Способ получения 1,3-оксазино(5,6-с) рифамицина Советский патент 1977 года по МПК C07D498/12 A61K31/395 A61K31/5365 A61P31/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3 - ОКСАЗИНО (5,6 - с) РИФАМИЦИНА

димети;1сульфоксид, диметилацетамид), при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Используемые для получения делевых продуктов бис (алкоксиметил) амины формулы (1Г) образуются посредством взаимодействия соответствующих аминов R-NHo с двумя эквивалентами формальдегида (11, R-H) или с двумя эквивалентами формальдегида и спирта RiOH (11, Rj низший алкил).

Строение делевых продуктов доказано с помощью элементного и физико-химических анализов (ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры).

Пример. 6,5 г N,N - диоксиметил - трет. бутиламина, 40мл диметилформамида и 13,9 г рифамицина S перемешивают в течение 1 ч, при 33° С. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40° С. Получают 14,5 г

(91,5%) целевого продукта (1, R- трет..- бутил).

П р и м е р 2. Растворяют 13,9 г рифамидиш S в 40мл диметиладетамида, добавляют 7 г N,N диизопропоксиметилаллиламина и раствор нагревают при 70° С 15 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40° С. Получают 14,3 г (92,2%) целевого продукта (1, Rамил).

При м°е р 3. 13,9 г рифамидина S, 6,5 г N,N димето1 симетилциклогексиламина и 40 мл диметилсульфоксида нагревают при 50° С 45 мин. Реакционную смесь вьишвают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промьтают водой и сушат в вакууме при 40° С. Получают 15,3 г (95,37о) целевого продукта (1, R - циклогексил).

Аналогично взаимодействием рифамидина S с N,N - диметоксиметилдиклопентиламином полу-. чают соединение (1, R - циклопентил).

Пример 4. К раствору 13,9 г рифамицина S в 40мл гексаметилфосфортриамида добавляют 7,5 г N,N - диэтоксиметилбензиламина, смесь выдерживают 20 мин при 60° С и выливают в 400 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Получают 15,8 г (95,7%) прод)та (1, R- бензил).

Аналогично реакцией рифаминина S с N,N диметоксиметил - а - фенэтиламином и с N,N диметоксиметил - - фенэтиламином были получены соответствующие целевые продукты формулы 1, где Р -а- фенэтил или Р - фенэтил.

П р и м е р 5. К раствору 14 г рифамицина S в 40 мл ацетона добавляют 5 г N,N - диизобутилоксиметилметиламина, смесь перемешивают 3 ч при 40° С и выливают в 300 мл воды, содержащей 3 мл уксусной кислоты. Образуюш 1Йся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40° С.

Получают 13,8 г сырого продукта, к которому добавляют 60 мл толуола, перемешивают 10 мин при 60° С и отфильтровывают с получением 12,5 г (22,9%) целевого продукта.

Пример 6. 14 г рифамицина S, 50 мл изопропилового спирта и 5,5 г N,N - диизобутоксиметилмет 1амина перемешивают при 60° С 60 мин. Реакционный раствор выливают в 500 мл воды, содержащей 5 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40° С. Получают 12,2 г сырого продукта, который растворяют в 100 мл хлороформа. К полученному раствору добавляют смесь 250 мл толуола и 750 мл петролейного эфира-, выпавший осадок отфильтровьшают и сушат при 40° С в вакууме. Получают 4,2 г (28%) продукта, идентичного описанному Впримере 5.

Аналогично реакцией рифамидина S с N,N диизоб)токсиметиланилином получают целевой продукт формулы 1, где R - фенил.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,3 - оксазино рифамицина общей формулы 1

tgaHjeOeео

H,C.(

где R означает низщий алкял, низпшй алкенил, циклоалкил с 5-6 атомами углерода, фенил, бензил, а - или |3 - фенэтил, отличающийся тем, что бис (алкоксиметил) амин общей формулы Г Г

CHjOlRi

/

B-N

СН,ОП(

где R имеет указанные выше значения,

RI означает атом водорода или низший алкил, подвергают взаимодействию с рифамицином формулы III

CjjHjeOs-;ttr-r-ео

в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующей обработкой реакционного раствора

водой в интервале рН 4-6 с последумцим вьщелением целевого продукта посредством удаления воды и растворителя.

2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диполярньш апротонный растворитель.

3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве диполярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид, диметилформамид или диметилацетамид.

Приоритет по пунктам:

25.07.73.по П.1

21.01.74.по пп. 2 и 3.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. D.L. Fields, Л.В. Miller, D.D. Reynolds, Mannich - Type Condensation of hvdroguinone, Formaldehyde, and Primary Amines, Y Org. Cham, 27.2749 (1962).