикарбонилметокси-4 -метоксифенил) -1,4-дигидр опириди№-3,5-дикарбоноэой кислоты с т. пл. . Выход 58%. Пример 12. Диметиловый эфир 2,6диметил-4-(3 -метокси-4 -этоксккарбонилметоксифенил) - 1,4-дигидр опиридин-3,5-ди- карбоновой кислоты, 12 г этилового эфира З-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г хлорида аммония в 30 см- пиридина нагревают до 90-100 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду. Получают желтые кристаллы с т. пл. 172-174 С (метанол). Выход 9О%. Применяя этиловый эфир ацетоуксусной кислоты аналогичным образом получают ДИЭТИЛОВЫЙ эфир 2,6-диметил-4-(3-этоксикарбонилметоксифенил) -1,4-гидропиридин- 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. . Выход 62 %. Пример 13. Диэтиловьхй эфир 2,6диметил-4-(2 -этоксикарбонилметокси-5 нитр офенил) -1,4-дигидр опиридин-3,5-дигидрокарбоновой киг-лоты. 12,5 г этилового эфира 2-формил-4-нитрофеноксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 50 см пиридина нагревают приблизительно до 1ОО С в течение полутора часов, реакционную смесь после чего вы