Способ получения замещенных 2-карбалкоксиаминобензимидазолов Советский патент 1977 года по МПК C07D235/32 A61K31/4184 

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2 - КАРБАЛКОКСИАМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

шш с карбоксилатом циамида формулы IV NC-N-COORs Н

где РЗ имеет указанные значения,

при рН от 1 до 6 и температуре 30-100° С, с выделением целевого продукта.

Алкильными радикалами в заместителях Rj, R2 и РЗ являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трег-бутил. Алкиленовой группой является зтиленовая, пропиленовая, бутиленовая, метилзтиленовая, метилпропиленовая или диметилэтиленовйя группа.

Полученные в соответствии с изобретением 2 карбалкоксийминобензимидазолил - 5 (6) - фениловые эфиры формулы I, если желательно, могут быть переведены за счет добавления кислоты в i соответствующую соль. В качестве кислот могут быть использованы неорганические кислоты, например соляная, серная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, молочная, ацетуровая, янтарная, винная, глюкуроновая или лимонная.

Для осуществления реакщ1и сначала сульфат S -метилтиомочевины и сложный эфир хлормуравьиной кислоты смешивают в воде, добавляют по каплям сильное основание, в частности 25%-ный раствор едкого натра, причем температура поддерживается низкой, предпочтительно около 0° С. Образующийся карбоксилат алкил - S - метилтиомочевины не требует выделения.

В качестве сложных эфиров муравьиной кислоты применяют метиловый эфир хлормуравьиной кислотЬ, этиловьш эфир хлормуравьиной кислоты, пропиловьш эфир, хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты, бутиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изобутиловьш эфир хлормуравьиной кислоты, трет - бутиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

Диапазон значений рН полученной, как описано выше, реакционной исходной смеси устанавливается затем предпочтительно на уровне 2-5 путел добавления органической кислоты, например уксусной или молошой. После этого добавляют производное о - фенилендиамина в форме свободного основания либо в форме кислой аддитивной соли, в частности в форме гидрохлорида. В последнем случае предпочтительно внесение в качестве буфера щелочной соли неорганической кислоты.

.Для осуществления реакции с карбоксилатом цианамида сначала сложный эфир хлормуравьиной кислоты вводят в водную суспензию цианамида в форме соли, предпочтительно кальциевой, причем температуру реакции поддерживают путем охлаждения в пределах 40-60° С.

После отфильтровьшания вьшавших в осадок темных побочных продуктов получают цианамидкарбоксилат формулы IV в фильтрате.

Полученный таким образом цианамидкарбоксилат смеиивают с производным о - фенилендиамина и величина рН смеси в результате добавления

минеральной кислоты, в частности концентрированной cojUiHOK, доводится до 1-6, предпочтительно 2-4.

Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 30-100° С и процесс ведут в зависимости от реакционной способости производного о фенилендиамина в пределах от 30 мин до 10 час, После охлаждения реакционной смеси осажденный продукт реакщш (I) вьщеляют путем фильтрования и промывки.

Производное о - фенилендиамина формулы 11 вводят в реакщю либо в виде свободного амина указанным выше способом с карбоксилатом адкил- S - метилтиомочевины (III), либо в форме

кислой аддитивной соли с подходящей неорганичес кой или органической кислотой, например соляной, серной, уксуснш, щавелевой.

Пример.К тщательно перемещанной смеси 13,2 г сульфата S - метилтиомочевины в 20 мл воды

и 8 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре, не превьшинмцей 10° С, при охлаждении льдом прикапьшают 27,5 г 25%-ного раствора едкого натра. Перемецшвают еще 30 мин и затем добавляют смесь 24 мл ледяной уксусной

кислоты и 120 мл воды.

После этого вводят 15,5 г 4 - 3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2 - аминоаншшна, растворенного в 120 мл изопропанола, и нагревают 2 час с обратным холодильником. Горячий раствор смешивают по каплям с концентрированным аммиачным раствором вплоть до щелочной реакции, причем осаждается густая каша.

Производят отсасьшание и очищают сырой продукт путем растворения в смеси 250 мл метанола и

20 МП 2н. раствора соляной кислоты при 50° С, фильтрования с углем и повторного осаждения аммиачным раствором. Чистый 3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил - 5 (6) - овый эфир отсасьшают и промывают

метанолом и затем водой. Выход 13 г, т.пл. 200° С (разложение).

Для получения 4 - 5 - (2 - пиперидилзтокси) -фенокси - 2 - аминоанилина 17 г 4 - 3 - (2 -пиперидилэтокси) - фенокси) - 2 - аминонитробензола гищ)ируют в 200 мл диметилформамида в

присутствии (яселетного никелевого катализатора

. при 50° С и давлении водорода 50 атм. Катализатор

отфильтровьтают и упартвают фильтрат досуха.

После разбавления изопропанолом сырой 4 - 3 - (2- пиперидилэтокси) - фенокси - 2 - аминоаншшн может непосредственно использоваться для описанной выше реакции с сульфатом S - метилтиомочевины.

Для получения 4 - 3 - (2 - пиперидилэтокси) -фенокси 2 - аминонитробензола сначала 6 г натрия растворяют в 500 мл абсолютного этанола, добавляют 64 г 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола и раствор упаривают в вакууме. После сушки

над твердым едким кали образуется 70 г натриевой соли 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола. Перемешивают смесь 13,4 г натриевой соли 4 (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола в 100 мл ацетона с 7,5 г пиперидиноэтилхлорида в течение 3 час на паровой бане. Затем растворитель упаривают в вакууме, растворяют остаток в разбавленной уксусной кислоте и подщелачивают аммиаком. Для выделения свободного 4 - 3 - (2 пкперидилэтокси) - фенокси - 2 - амшюнитробензола эмульсию разделяют с помощью уксусного. эфира и после испарения растворителя получают 17 г соединения в виде маслянистого продукта, который может быть непосредственно использован в процессе гидрирования. 4 - (3 -.Оксифенокси) - 2 - аминоннтробензол в свою очередь получают нагреванием 190 г 4 - ГЗ -метоксифенокси) - 2 - аминонитробензола с десятикратным количеством 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты в течение 2 час с обратым холодильиком. После этого производят упаривание в вакууме, остаток поглощают в растворе ацетата натрия и перемешивают смесь в течение некоторого времени на паровой бане. Производят отсасьшание и очищают сырой продукт путем растворения в уксусном эфире, фильтрования с небольшим количеством угля, упаривания в вакууме и перемешивания остатка с петролейным эфиром. Таким образом образуются 163 г чистого 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензола ст.пл. 137° С. Аналогично получают соединения примеров 2-16. П р и м е р 2. 3 - (2 - Диметиламиноэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил - 5(6)-овый эфир,, т.пл. 190°С (разложение) из 4-(3 - (2 - Диметиламиноэтокси) - фенокси -2 -аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2 -аминонитробензолт.пл. 137°С. и 4 - 3 - (2 - Диметиламиноэтокси) - фенокси -2 - аминонитробензол (маслянистый продукт). Пример 3. 3- (2- Диэтиламиноэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобенэимидазолил -5(6)-овый эфир, т.пл. 168° С (разложение) из - (2 - Диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2 -аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2 -аминонитробензол, Т.ПЛ. 137°С, и 4 3 - (2 - Диэтиламиноэтокси) - фенокси -2 -аминонитробензол, т.пл. 85°С. Пример 4. 3- (3- Диметиламинопропокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил -5 (6)-овый эфир,, т.пл. 173°С (разложение), из - (3 - Диметиламинопропокси) - фенокси - 2 -аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2 -. -аминонитробензол, т.пл. 137°С, и 4 - 3 - (3 - Диметиламинопропокси) -фенокси - 2 - аминонитробензол, т.пл. 108°С. Пример 5. 4- (2- Диметиламиноэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидаэолил -5 (6) - овый эфир, Т.ПЛ. 210° С (разложение) из 4 - (2 - Диметиламиноэтокси) - фенокси -2 аминоанилина через 4 - 4 - (оксифенокси) - 2 аминонитробе1 зол. т.пл. 205° С. и 4 - 4 - (2 - Диметиламиноэтокси) - фенокси т -2 - аминонитробензол, т.пл. 125° С. Пример 6. 4- (2- Диметиламино - 1 метилэтокси) - фенил - 2 - карбометоксиаминобензимиддзолил - 5(6)-овый эфир, т.пл. 200° С (разложение), из 4 - 4 - (2 - диметиламио - 1 метнлэтокси) - фенокси - 2 - аминоанилина, через 4- 4 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 4 - (2 - Диметиламино - 1 - меп1лэтокси)т -фенокси - 2 - аминоннтробензол, т.пл. 125 С. Пример 7. 4- (2- Диэтиламинозтокс;) фенил - 2 - карбометоксиаминобензи{1 :ц эогшл 5(6) - овый эфир, Т.ПЛ. 198° С (разложен: ), нзЧ - (2 - Диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2 аминоанилина через. 4 - (4 - окснф иокси) - 2 аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 4 - (2 - даэтиламиноэтокси) - фенокси 2-аминонитробензол, т.пл. 135° С. Пример 8. 4- (2- ,Циизопрош1ламш1оэтоксн) - фенил - 2 - карбометоксиаминобенжмидазолил - 5(6)-овый эфир, т.пл. 197° С (разложение) , из 4 - 4 - (2 - днизопропиламиноэтокси) фенокси - 2 - амнноаншшна через 4 - (4 оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.ш1. 205° С, и 4 4 - (2 - динзопропиламшюэтокси) фенокси - 2 - аминонитробензол, т.пл. 143° С. Пример9.4- (2- Пиперидилэтоксн) - фенил 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)-овьш эфир, т.пл. 195 С (разложение), из 4 4 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2 аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 аминонитробензол, т.пл. 20 5° С, и 4 - 4 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2 аминонитробенэол, т.пл. 108° С. Пример 10. 4- (2- Морфолилэтокси) фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил - 5 (6) -овый эфир, Т.ПЛ. 200° С (разложение), из 4 - 4 -(2 - Морфолилэтокси) - фенокси - 2 - аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 4 - (2 -Морфолилэтокси) - феноксн - 2 аминонитробензол, т.пл. 137° С. Пример11.4- (3- Диметиламинопропокси)-сЬенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)-овый эфир, тлл. 132°С (разложение), из - (3 - Диметиламинопропокси) - фенокси - 2 аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 4 - (3 - Диметиламинопропокси) фенокси - 2 - аминонитробензол, т.пл. 143° С. Пример 2. 2- (2- Диэтиламинозтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5 (6)-овый эфир, т.пл. 197° С, из 4 - ; 2 - (2-Диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2- аминоанилина через 4 - (2 - оксифенокси) - 2 - аминоннтробензол, Т.ПЛ. 134° С. и 4 - 2 - (2 - диэталаминоэтокси) - фенокси -2 аминонитробензол, маслянистьш продукт. Пример 3. 4- (2- Диэтилал-шноэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)-овый эфир, Т.ПЛ. 163°С (разложение), из 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио - 2 -амикоалилкка через 4 - (4 - оксифешштио) - 2 аминонктробекзол, Т.ПЛ. 190°С, и 4 - 4 - (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси - 2 - аминонитробензол, смола. Пример 4. 4- (2- Диэтиламиноэтокси) --фенил - 2 - карбоэтоксиаминобензимидазолил -5(6)--овый эфир, Т.ПЛ. 158°С (разложение), из 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси 2 -аминоанилийа через 4 - 4 - оксифенокси - 2 -аминонитробензол, т.пл. 205°С, и 4 - 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси 2 - аминонитробензол, т.пл. 135 С. Пример15.4- (2- Дизтиламиноэтокси) -фенил - 2 - карбобутоксиаминобензимидазолил -5 (б)-овый эфир, Т.Ш1. 31°С (разложение), из 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2 -аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 -аминонитробензол, т.пл. 205°С, и 4 - 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - феиокси -2- аминонитробензол, т.пл. 35°С. П ример16. 4-(2- Диэтиламиноэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил -5(6) - кетон, т.пл. 218°С (разложение), из 4 - 4 -(2 - диэмламиноэтокси) - бензоил - 2 - аминоанилина через 5 - (4 - оксибензоил) - 2 - аминонитробеизол, т.пл. 220°С, и 5 - 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - бензоил -2- аминонитробензол, т.пл. 93°С , Пример 17. К раствору 4,2 г цианамида в 20 мл воды добавляют 9,0 г метилового эфира хлормуравьиной кислоты и 21,8 г 33%-ного раствора едкого натра. Перемешивают затем в течение 1,5 час, причем температура поддерживается в пределах между 30 и 35° С. После этого вводят раствор 26,5 г 4 - (3 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2-аминоанилина, растворенного в 200 мл изопропанола, и затем повышают температуру до 80°С. После добавления 20 мл ледяной уксусной кислоты реакционную смесь выдерживают еще в течение 3-4 час при 90° С. Горячий раствор смешивают по каплям с концентрированным аммиачным раствором вплоть до щелочной реакции, причем осаждается густая каша. Производят отсасьшание и очищают сырой продукт путем растворения в смеси 400 мл метанола и 35мл 2 н.раствора соляной кислоты при 50° С, фильтрования с углем и повторного осаждения аммиаком. Чистый 3 - (2 - пиперидилэтокси) -фенил - 2 - карбометоксиаминобензнмидазолил -5 (6) - овый эфир отсасьтают и промьшают метанолом и затем водой. Выход 22 г, т.разл 200° С. Продукт реакции идентичен продукту, полученному в примере 1. 4- (3 - (2 - Пиперидилэтокси) - фенокси - 2 аминоанилин получают согласно данным примера 1 из 4 - (3 - метоксифенокси) - 2 - аминонитробензола через Промежуточные стадии, описанные также в примере 1. Пример 18.3- (2- Диметиламиноэтокси) фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)- овый эфир, т.пл. 190°С (разложение), из 4 - (2 - диметаламиноэтокси - 2 - аминоанилина через 4 - (3 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, Т.ПЛ. 137° С, и 4 - 3 - (2- диметиламиноэтокси) - фенокси -2 - аминонитробензол (маслянистьй продукт). П р и м е р 19. 3 - (3 - Диметиламинопропокси)-фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)- овый эфир, т.пл. 173°С (разложение), из 4 - 3 - (3 - Диметиламинопропокси) фенокси - 2 - аминоакилина через 4 - (3 -оксифенокси) - 2 -аминонитробензол, т.пл. 137°С н 4 - j 3 . - (3 - Диметиламинопропокси) фенокси - 2-аминонитробензол, т.пл. 108°С. П р и м е р 20. 4 - (2 - Диметиламиноэтокси) фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил5(6)- овый эфир, т.пл. 210°С (разложение), из 4 - (2 - диметиламиноэтокси) - фенокси - 2 аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2аминонитробензол, т. пл. 205° С, и 4 - 4 - (2 - диметиламиноэтокси)- фенокси -2- аминонитробензол, т.пл. 125° С. Пример21.4- (2- Диэтиламиноэтокси) фенш - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)- овый эфир, т.пл. 198°С (разложение), из 4 - 2диэтиламиноэтокси) - фенокси - 2 - аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 - аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 14 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенокси 2 - аминонитробензол, т.пл. 135° С, П р и м е р 22. 4 - (2 - Пиперидилэтокси) фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6)- овый эфир, т.пл. 195°С (разложение), из 4 {4 - (2 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2 аминоанилина через 4 - (4 - оксифенокси) - 2 аминонитробензол, т.пл. 205° С, и 4 - 4 - пиперидилэтокси) - фенокси - 2 -аминонитробензол, т.пл. 108° С. П р и м е р 23. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси) фенил - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6) - тиоэфир, т.пл. 163° С (разложение), из 4 - 4-(2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио - 2 йминоанилина через 4 - (4 - оксифенилтио) - 2 аминонитробензол, т.пл. 190° С, и 4 - 4 - (2 - диэтиламиноэтокси) - фенилтио -2 - аминонитробензол, смола. П р и м е р 24. 4 - (2 - Диэтиламиноэтокси) фе1шл - 2 - карбометоксиаминобензимидазолил 5(6) - кетон, Т.ПЛ. 218° С (разложение), из 4 - 4диэтиламиноэтокси)-бензоил - ;-аминоанилина через 5- (4- оксибензоил)- 2 - аминонитробензол, т.пл. 220°С, и 5 - 4 - (2 - диэталаминоэтокси) - бензоил 2-аминонитробензол, т.пл. 93°С. ц Формула изобретения Способ получения замещенных 2 - карбалкокоиаминобензимидазолов формулы I ;;N-Y-e . Rt../-х-(оХ с-кнет, н где Нз - алкильный радикал с числом углеродных атомов от 1 до 4,Ю X - атом кислорода, атом серы или группа 4p.Q V ,, У - неразветзленная или разветвленная алкиленовая группа с числом углеродных атомов от 1 до 4,15 RI ,и R2 - алкильньп радикал с числом углеродных атомов от 1 до 4 или оба радикала R и R2 вместе с несущим их атомом азота могут означать пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тйоморфолиновое кольцо, отл ичающийся тем, что производное офенилендиамина формулы II в - О СгчЧ /VV-NНо R V-/ Тот - VANH225 576932 ,„ I и в которой RI, R2, X и У имеют указанные значения, подвергают конденсации с карбоксилзтом алкил- S - метилтиомочевины формулы III н.е-« N-COOR, Л „ в которой «3 имеет указанные значения, или с карбоксилатом цианамида формулы IV . -t- г j NC-N-tOOHj JL в которой Вз имеет указанные значения, при рН от 1 до 6, и температуре 30-100°С, с выделением целевого продукта. . ,, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: Выложенная заявка ФРГ №2029637, кл. 12 р 9, опублик. 18.02.71