Способ получения производных 3-иминометилрифамицина Советский патент 1978 года по МПК C07D498/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ 3ИМИНОМЕТИЛРИФАМИЦИНА SV где R имеет указанные значения, обрабатывают смесью воды к не смешивающегося с водой органичесжого растворителя при рН 4-6. Далее органическую фазу отделяют и обрабатьшают ее амином общей формулы ( где R имеет указанные значения, аря 20-SO° и рН 8-11. В результате с высоким выходом (90% и более) получают целевой продукт общей формулы (t). Взаимодействие {жфамнцина S с аминам общей формулы (II) предпочтительно осуществляют в среде диполярного органического растворителя, напртмер диметилсупьфоксгид (ДМШ), диметилформамид (ДМФА), диметлацетамид (ДМАА) и др., а в качестве не смешивающегося с водой органического растворителя пртменяют предпочтител но хлортрованные или ароматические углеводороды. Пример 1. Смесь 6,5 г Ы,М-ди-(оксиметил)-1рет-бутиламина, 13,9 г рифамицнна S и 40 мл ДМФА перемешивают при 33° С 1 ч. Полученный раствор выливают в смвсь 300 мл воды и 3 МП уксусной кислоты и экстрагируют 200 мл xлopoфop fa. К органической фазе добавляют 5,5 г пирролидина и 3 г 1-амино-4-метилштеразина, перемешивают 40 мин при 30° С, промьшают водой, подкисленной уксусной кислотой до рН 5, и снова водой. Органическую фазу вьюуиш вают над сульфатом натрия и упаривают. Получают 15,4 г сырого продукта, который после перекртсталлизации из ацетона дает 13,2 г хроматографически чистого рифа1шшцина. Пример 2. К раствору 18 г ртфамиЩ1на S в 65 мл ДМШ добавляют 10 мл ди-(изо6yTOKCHMeTHn)-MeiwiaivraHa и нагревают 5 мин п|Я1 50° С. Полученный раствор разбавляют смесью 375 МП воды, содерзкащей 6 мл уксусао1я кислоты, я экстргалруют 250 мл хлороформа. Органический слой отделяют, обрабап 1вают 5,5 г пиррол дина и 4 г 1-амнно-4-1у ет11ЛШ{1 еразнш1, нагревают 1ч при 40° С, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. После высуишвания органической фазы, упаривания и кристаллизации остатка получают чистый {жфакош цнн с практнче жн количественным выходом. Пример 3. К раствору 18 г рифамицина S в 65 мл ДМСО добавляют 10 мл ди- (изобуток(жметил)-метиламина, смесь нагревают 5 мин при 50°С и вьпивают в 375 мл дистиллированной воды, подкисленной 6 мл 96%-ной уксусной кислоты, и экстрагируют 250 мп хлороформа. Органическую фазу отделяют, обрабатывают 11 г триэтиламина и 4 г Г-амино-Фметилпиперазина и нагревают 24 ч при 40 С, Высущеиную органическую фазу упаривают, остаток обрабатывают ацетоном, оставляют на ночь при , отфнльтровьгаают осадок и получают 19,2 г рифампицина. Пример 4. Раствор 6,5 г Ы,М-ди- (оксиметил)-фег-бутиламина, 40 мп ДМФА и 13,9 рифамицина S перемеишвают 60 мин при 33° С. Смесь выливают в 300 мл воды, подкисленной 2 мл уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и сущат при 40 в вакууме. Получают 14,5 г М- грет- бутил- 1,3-оксазин 5,6-с ртфамицина. Пример 5. Смесь 2,8 г пирролндина и 1,38 г 1-амино-4-метилш1перазина добавляют к раствору 7,9 г N-rpcr-бутил-1,3-оксажн(5,6-с} рифамицина в 30 МП тетрагищх)фурана (ТГФ), 20 мин перемешивают при комнатной температуре, затем растворяют в 100 мл. хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. После высушивания и упаривания хлороформа выделяют 8,2 г сырого продукта; перекртсталлизацией из ацетона получают 7,2 г рифампицина. Пример 6. 4г бензиламина добавляют к раствору 7,9 г N-7pcr-бутил-1,3-оксазин 5,6-с рифами1ц иа, полученного в примере 4, в 30 мл ТГФ и перемешивают 15 мин при 30° С. Раствор разбавляют 100 мл хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой, промывают водой. После высушивания и упаривания раство1 1ТШ1Я получают 7,8 г З-бенастаминометил{жфамищ1иа SV. Пример 7. 1,5 г гидразингидрата добавляют к раствору 6 г фег-бутил-1,3-оксазкн 5,6-с} рифамицнна, полученного в п{Я1мере 4, в 300 мл ТГФ. Сме(% перемешивают 5 кши при комнатой теквюратуре и обрабатьшают аналогично примеру 5, получая 5,3 г гищ азона 3-формиприфамшщна SV. Пример 8. 13,7 г рифамицина S растворяют в 40 мл ЩААА, добавляют 7 г М,Ы-ди-(изопропока{мет11л)-аллипамина, нагревают 15 мин при 70° С, смесь выливают в 300 мл воды, содержащш 2 мл уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и высушивают при 40° С в вакууме. Получают 14,3 г М-аплнл-1,3-оксаз Н- 5,6-с рифамшшна. Пример 9. Смесь 2,9 г 1-метилпирролидина и 1,38 г 1-амино-4-ме1илпиперазина добавляют к раствору 7,8 г N-аллил-1,3-оксазин 5,6-cj ртфамшщна, полученного в примере 8, в 400 мл хлористого метипена, перемешивают 20 мин, растворяют в 100 мл хлороформа,, подкисляют до 56 рН 5 разбавленной уксуоюй кислотой и промьь вают водой. После высушивания, упартвания хлороформа и К1жсталлизацин остятка из ацетона получают 7,2 г рифампицина. Пример 10. 13,9 г рифамицина и 6,5 г Н,Ы-ди-(метоксиметил)-циклогексиламина в 400 мл ДМСО нагревают 45 мин прт 50° С, смесь выливают в 300 мл воды, подкисленной 2 мл уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и суиит при 40 С в вакууме. Получают 15,3 г М-циклогексил-1,3-оксаяга (5,6-с1 рифамицина. Пример 11. Раствор ЗД г пирролидина в 5 мл толуола добавляют при 7 5° С к смеси 7.1г N-циклогекшл-1,3-оксазин (5,6-с рифамицина, получешюго в П(жмере 10, 45 мл толуола и 1.2г Ьамино-Фметилпиперазина, нагревают 10 мин затем охлаждают и экстрагаруют 100 мл хлорофо ма, промьшают водой, подкисленной уксусной кислотой, и водой. Высушенную органическую фаг зу упаривают досуха, а остаток кртсталлизуют из ацетона; 1юлучают 5,8 г чистого рифамшщииа. Пример 12. 13,9 г рифамищша S рас творяют в 40 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, добавляют 7,5 г N,N-MH-(этоксиметил)-бензиламииа, нагревают 20 мин при 60° С, смесь вьтивают в 400 мл воды, подкисленной 2 мл уксусиой кислоты, образующийся осадок отфильтровьтают, промывают водой и высушивают при 40°С в вакууме. Получают 15,8 г N-бeнзил-l,3-оксазип 5,6-с рифамидина. Пример 13. Смесь 2,9 г 1-метилпирролидииа и 1,38 г 1-амино-4-метштиперазииа добавляют к раствору 8,3 г М-бензнл-1,3-оксазии (5,6-с} рифамицина, полученного в примере 12, в 40 мл хлористого метилена, перемешивают 20 мин затем разбавляют 100 мл хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксуснон кислотой и промьшаюг водой. Хлороформную фазу высушива ют, концекгртруют досуха и остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 7,2 г рифампицина. Пример 14. К 14 г рифамицина S в 40 мл ацетона добавляют 5 г (изoбyтoк симетил)-метиламина, перемешивают 3 ч , смесь выливают в 300 мл воды, подкисленной 3 мл уксусной кислоты, полученный осадок отделяют, промывают водой и сушат при 40°С в вакууме, получая 13,8 г сырого продукта. Сырой продукт в 60 мл толуола перемешивают 10 мин при 60°С и фильтруют. Получают 12,5 г N-метил-1,3- оксазин 5,б-с1 рифамицина. Пример 15. Смесь 14 г рифамицина S, 50 мл пропнлового спирта и 5,5 г М,Ы-ди-(изобутоксиметил)-метиламина перемешивают 60 мин при 60° С, раствор выливают в 500 мл воды, подкисленной 5 мл уксусной кислоты. Получеииый осадок отделяют, промьтактт водой и высушивают при 40° С в вакууме. Получают 12,2 сырого продукта, коюрый растворяют в 100 мл хлороформа, затем добавляют смесь 250 мл толуола и 750 мл петролейного эфира. Полученный осадрк отделяют и сушат при 40° С в вакууме. Получают 4,2 г N-метил-1,3-оксазин 5,6-с) рифамидниа. Пример 16. К смеси 6,5 г N-метил1,3-оксазино 5,6-с1 рифамицина, полученного в примерах 14 и 15, 45 мл толуола и 1,2 г 1-аминоФметилпилеразина при 7 5° С в течение 10 мин добавляют раствор 3,1 г пирролидинав 5 мл толуола, нагревают 10 мин, затем охлаждают, встряхивают со 100 мл хлороформа, промьшают водой, подкисленной уксусной кислотой, и снова водой. Высушенную органическую фазу упартвают досуха, а остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 5,8 г продукта. Пример 17. Раствор 7,5 г М-метил-1,3оксазино 5,6-с рифамицина, полученного в примерах 14 и 15, в 50 мл хлороформа обрабатывают 4 г триэтиламина и 1,5 г 1-амино-4-метилпиперазина, перемешивают 24 ч, доводят рН до 4 ра бавленной уксусной кислотой и промьшают водой. Высушенную органическую фазу упаривают досуха, остаток обрабатьшают 40 мл ацетона и оставляют на ночьпри 0°С. Отфильтровывают образовавшийся осадок и получают 7,2 г целевого продукта. Формула изобретения 1. Способ получения производных 3-иминометилрифамицина SV общей формулы где R - бензил, амино- или 4-метилшшеразиногруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, рифамицин S подвергают взаимодействию в органическом рааворителе при 20-100° С с соединением обшей формулы /CH.OR (Ij) (HoOR где R - низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, имеющий 5-6 атомов углерода, фенил, бензил, о-или (}-фенэтил; R - водород или низший алкил, раствор образующегося 1,3-оксазин 5,6-с рифамицина формулы

2гНзе05

СО

но О

CKtsx x llH

(III)

me R имеет указшпв зщчениЯ обрабатьь йаюг месмо воды и не смеЕцива1(нцег6ся с водой орташетеского растворителя щех рЦ 4-6, органи 1еасую фазу отдаляют tf обрабатьвгпот акмном общей формулы

) ,

где R имеет указанные значения, при 20ЙОЧ и рН 8-11.

2. Способ по пЛ, отличающийс я тем, что взаимодействие ртфамицина S с соединением (П) осуществляют в среде диполяр&ого органического растворттеля (например, диметилсульфоксид, днметилформамид, диметилацетамид), а в качестве не смешивающегося с водой органического растворггеля при1«няю1: хлортровшные или ароматические углеводороды.

Прторитет по признакам:

от 25.07.73 - 1ФИ R -метил; диполярный органический растворитель-диметилсульфоксид.

от 24.01.74 - по осталвным пртзнакам.

Источники информации, принятые во внимание пря зкспергазе:

1. Патент Ф1ишцш № 1457435, кл. С 07 d, 1968.