Способ получения производных индолил-3уксусной кислоты Советский патент 1976 года по МПК C07D209/18 

Предлагается способ получения соедине« НИИ, которые обладают бш погичвской йктий ностью и могут найти применение в фарма девтической практике. Известный способ попучения производных ;Индолил-3-уксусной кислоты обшей формулы CHjCOOH где PI алкип; D,- ароматическое кольцо, незамещен &-... ;Ное или запрещенное низшей алкипьной, ал1коксйг-, алкилтиогруппой или галоидом, Ьши пяти- или шестичленный гетеродикл, содержащий атом азота, кислорода ипи се5)ы, заключается в ом, что фенилгидразон Общей формулы Л-Ш-М-с ,v 4 . имеет указанные значения; R и Т - незамещенные алкильные груп пы, подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом кислоты обшей формулыЕ2,СООН где Kgi имеет указанные значения, в I присутствии третичного амина, например :пиркдина, диметиланилина, и обр азов авшее.-. :ся при этом производное N - адилирован- ного фенилгидразона подвергают ваанмодей|ствию с левулиновой кислотой а присутствии неорганической кислоты, например ристого водорода, при нагревении в среде растворителя или без него. В случае зоил--2 метил-5|- мвтокси1шдолил .сусной кислоты выход делевого продукта составляет 39%. Однако выход продукта, попученного из вестным способом, сравнительно низок и целевой продукт сильно загрязнен примеся ми за счет побочных реакций. Предлагаемый способ получения произ-. водных индолил-З-уксусной лислоты общей формулы низший алкил или аралкил; , - ароматическое кольцо содержащее алкипьный, алкоксильный, нитро- или галоидный заместитель,,гетероциклическое или бензгетероциклическое пяти- или шест чпенное кольцо, содержащее атом азота, окиспорода или серы, заключается в том что, с целью повышения выхода и степени чистоты целевого продукта, производное 2-формилгидразина общей формулы NHNHCHOi где имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом кислоты обшей формулы В.,СОЪН где j имеет указанные значения, предпочтительно в среде инертного органического растворителя, например бензола, толуола, ксилола, при температуре кипения реакцион ной массы, а образующийся при этом проду т обшей формулы N-NHCHO где t и Ра имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с левулиновой кислотой в присутствии неорганической кис лоты, например хлористого водорода, предпочтительно в среде инертного органическо го растворителя, наприме; бензола, толуо|« ла, ксилола, уксусной кислоты, или в избытке левулиговой кислоты при температу- ре не выще 80 С. Взаимодействие производного 8 4ормилгидразинас хлорангидридом кислоты предпочтительно осуществлять в присутствии акцептора хлорис ого водорода, например пиридина, триапкиламина, при температуре, близкой к комнатной температуре, В случае ..( Н -хлорбензоил)- г2-метил-5.-метокскиндолилр - 43-уксусной кислоты выход целевого продукта состав- :ляет 78-87%.-Целевые продукты выделяют известными приемами. П р и м е р 1. 35 г ( И -метоксифенил). --2-формилгидразина добавляют в 160 мл безводного бензола, затем вводят И, 9 г хлористого п -хпорбензоила. Смесь кипятят с обратным холодильником час до прекращения выделения хлористого водорода, затем охлаждают, продукт отфильт:ровывают и сушат. Выход 1-(. -хлорI бензоил) 1-( Н -метоксифенил) 2-4юрмилгидразина с т. пл. 102-108 С срставля1ет 47,6 г или 80,6% от теоретического. Этот продукт смешивают с 160 г левули- новой кислоты, добавляют 10,6 г газообразного хлористого водорода, смесь нагревают при 60-70 С 3 час и выливают в 200 мл воды. Продукт отфильтровывак5т и тосле сушки очищают перекристаллизацией из смеси равных объемов диэтилового эфи- ра и петролейного эфира. Выход 1- ( -зшорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты составляет 48,6 г или 87,3% от теоретического (т. пл. 153-155 С) Пример 2. 14,1 г бензоилхлорида добавляют в течение- 15 мин при 5 С и перемешивании к 16,6 г 1 . ( П -метоксифенил) -2 -формилгидразина в 80 мл сухого пиридина. Смесь держат при температуре ниже 10 С в течение 3 час, затем - при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день смесь выливают в 200 мл холодной воды, вь1падающее масло кристаллизуется через некоторое время. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекрнс- таллизовывают из этилового спирта. Выход 1-€ензоил 1 ( п -метоксифенил)-2-формил- гидразина с т. пл. 13О-132°С составляет 20 г или 74% от теоретического. Его растворяют в 75 г левулиновой кислоты, раст|вор «асыщают 4 г Сухого хлористого водорода и после нагревания при 50 С в течение 2час дают стоять в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день продукт отфильтровывают и перекристаллизовы- вают из метанола. Выход 1;гбензоил-2-ме- ТИЛ--5- ыетокс ииндолил-З уксус ной кислоты составляет 20 г или 84% от теоретического (т. пл. 171-172°С). Пример 3, 17,5 г хлористого П хлорбензоила в течение 30 мин добавляют при перемешивании к 16,6 г 1-( К --мй- токсифенил)- 2формилгилразина, суспендиованного в сухом пиридине. Смесь перемешивают еще 3 час при комнатной темпеjparype и дают ей стоять ночь. На следующий день реакционную смесь выливают в 200 МП хоподной воды, водный спой сл/ша-

ют, маспянкютый продукт кристаллизуют из метанола и сушат. Выход ( 1 хпорбенiaoHn) ( метохсифенил)-2-формилгид рааина с т. пп. 129-131 С составляет

21,7 г ипи 71% от теоретического. Его растворяют в смеси 33 г левулиновой кис поты и ЗО МП уксусной кислоты. Раствор насыщают 5 г сухого хлористого водорода

и нагревают при 5О С в течение 3 час, |3атем уксусную кислоту отгоняют из рескционной смеси при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из смеси равных объемов этилового спирта и воды. Выход IT( П -хлорбензоил)-2 метил-5-метоксйИн долил-3 уксусной кислоты с т, пл. 154155°С равен 20,2 г или 79,3% от теоретического,

Пример 4. 18 г И -хлорбензойного ангидрида добевляют к 8,3 г 1( I -метоксифенил)2-формил идразина, смесь

нагревают при 140-150 С в течение 5 ча ;затем после охлаждения растирают в ступ- ке. Порошок обрабатывают 3 раза 10%-ным раствором карбоната натрия для удаления

П i-хлорбензойной кислоты, применяя каждый раз по 100 мл раствора. Операцию ведут при 30 С в течение 30 мит, Оставший ся осадок, очищают перекристаплизацией из бензола. Выход 1-{ -И -хлорбензоил).1 ( и -метоксифенил)-2-| {юрмилгидразина с т. пл. 122-125 С составляет 11,9 или ;77,7% от теоретического. Его применяют в реакциях конденсации с левулиновой кислотой и циклизации по примеру 3.

Пример5. 15, 2г 1-( и -хлорбензоил)-1-( W -метоксифенил)-2-4юрмилгид- резина растворяют в смеси 45 г левулино- вой кислоты и 21 г пирофосфорной кислоты Раствор нагревают при 7О Сгб час и охлаждают, Выпавщий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 1-(,й -хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты с т. пл. 154:156 С равен 11,7 г или 65,6% от теоретического.

Пример б-7,2г изоникотиноил;хлорида добавляют при сильном перемешива- НИИ и температуре ниже 10 С в течение 30 мин к 8,3 г 1-.( и -метоксифенип)-2:;-формилгидразина в 20мл сухого пиридина. .Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 час и дают ей стоять при

комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную массу выпивают в 2ОО мл холодной воды, выпавший осадок отфильтровывают и перекрпсталлизовывают из метанола. Выход 1-(нзоняко6

тиноил)-1-( л -метоксифенил )-2-формил- гидразина с т. пл. 147-149 С равен 10,1 или 74,3% от теоретического. Этот продукт смешивают с 15 г левулиновой кисло- (ТЫ, добавляют 2 г газообразного хлористс iro водорода, смесь нагревают при 60 С 3 час и выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и после сушки перекристаллизовывают из ацетона. , {Продукт пре; ставляет собой 1-изоникотиноил.| 2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусную I кислоту с т.пл. 164-165 С, выход 9,1 г

;(75% от теоретического). i П р и м е р 7. 6,5 г пиромицилхпор; |да добавляют к суспензии 8,3 г 1-( И. - | -метоксифенил)-2-формилгидразина в 30м-

jсухого бензола. Смесь нагревают собрат ным холодильником 2 час до прекращения i выделения хлористого водорода. На. следующий день добавляют 12 г левулиновой кис.|лоты, смесь насыщают 1,9 г газообразно(го хлористого водорода. Реакционную массу {Нагревают 5 час при температуре ниже ;70 С, затем бенэоп отгоняют при понижен- ном давлении. Остаток выливают в воду. Водный слой декантируют, оставшееся мас;ло нагревают с ацетоном, содержащим немного древесного угпя, затем смесь фильт- j руют. Охлажденный фильтрат обрабатывают j водой, при этом выпадает продукт. Его отде(ляют фильтрованием и сушат. Выход 1-(2- f-фypoил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-ук1 сусной кислоты с т.пл, 137-140 С равен ill,0 г или 70,3% от теоретического, Пос- ле растворения .продукта в ацетоне и пере|осаждения водой т. пл. 140-142 С,

Пример 8. 7,2 г никотиноилхло- рида добавляют при перемешивании TI ком:натной температуре в течение 15 мин к |8,3 г 1-( И. -метоксифенил)-2-формилгидра:зина, суспендированного в смеси 20 мл бензола и 10 мл пиридина. Реакционную смесь держат при комнатной температуре |3 час. Затем бен.зольный слой декантируют, маслянистый остаток промывают 20 мл бензола и растворяют в метаноле. Раствор нагревают с углем и фильтруют. После добавле(Ния к фильтрату воды выпадает осадок, кото- I рый отфильтровыв-пют и кристаллизуют из разбавленного 1мстанопа,, Продукт представляет собой 1-1П1котиноил-1-(г1,-метоксифенил)-2-формилгидраз1ш с т.пл. 139-14О С, : выход 70% от теоретического, 9,5 г этого : продукта добавляют к 12 г левулииопо i кислоты, смесь насыщают 1,8 г глзообрп. ного хлористого водорода и нлгревакл- H)II 40 С в течение 5 мни. Затем реакционную массу выливают в 1ОО мл воды, пыпавишй осадок отфильтровывают и перекр:гст.-1;1ли.зо,вывают из смеси ацетона и вояы. Выхол

.1..ннкот11ноил -2 метип,5-метокспипдолил 3 уксусной кислоты с т.пл, 188.188-С

рав.ен 7 5,8 г или 68,5% от теоретического.

Пример 9, 8j3 г 1«( «метоксНч фенил)2- юрмипгидраакна растворяют в 1 25 МП пиридина и раствор охлаждают до 3 С„ Затем в течение 30 мин добавляют 7,3 г хлорат-ггкдрида тиофенг- 2.Карбоновой кислоты при постоянном перемеш вании при : С, Смесь; перемешивают егце 2 час npHJ |р комнатной температуре и дают ей ст оятЬ; в течение ночи На сгае,г ующий день смесь , вылйзают в 200 МП воды. Водный слой деканируют, оставцееся масло промывают водой и сушат.Выход сырого ( «- -Me-Ys токсифенил) ™.Х(тианоип--2) -2 формилгидра айна равен 11 г или 79,6% от теоретичеС. кого. Он представляет собой маспо, которое далее растворяют в 25 мл певупино- : вой кисдоты, раствор насыщают гааообраз йо ным хлористым водородом в течение 151лин и смеси дают стоять ночь при комнатной температуре. На следующий день реакйиоН ную массу выпивают в 1ОО мп воды, оса. док отфильтровывают и после промывки BO™i S5 дои с;ушат. Выход 1-.(2-тиеноил) 2 метил 5-метоксииндолиЛ 3 уксусной кислоты с

с т. пл. 1 4-138°С равен 10,5 г или 80%

от теоретического. После перекристапли- задии и® смеси равных объемов ацетона и зоды т, пл„ С.

П р м е р 10, 6,1 rJV , М диметипанипина и 9,в г хлэристого хинальдинои--ла добавЯяют к суспенаии 8j3 г .( и -. щ метоксифенил -2- 9Р5 илгщ 1разйна в бёнзо- : ле. Ро акционную смесь нагревают при в ; тёченйе 3 час и дают остыть. Выпавший осадок отфильтровывают, гидрохлорид , / -диметиланилина отделяют перемешиванием | осадка С водой, оставшийся осадок отфильтровывают. Его растворяют в горячем мета™| ноле и добавляют уголь, затем отфильтровьЫ вают. Продукт высаживают из фильтрата водой и после фильтрования сушат. Выход 45 1-(хинальдиноил)-1-( п .метоксифенил).™ . -2.ч|юрмилгидразина с т. пл. 158-161°С равен 12,8 гили 80 % от теоретического. Продукт суспендируют в 30 мл левулино- , вой кислоты, суспензию насыщают газообразным хлористым водородом - течение 15 мин и реакционной смеси дают стоять ночь На следующий день ее нагревают на водяной бане при С в течение 3 час, затем охлаждают и выливают в 20Омл во- 55 ды, Выпавщий осадок отфильтровывают и после промывки водой сушат. Выход нальдиноил -2-метил-5 метоксииндолил-3- -уксусной кислоты с т.пл, 198-2ОО°С-ра- . вен 13,4 г или 93% от теоретического, 60

П р и м е р И. 11,3 г 1( г бен : зилоксйфешш)--2-формклгйдразинасуспендируют в 280мл бе;«зола и добавляют 5,7 г . N S М -диметипанилина.. смесь нагревают при 50С и по каплям добавляют 6,6 г д икотиноипхлорида в течение 30 мин. Ре акционяую массу негревают прн 50 С еще ;2,5 час, затем охлаждают, выпавший осадок отфйльтр. вьгоают и перекристаллизовывают 553 метанол©. Выход 1(никотиноил)-1 Ч к -.бензшюксифенил.2--формилгвдраз1ша с т, I7ji. 168-170 С рйвен 11,3 г ипи 69,8% от теоретического. Его суспендируют в 135 мл бенэопа и 10 г левулИ (НОВОЙ кислоты. Смесь насыщают:,Сазооб«f разным хлористым водородом до растворения осадка. При этом появпяется спой

масла, которое не растворяется в реак

- , , . о

дионной среде. Смесь нагревают при 50 С в течение 3 час, затем охлаждают, раст.воритель сливают , оставшееся масло выпивают в 1ОО мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекршзтадпиаовывают из смеси равных объемов метанола и ацетона,

;содержащей :некотороё; количество угля. Выход 1 никотиноил-2-метип--5-бензилоксиин-.долип-З-уксусной кислоты с т. пл. 2О2204 С равен 10,4 г или 8О% теоретичеокого.

i Пример 12. Суспензию 1О,1 г 1г( п ™бензилоксифенил)2мформилг1;дразина в ЗОО мл бензола и 5,1 г А/ , А/ .метиланилина нагревают при 5О°С и по :каплям прибавляют 7,4 г н-.хлорбензоилхлрида в течение 30 мин. Затем реакционнуЮ смесь перемешивают при в тгечение 3 час у после охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл бензола, затем 2О мл этанола и сушат. Выход 1-( Их -хлорбензоил) 1-( П. 1-бвнэилоксифени:л) -2-ч}юрмилгидразина с т. пл. .204-206 С равен 12,4 г или75% от .теоретического. После перекристаллизации из смеси равных объемов метанола и ., ацетона продукт плавится при 207-208 с, Его вносят в смесь 300 мл бензола и 30 г левулиновой кислоты, смесь насыщают га:эообр.азным хлористым водородом в течение ЗО мин до растворения осадка и да- ют ей стоять в течение ночи при комнатной температуре На следующий день смесь нагревают при 8О С 7 час, охлаждают,-бензольный слой промывают водой для удаления левулиновой кислоты, бензол от.юняют. Остаток кристаллизуют из 7О%-ного этанола. Выход 1-( ft -хлорбензоил)-2- -метил-5-бенз илоксиинппл ил-3-уксусной кислоты с т.пл. 182-183°С равен 10,6 г или 69% от теоретического.