Способ получения 2-карбалкоксиамино-5(6)-фенилсульфонилоксибензимидазолов Советский патент 1977 года по МПК C07D235/32 A61K31/4184 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-КАРБАЛКОКСИАМИНС-5(6)(54) -ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых 2- карбалкоксиамино - 5(6) - фенилсульфоннлоксибензимидазолов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медищше.

Известны производные 2 - карбалкоксиаминобеизимидазолила, замещенные в положении 5(6) на алкил, ацил, фенокси- и феиилтиогруппы, которые обладают аналогачными свойствам) 1).

Предлагаемый способ получения 2 - карбалкоксиамино - 5(6) - фенилсульфонилоксибензимидазолов общей формуль

где RZ и R3 имеют выщеуказанные значения, конденсируют либо с алкил - S - метилтиомочевина

.vv/ii j.Vii. vriL/j I, rfii-n- (irvrui xj I

карбоксилатом общей формулы

SCH

NH 0-ir-OOORi

к § - ОгО-гЗГ с-кнCOORj

.,.-kT/

в которой RI - Ci-(J4 - алкил; R2 к РЗ - водород, гидроксил, С|-С4 - алкоксигруппа, галоген, трифторметил, - алкил, карбалкоксигруппа с 1-4 атомами углерода в алкоксиостатке или цианогруппа, заключается в том, что производное о -фенилендиамина общей формулы

H

в которой RI как указано выше, либо с цианамид- карбоксилатом общей формулы

NC-lS-COORi I

н

где RI имеет указанные выше значения, при рН 1-6 и температуре 30-100°С с выделением целевого продукта. Алкил в заместителях RI, Rj и Rj представляет собой метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, втор- бутил, трет - бутил, а алкоксигрутша в заместителях RZ и Ra - меток си-, этокси-, проПОКСИ-, изопропокси- или бутоксигруппу. Из галогенов в заместителях Rj и Rj могут быть названы фтор, хлор, бром или йод. Карбалкоксигруппами в заместителях R2 и Ra являются карбометокси-, карбэтокси-, карбопропокси- или карбобутоксигруппы. Обычно сначала смешивают сульфат S - метилтиомочевины и сложный эфир хлормуравьиной кислоты в воде, затем добавляют по каплям сильное основание, например 25%-ный едкий натр, поддерживая низкую температуру. Образующийся алкил -S - метилтиомочевииа - карбоксилат не выделяют. В качестве сложного эфира хлормуравьиной кислоты можно использовать сложные метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый и трет - бутиловый эфиры хлормуравьиной кислоты. Величину рН поддерживают преимущественно равной 2-5 добавлением оргапическ(й кислоты, например уксусной идш молошюй кислоты. Затем добавляют производное о - фенилендиамина в виде свободного оснода.ния. либо в виде кислой соли, например в виде хлоргидрата. В последнем случае выгодно добавлять щелошую соль органической кислоты в качестве буфера. Процесс проводят при 30-100°С в течение .0,5-10 час. В качестве побочного продукта выделяется метилмеркаптан. Полученные 2 - карбалкоксиамино - 5(6) ..фенил су льфонштоксибензимидазолы выделяют обычным образом, например путем разбавления водой и фильтрования. Таким образом получают 2 - карбометоксиамино - 5(6) - фенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) -(4 - XJiopфeнил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 -хлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2 -хлорфенил-, 2 - карбометоксиамршо - 5(6) - (2,5 -дихлорфенил-, 2 - карбометоксиамино- 5(6) - (3,5 -дихлорфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 -бромфенил-, 2 - карбометоксиамипо - 5(6) - (3 бромфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2 бромфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 ..метилфенш -, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 -метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2 -метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 -трет - бутилфекил-, 2- карбометоксиамиио - 5(6) -(2 - хлор - 4- метклфекил-, 2 - карОометоксиамино -5(6) - (2 - хлор - 6 - метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - хлор - 4- метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3 - хлор - 6 -метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 -хлор - 4 - карбэтоксифенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 2 - метилфенил-, 2 карбометоксиамино - 5(6) - (4- хлор - 3 - метилфенил-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор -3,5 - диметилфенил-, 2 - карбометоксиамино 5(6) - (3 - трифторметилфенил-, 2- карбометоксиамино - 5(6) - (4 метоксифенил, 2- карбометоксиамино- 5(6) - (3 - метоксифенил, 2 - карбометоксиамино- 5(6) - (2 - метоксифенил-, 2 карйометоксиамино - 5(6) - 4 - пропоксифенил-, 2- карбометоксиамино -5(6)- (4 - изопропоксифеНШ1-, 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4- бутоксифенил- и 2 - карбометоксиамино -5(6) - (4 изобутоксифенилсульфоншюкси) - бензими зсйы, 2 - карбэтокси-, 2-карбопропокси-, 2 - карбоизопропокси-, 2 - карбобутокси-, 2 - карбоизобутоксии 2 - карбо - трет - бутоксиамино - 5 (6) фенил сульфонилоксибензимидазолы. При использовании цианамидз сначала добавляют сложньш эфир хлормуравьиной кислоты к водной суспензии цианамида, взятого преимущественно в виде кальциевой соли, при температуре 40-60° С, затем отфильтровьшают побочные продукты темного цвета, к получешюму дианамид-карбоксилату, находящемуся в фильтрате, добав ляют производное о-фенш7ендиамина, подкисляют смесь минеральной кислотой, например концентрированной .фЛяиой кислотой, до рН 1-6, преимущественно 2-4, и выдерживают при 30-100° С в течение 0,5-10 час. После охлаждения реакционной смеси осадок целевого продукта отфильтровывают и промьшают. Производное о-фенилендиамина можно использовать в виде свободного основания либо в виде его кислой соли с неорганической или ор1Ш1ической кислотой, такой, как соляная, серная, уксусная, щавелевая. Пример. К хорошо перемешазнюй смеси 22,2 г S - метилтиомочевина - сульфата в 35 мл воды и 10,2 мл сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре не выше 10 С (г)хлаждение льдом) добавляют по каплям 47,7 г 25%-ного едкого натра, перемешивают 0,5 час, добавляют 17 мл ледяной уксусной кислоты и 100мл воды, затем раствор 15,8 г сложного фенилоисго эфира бензолсульфокислота - 3,4 ,диамина в 100 мл изопропанола и нагревают 2 час с обратным холодильником, наблюдая образование осадка. Осадок отсасывают, хорошо промывают метанолом и водой, и дважды перекристаллизовьшают из смеси ледяная уксусная кислота - метанол. Выход чистого 2 - карбометоксиамино - 5(6) -феишгсу.-тьфонилоксибензимидазола 9,6 г, т. разл. 242 С. Сложный фениловый эфир бензолсульфокислота - 3,4 - диамина получают при гидрировании 17,5 г сложного фенштового эфира бензолсульфокислота 3 - НИТ1Ю - 4 - амина в 200 мл диметилформамида в присутс7-вии никелевого катализатора (так называемый Рур-катализатор) при комнатной температуре и избыточном давлении водорода50 атм. После отфильтровьшания катализатора и удаления растворителя и вакууме получают сложный фениловый эфир бензолсульфокислота - 3,4 - диамина, который используют без дальнейшей очистки. Для синтеза сложного фенилового эфира бензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина 15,4 г 3 .Hirrpo - 4 - аминофенола в 100 MJI ацетона смешиваЮ1 с 14мл триэтшшмина, при перемешивалии и температуре не выше 20° С (охлаждение льдом) добавляют по каплям 17,6 г хлорат идрида бенэолсуяьфокислоты, растворенного в 30 мл ацетона, перемешивают 3 час при комнатной температуре, отсасывают хлоргидрат триэтиламина и выпаривают фильтрат досуха. Остаток смешивают с 50 мл метаиола, отсасывают, промывают метанолом, сушат и получают 18,2 г сложного феиилового эфира бензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина, т.пл. 140° С.

Аналогичным образом получают:

из сложного феиилового эфира 4 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина (т.пл. 137 С) и сложного феиилового эфира 4 - хлорбеизолсульфокислота - 3,4 - диамина -- 2-карбометоксиамиио - 5(6) - (4 - хлорфенш1сульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 230° С (разл).

из сложного фен илового эфира 3 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4- амина (т.пл. 154° С) и сложного фенилового эфира 3 - хлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамиио - 5(6) - (3 - хлорфенилсульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 250° С (рйзл.)

из сложного фенилового эфира 2 - хлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - хлорбензолсульфокислота 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2 хлорфенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного фе)1илового эфира 2,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино 5(6) - (2,5 - дихлорфенилсульфонилокси) - бенэHMHAa oJi

из сложного фенилового эфира 3,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т.пл. 170° С) и сложного фенилового эфира 3,5 - дихлорбензолсульфокислота - 3,4 диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3,5 - дихлорфенилсульфонилокси) - бензимидазол, т.пл. 280 С (разл.)

из сложного феншюього эфира 4- бромбензолсульфокислога - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - бромбеизолсульфокислота 3,4 - диамина - 2 - карОометоксиамлио - 5(6) - (4 бромфеп1и1сул1)фомилокси) - бепзимидаэол

из сложного фенилово1о э(|)ира 3 - бромбензолсульфокислотя - нитро - 4 - амина (т. пл. 158° С) и сложпои) фенилового эфира 3 - бромбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2- карбометоксиамино - 5(6) - (3 - бромфенилсульфонилокси) бензимидаэол, т.пл. 24/ С (разл.)

из сложного фенилового эфира 2 - бромбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - бромбензолсульфокислота 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (2 бромфенилсульфонилокси) - Оензимидазол

из сложного фенилового эфира 4 - метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина (т.пл.

149° С) и сложного фенилового эфира 4 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 метилфенилсульфонилокси) - бензимидазол, ).нл. 237 С (разл.) из сложного фенилового эфира 3 - метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амнна (т.пл. 142° С) и сложного фенилового ,1фира 3 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3- метилфен№1сульфонилокси) - бензимидазол, т.пл. 250° С (разл.)

из сложного фепилового эфира 2 - метиленбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина И сложного фенилового эфнра 2 метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2 - метилфенилсуяьфонилокси) бензимидазол

из сложного фе)1илового эфира 4 - трет -бутилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилово1о эфира 4 - трет - бутилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - трет - бутилфенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного фенилового эфира 2,4 - диметилбензолсульфокиаюта - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2,4 - диметилбензолсульфокислота - 3,4 - даамнна - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (2,4- диметютфенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного фенилового эфира 2 - хлор - 4 метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина ц сложного фенилового эфира 2 - хлор - 4 - метилбензол суш.фокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиампно - 5(6) - (2 - хлор - 4 - метилфенилсульфо}1илокси) - бензимидазол

из сложного феиилового эфира 2 - хлор - 6 метилбензолсульфокпслота - 3 - HHTJK} - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - хлор - 6 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - днамина - 2 - карбометоксиамнно - 5(6) - (2 - хлор - 6 - метнлфеннлсульфонипокси) - пснзимндазол

из сложного фенилового эфира 3 - хлор - 4 метилбензилсул1 4 о чмслота 3 - нитро - 4 - амина и

сложного фенилового эфир.ч 3 - хлор - 4 - метилбензолсул1.фокислотп - 3,4 - диамина - 2- карбометоксиамино - 5(6) - (3 - хлор - 4 - метилфенилсульфопшгокси) - бензимидазол

из сложного фспи;гоното эфира 3 - хлор - 6 метилбензолсульфокислота - 3 - ншро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 3 - хлор - 6 - метилбензолсульфокисло1а - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3 - хлор - 6 - метилсульфонклокси) - бснзими;щзол

из атожного фенилового эфира 4 - хлор - 2 метилбе1гзолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фена11ового эфира 4 - хлор - 2 - метилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (4 - хлор - 2 - метилфенилсульфонилокси) - бензи1 1идазол

из сложного феншювого эфира 4 - хлор - 3 метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и

сложного феншювого эфира 4 - хлор 3 - метилбензолсульфокиспота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 3 метилфенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного фенилового эфира 4 - хлор - 3,5 -диметилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного феншювого эфира 4 хлор - 3,5 диметилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина -- 2 -карбометоксиамино - 5(6) - (4 - хлор - 3,5 -диметилфенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного фенилового эфира 3 - трифтор метилбензолсульфокислота - 3 - нитро 4 - амина (т. Ш1. 131° С) и сложного фенилового эфира 3 трифторметш1бе)13олсульфокислота - 3,4 - диамина2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфоншюкси) - бензимидазол, т.пл. 215°С(разл.)

из сложного фенилового эфира 4 - метоксибензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - метоксибензолсульфокислота - 3,4 - диамина -- 2 - карбометоксиамиио - 5(6) - (4- метоксифенилсульфонилокси) бензимидазол

из сложного фенилового эфира 3 - метоксибензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного феншювого эфира 3 - метоксибеизолсульфокисгюта - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3- метоксифенилсульфонилокси) бензимидазол

из сложного феншювого эфира 2 - метоксибеизолсульфокишюта 3 - нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 2 - метоксибензолсульфокислоги - 3,4 - диамина - 2 карбометокснамиао - 5(ь) - (2 - метоксифеиилсульфопшюкси) -бензимидазол

из СЛОЖ1ЮГО феаилового эфира 4 - пропоксибензолсульфокислота - 3 - интро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - пролоксибензолсульфокиаюта - 3,4 - диамина -- 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 - нроаоксифсннлсульфонилокси)- бензимидазол

из cJюжнoгo фенилоього эфира 4 - изопроноксибензолсульфокислота - 3 - ннтро - 4 - амина и сложного фе11илоьо1о эфира 4 - изопроноксибен, золсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карПометоксиамино - 5(6) - (4 - иэопрогюксифенш сульфоншюкси) - бензимидазол

из сложного фeflиJювoгo эфира 4 - бутоксибензолсуль4)окиаюта - 3 - нитро - 4 - амина и сложного феншювого эфира 4 - бутоксибензолсульфокиоюта - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) (4- буюксифенилсульфоншюкси) бензимидазол

из сложного феншювого эфира 4 - изобутоксибензолсульфокислота - 3 нитро - 4 - амина и сложного фенилового эфира 4 - изобутоксйбензолсульфокиаюта - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (4 -изобутоксифенилсульфонилокси) - бензимидазол

из сложного феншювого эфира 3 - дианобензолсульфокиаюта - 3 - нитро - 4 - амина и сложного

феншювого эфира 3 - цианобензолсульфокиаюта 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5 (6) - (3 -дианофенилсульфоншюкси) -бензимидазол

из аюжного феншювого эфира бен олсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина и сложного

феншювого эфира бензолсульфокиспота - 3,4 -диамина - 2 - карбэтокси-, 2 - карбопропокси-,2-карбоизопропокси-, 2 - карбобутокси-, 2 - карбоизобутокси- и 2 - карбо - трет - бутоксиамино -5(6) - фенш1сульфоншюксибензимидазол

из слож}юго феншювого эфира 3,4 - дихлорбензолсульфокиаюта - 3 - нитро - 4 - амина (т.пл. 149° С) и СЛОЖ1ЮГО феншювого эфира 3,4 - дихлорбензолсульфокислота - 3,4 - диамина - 2 - карбометоксиамино - 5(6) - (3,4- дихлорфенилсульфонилокси) - бензимидазол, т.пл. 255° С (разл.)

из феншювого эфира 3 - трифторн

метилбензолсульфокислота - 3 - нитро - 4 - амина

(т.пл. 131° С) и сложного феншювого эфира 3 трифторметилбензолсульфокислота - 3,4 - диамина

-2 - карбэтокси-, т.пл. 221°С (разл.), 2 - карбоизопропокси-, т.пл. 205°С (разл.), и 2 - карбоизобутоксиамино - 5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфоншюкси) - бензимид зол, т.пл. 243° С (разл.)

П ример2. К раствору 42 г цианамида в 210 мл воды добавляют 90 г сложного метилового

эфира хлормуравьиной киаюты и 218 г едкого натра, перемешивают 1,5 час при 30-35° С, добавляют раствор 213 г оюжного феншювого эфира бензолсульфокислота - 3,4 - диамшш в 1 л изопропанола и повышают температуру до 80° С.

После добавления 200 мл ледоиой уксусной кислоты выдерживают 3-4 час при 90 С, охлаждают и оставляют на ночь в холодш1Ы ике. Осадок 2 карбомстоксиамиио - 5(6) - фепилсульфоншюксибензимидазола отсасывают, промывают изопронамолом и водой и перекристаллизоиывают из смеси ледлная уксусная кис;юта - метанол. Выход 80 г, т.разл. 242 С.

СложньЕЙ феишговый эфир бензолсульфокислота - 3,4 - диамина получают, как в примере 1, из

феншюгюго эфира бензолсульфокиоюта - 3 - нитро-4 - амина.

Аналогичным образом иэ сложного феншювого эфира 3 - трифторметшЕбензолсульфокислота - 3 -нитро - 4 - амина (T.UI. 131° С) и сложного феншювого эфира 3 - трифторметилбепзолсульфокислота - 3,4 - диамина получают 2 - карбометокСИ-, т.кл. 215°С (разл.), 2 - карбоизопропокси-, т.пл. 205 С (разл.), и 2 - карбоизобутоксиами1ю 5(6) - (3 - трифторметилфенилсульфонилокси) бензимидазол, т.пл. 243° С (разл.).

Формула изобретения

$0f-o

C-Kft-COORj

в которой RI - Ci-C4 - алкил; Rj и Rj водород, гидроксил, Ci -CA - алксксигруппа, галоген, трифюрметил, Ci-C4 алкил, карбалкоксигруппа с 1-4 атомами углерода в алкоксиостатке или цианогруппа, отличающийся тем, что производное о-фенилендиамина общей формулы

K2v;: .,

SOfO-fg -NH/i

где RI и RS имеют вышеуказа}шые значения, конденсируют либо с алкил - S - метилтиомочевина карбоксилатом общей формулы

SdHj

NH C-K-OOORi

I

Ji

в которой RI - как указано выше, либо с цианамид - карбоксилатом общей формулы

БС-li-ClOORt Ч

где RI имеет указанные выще значения, при рН 1-6 и температуре 30-100° С, с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экотертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ N 2029637, кл. 12р9, 1971.