Способ получения производных рифамицина Советский патент 1983 года по МПК C07D498/08 A61K31/395 

Изобретение относится к сг рсобу получения новых производных цина, обладающих ценныг и фармаколо гическими СВОЙСТВс1МИ. Цель изобретения - получение но вых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Известен способ синтеза веществ основанный на .известной реакции фор милирования аминов tl Поставленная цель достигается т что согласно способу получения про водных рифамицина общей формулы (1 СНз СНз где Y -. СОСП и R „ - метил или и 11 2 или R - и R. изопропил. вместе с ато мом азота, с которЕом они связаны, о разуют пиперидил, морфолино, гексагидроазепинил, пирролидил или 4-метилпиперазинил, заключающемуся в то что соединение формулы (II) где Y Ш1еет указанное значение, в дихлорметане или тетрагидрофуране подвергают взаимодействию при -40 О С с хлорформимиНохлоридом общей формулы (llljBi (I. R и R имеют указанные значения, в присутствии триэтиламина-, затем реакционной смеси дают, нагре ться до комнатной температуры и выделяют целевой продукт кристаллиза цией из органического растворителя например петролейного эфира. Соединения рифа11ицина изобретени обладают антибактериальным действие против грамположительных и грамотри цательных бактерий и против МусоЪасterium Tuberculosis. Соединения общей формулы {I) представляют собой желто-оранжевые твердые вещества.. Они обычно растворимы в большинстве органических растворителей, таких как хлорированные растворители, спирты и сложные эфиры и частично раствориг/ы в ароматических углеродах. Соединения общей формулы (1) обычно растворимы в водных растворах при рН в пределах 7-8. Соединения рифамидина изобретения чожно смешивать с . фармацевтически приемлег ым носителем или разбавителем и получать таким образом фармацевтические композиции. Соединения изобретения как таковые или в виде таких ко1 1позиций гюгут быть использованы для введения в удобных дозированных форйах. В примерах атомы углерода в спектрах ЯМР.обозначены согласно правила lURAC. П р И м е р 1. 3-А1.1ин6-4-деокси-4-амино-3, 4-имидазолил-.(3Н) (N-пиперидил) рифамицин SV. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамидина S растворяют в 100 мл дихлорметана, добавляют 7 мл Триэтиламина и раствор охлаждают до -40°С. Раствор 8 г хлорпиперидилформиминохлори- да в 50 мл дихлорметана по каплям приливают к первому раствору и температуру смеси поддерживают при -40°С в течение 60 мин. Раствор осторожно нагревают до комнатной температуры, промыва }т разбавленной уксусной кислотой , а затем водой. После высу11ивания с помощью безводного сульфата натрия раствор концентрируют до.объема 30 {лл. Добавляют 10 Г4Л петролейного эфира и оставляют раствор кристаллизов.аться. В результате получают 0,6 г оранжевого соединения общей формулы (I), где Y - COCHj и пиперидил. ПМР (CDC1,): -0,35 сГ d, СНз-С(22) 0,43сГ-Сй, СНа-С(20); 0,, (-l-6) ; l,, СН,-С(18); 1,82 СНз-С(2) ; 2,00сф , СН,-СОО-С(21)Ь 2,11 сГ S, CHv-C(12) ; 2,19 5fS, СИ,-С(4) ; 3,04сГТй, CHj-Oj ; / 1Н23,3-8,,,6-5,4 сГТт, С(21)Н и С(24) 6,0-6,. С(13)К; С(14)К; C(lSlH И С(2,5)Н ; 8,,:1(3 )Hj; 13,,С(5}ОН 0(6)011. МС: 804 (ID, Пример 2. 2-Лмино-4-деокси-4-амино-З , 4-имидазоли,л- ( 3 Н )-2 -морфоли нор ифамици н S V. 3 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляют 10 мл триэтиламина, температуру снижают . jRo 0°C и небольшими порци ями добавляют 8 г хлорморфолиноформиминохлорида. Прсле перемешивания в течение 60 мин при и 1.20 мин при комнатной температуре раствор по каплям приливают к 6600 мл воды, содержащей 15 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, а заоем растворяют в 500 мл диэтилового эфира. Органический раствор экстрагируют фосфатНЕЛм буферным раствором при рН 7,5, Прсле этого водную фазу подкисляют до рН 6 уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. После промывания водой и высушивания безводным сульфатом натрия дихлорметановый раствор концентрируют до объема 10 мл и затем добавляют 30 мл петролейного эфира, в результате полчучают 0,45 г сырого продукта, который затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесь хлороформ:мета нол 96:4. Выход 0,4 О О г соединения обпей формулы {I}, где Y - СОСП и НН R - морфолиногруппа. . Р СВС1з):Л-б,, СПз-С(22) 0,38crCd, CH,-C(20)J; 0,, СНз-С(1бО; 1,01(ГГа, CH,-C(18)J ; l,00crfs, CH3-C(2)J ; 2,, CH,-COO-C(21)J ; 2,, CH--C(12) 2,22(f S, СНз-С{4) ; 3,03,rtS,CH -01 . 3,2-4,,6-5,4 cTfm, (H2-CH/ C(21)H иС(2.;:н ; 6,0-6,,C(13)H G(14)H, C(15)H и C(-5)lfj; 8, .-K(3)H ; 12,27 и 13,, С(5)ОН и С(6)он. МС: 806 (М). П р и м е р 3. З-Амино-4-деокси -4-амино- 3,4-имидазолил-( З Н )-2 (гексатидро-1Н-азепин-1-ил )) рифамицин 3 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина о растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 8,5 мл три этилэмина и температуру снижают до . Добавляют небольшими порциями 7 г хлоргексагидроазепинилформимино хлорида и раствор перемешивают в те ние 120 мин при комнатной температу ре. Добавляют 300 мл дихлорметана, органический слой промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой и окончательно суиат безродным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и полученный продукт очи щают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесыэ хлоро форм: метанол -99 : 1. Выход 0,75 г соединения общей формулы (I), где Y - COC и KR-jRo - гексагидроазспинил. ПМРГсОС1з): -0,24d-Ci, СН-С(2-2) 0,43еГСа, (20:0 ; 0,, ОН -С (1C}} ; 1,, CHj -C18)J ; 1,83 . С,-(;(2; ; 1,99сГГг, СНз-СОО-С 21); 2,, CH,-C(12)j; 2,, CKj-C{4)J; З.ОбсГЕвГ 3,3-3,,,-3i 14,82 f С(21) 5,35 ,. С{24)к1; 6,06,5сГ m, С(13)Н, С(14)Н, С(15)Н, С{25;к ; 8,,И(3)Hj; 11,70 и 12,, С(5)ОН и С(6) МС: 818 (М). Пример 4. З-Амино-4-деокси-4-амино-З, 4-имидазолил- (3Н)-2-N-диметилагданорифамицин SV. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифа 1ицина S растворяют ь 40 мп дихлорметэна, добавляют 8 мл триэтиламина и тем1-:ературу снижают до . Порциями добавляют 5,5 г хлордиметилфорпиминохлорида, и раствор перемешивают в течение 30 пин при температуре окружающей среды. Добавляют 100 мл дихлорметана/ органический раствор Промывают разбавленной уксусной кислотой, а затеи йодой и окончательно сушат безводным сульфатсад натрия. После фильтрования добавляют 100 мл петролейного эфира, выпавший осадок фильтруют и растворитель выпаривают. Сырой продукт, получен ый таким образом, очшдают на хроматографической колонке с силикагелем, эл эируя смесью хлороформ: метанол 95:5. Выход 1,0 г соединения ббыей формулы (I), где Y - cocHj и . ПМР {CDC1,) : -0,35«f, CHj-C( 0, d, С И,-С (20) ; 0,, СН 3-е (16)7; 1,03 , СНз-С(18) ; l,80cff:;, (2); 1,97сГГ8, Cil3-COO-C(21)J ; 2,,СНз-С(12) ; 2,,, СНз-С(4); 3,04 (f {s, СН,-01 ; 3,2l«r(;s, NTCHj) 4,6-5,,(;Т21)Н И C(24)nj; 6,0-6,7{ГГп, С(13)Н, С(14)Н, C(i5)H , С(25) 8,53c(TbS, N(3) 12,00 и 13,, С(5)ОН и 0(6)011 J. МС: 764 (М-). Пример 5. 3-Аь1ино-4-деокси-4-амино-З , 4-имидазолил- (3 1)- 2 -(N-пирролидинил) рифамицин SV. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, порциями добавляют 10 мл триэтиламина и 7,5 г хлорпирролиди илформиминохлорида, температуру поднимают вьые , после чего раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 100 мл хлороформа, раствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой, органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, а затем упаривают до 30 мл. Добавляют 10 мл петролейного эфира, раствор оставляют кристаллизоваться на 3 ч при . Получают 3,5 г оранжевого соединения общей формулы (l), где Y COCHg и пирролидил. ..... ,,. -0,, СНз-С(22 ПМР (CDCl 0,40сГГ 1, СНэ--С(20) f 0,85(ГГй, СНз-С(1б) ; l,03.fCd, СН,-С(.13) ; 1,, CH3-C(2)J ; (,1,,. -(21,)J ; 2,Об(ГГ8, CH-C{12)J ; 2,17«Г Ts, CHj-C(3)J; 3,03cffS, CHgO -C(28) 3,., 2CH2-riJ; 4 , f-S , ., С ( 21 ) и C(24) 5,9-б,бсГГт, С(13)Н,. C(ig)H, C(1-5)H и C(25)HJi 8,48. 4Б,-иН-(-:1 ; 12,0 и13,:39 , С(5)ОН н C(6)OHj, ИС: 790 (М+). Пример б. З-Амино-4-деокси -4-амино-З , 4-имидазолил- (3 ,H)- 2-N-(4-мeтил-пипepaзинил) рифамицин S 8,0 г 3-Амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S ра ;тЁОряют и 40 мл тетрагидрофурана. Порциями добавляю 10 мл триэтиламина и 9,5 г 4-метилхлорпипера3 инилфО1Я4Иминохлорида при + 5с. Через 30 мин реакционную смес разбавляют 200 мл хлороформа, раствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой, органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха-. Сырой остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промывают 2%-ным вoдны I раствором бикарбоната натрия. Водную фазу промывают этиловым эфиром, подкисляют уксусной кислотой до рН 3,5, а затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают волой, сушат безводным сульфатсяч натрия и ВЕЛпаривают до суха. Остаток перекристаллизовывают из адетонпетролейного эфира. Получают 2,2 г красного соединения общей формулы (I), где У - СОСНОЙ NR Rg4-метил-пиперазинил. ПМР (CDCla): от -0,5.сЛ-до -0,25сЛ Cbd, СН -С(22)Т; 0,, СП,-С (20 }J O eecr-Cdf СНз-С(16) ;l,,CHf C(i8) l,, СНз-С 2); 2,ООсЛ s; CH,-СОО-С(21); 2,08 , .СНз-С(12)Г.; 2,21V- is, : СНз-С(4) ;. 2,38сГ з,СНэ-НС 2,, 2С%ЛК-СНз 3,, ,Cl4oC(23) 3,6l5tbS,2C% И-СН,1 ; ; Н,7-5,, С{21)Ни C(24)Hj; 6,1б,6(ЛГт, С(13)Н, С(14)Н.. C{15)E,C(25 -125) C(25) ; 8,., -NH-C- 11,71 и 12,50(, С(5)ОН cC6)oHj . МС: 819 (м;).. ,. Пример 7.. 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3Н)-2-NW -диизопропиламино-рифамицин sv. 8 г 3-Амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, порциями добавляют 10 мл триэтиламина, а затем 7 г хлордиизопропилформиминохлррида при , После перемешивания реакционной смеси в течение 20 мин ее разбавляют 100 мл дихлорметана; промывают разбавленной, уксусной кислотой а затем водой, органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, а после этого упари:вают до 50 мл, -добавляют 30 мл петролейного эфира и раствор оставляют кристаллизпваться при . Получают 2,7 г красного соединения общей, формулы (l), гдк Y-,-COCHj и К R, ПМР (СВС1з): -0,, CIL-C(22)J; 0,47сГ-Са, CH,-C(20)J; 0,81crTd, СНз-С(1б)3 ,- 1,, СНз-С(18)3 ; «1Нз)2-Шх 1,78сГ з; 1,52сГ d.. С«5Нз) СНзС(2); 1,37еЛ- 3, СН,-СОО-С ( 21) ; 2,12сЛГз, СПа-С(12) ; 2,15«Г S, CHo-C(4)J; 3,05сГСв, СНз-0-С(23) ; 4,7-5,, С(21)Н и С(24)нЗ; 6,06,, С(13)Н, С(14)Н, С(15)-Н и С(251н ; 8,57dfs,,-SH-A - 12,17 и , и, 1 О 13,57 , с(5)он-и с(бТон. -ЙС: 620 (М). Действие in vitro соединений рифамицина, .полученных так, как описано в примерах 1 и 2, испытывали против некоторых грамположите-пьных и грамотрицательных микроорганизмов и против Mycobacterium Tuberculosis, (метод серийного разбавления). Полученные результаты представлены в таблице, где Цифрами обозначены значения минимальной ингибирукадей концентрации (МИК) в мкг/мл.

СПОСОБ-ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РЙФАМИЦИНА общей формули 1«3 Нз НО н н,со If V MSiRj (Н, где Y - COCH.J, R метил или изопропил, или R и 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обра,зуют пиперидил, гЧорфолино, гексагид.роазепинил, пирролидин или 4-метилпиперазинил, отлич ающийся,тем, что раствор соединения общей формулы dH, dH, JURi NH где У имеет указанное значение, в дихлорметане или тетрагирофуране подвергают взаимодействию при ( с хлорформиминохлоридом общей формулы CHCL «1 / R l4 где R и R2 имепт указанные значе Ч1 ния, в присутствии триэтиламина,за00 тем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выделяют со целевой продукт кристаллизацией из органического растворителя, например петролейного эфира.

Staphylococcus aureua 209р0,00250,0045

Streptococcus faecalis 0,150,3

Staphylococcus atireus 209p

- (Rifampicin resistant) ,

1047391

Продолжение таблицы