Способ получения производных рифамицина Советский патент 1979 года по МПК C07D498/08 A61K31/395 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА

3 ,

где Y имеет указаннЬ1е значения, подвергают взаимодействию в присутствии уксусной кислоты и цинка или железа с альдегидом формулы Х-СНО, где X имеет указанные значения, при температуре в интервале от комнатной до 70°С.

Полученные соед1шения представляют собой порошок, имеющий цвет от желтовато-оранжевого до красно-фиолетового, растворимые в большинстве органических растворителей, таких как хлорированные растворители, спирты, сложные и простые эфиры, и частично растворимые в ароматических углеводородах. Соединения формулы (I) обычно растворимы в водных растворах при рН 7-7.8, тогда как окисленные их производные нерастворимы в воде.

Пример 1. 8г 3-амино-4-деокси-4-аМино-рифамицина S растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл бензапьдегида и 25 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 1 г цинка и перемешивают в течение 10 мин. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и реакционный раствор по каплям переливают в раствор 20 г сульфита натрия в 300 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа, в результате получают 6,5 г продукта формулы I, где Y-COCHj, а X - фенил Спектр ядерного магнитного резонанса в СНС1з дает наиболее значительные пики при следующих значениях: S 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14; 2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75; .4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58 и 7,31 и неразделенные сигналы при 7,47 и 8,25 млн при использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. ИК-спектр в КВг показывает наибоьлее значительные пики при 3460,3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575,1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150 (Sh) 1125, 1095, 1060, 1050 (Sh) 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780 и 695 .

Спектр электронной абсорбции в растворе метанола: пики при 436, 320 и 265 нм.

Пример 2. 8г 3-амино-4-деокси-4-имино -рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 7 мл 2-хлор-бензальдегида и 30 мл 96%-ной уксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре избыток цинка отфильтровывают и фильтрат по каплям переливают в 300 мл воды, содержащей 20 г сульфита натрия, и сильно перемешивают. Раствор отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С. Продукт повторно обрабатывают 100 мл ксилола при 80°С, затем подвергают горячему фильтрованию и через 3 ч при комнатной температуре фильтруют повторно.

Фильтрат концентрируют до половинного объема и дают ему кристаллизоваться в холодильни

4

КС. После фильтрации и горячей сушки получают 6,1 г продукта, соответствующего формуле Т, где Y--COCH. а X - 2-хлорфенил.

Электронно абсорбционный спектр в метаноле показывает пики при 435 нм (е рд 12900); 320 (Sh) нм и 317 нм (вто 41700).

ИК-спектр Bnwjol показывает наиболее значительные пики при 3375, 3225, 1730,(Sh) 1715, 1685, 1640, 1605, 1570, 1555, 1530,1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795, 780, 725 и 685 см .

Пример 3. 8г З-амино-4-имино-рифа.мицина S смешивают с 3 г железа, 9 мл 2-тиофенкарбоксальдегида и 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 15 мин при 35°С избыток железа отфильтровывают, остаток по каплям добавляют к раствору 20 г сульфита натрия в 300 мл воды при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира с получением 5,1 г продукта, соответствующего формуле I, где Y-СОСНз, X -- 2-тиснил. Спектр ядерного магнитного резонанса в СОС1з показывает наиболее значительные пики при следующих значениях: 0,87; 1,00; 1,10; 1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42; 6,61; 8,81; 12,50; 12,76 и 13,95 , при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Последние четыре пика исчезают в присутствии дейтерированной воды.

ИК-спектр, снятый в КВг, имеет наиболее значительные пики при 3500,3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560,1525, 1480, 1460, 1410,1370; 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (Sh) 1100, 1050, 1018, 973, 942, 900, 875, 850,830, 798, 755, 742, 722 и 698 .

Спектр электронной абсорбдш в растворе метанола имеет пики при 440 и 332 нм и плечо (Sh) при 335 нм.

Аналогичным образом в результате реакции с использованием 3-амино-4-деоксо-4-имино-25-диацетил-рифамицина S получают: соответствующее 25-диацетилпроизводное продукта, как это описано в приведенном выше примере.

Пример 4. 8г 3-амино-4-деоксо-4-амино- рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл диоксана, 25 мл 96%-ной уксусной кислоты и 1,5 г триоксиметилена. Через 30 мин при 45°С избыток цинка отфильтровывают, раствор перемешивают в 400 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, и полученный осадок отфильтровывают. После вакуумной сущки при 40° С этот продукт перекристаллизовывают из метилового спирта с получением 3,6 г продукта, соответствующего формуле I, в которой Y представляет собой - СОСНз, X - Н. Спектр злсктрониой абсорбции в растворе метанола имеет пики при 410 нм (е д 15400) и 300 HJV1 (emol 24400). Пример 5. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-им1Шо-рифамипина S смешивают с 1 г цинка, 6 г гелиотропика, растворенного в 10 мл изопропилового спирта и 25 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 10 мин. Избыток цинка отфильтровывают и раствор переливают в 300 мл воды, содержащей 18 г сульфита натрия. Полуген кый осадок отфильтровывают, промывают водой и подвергают сушке при 50°С. Продукт перекрис таллизовывают из хлороформа с получештем 4,9 г продукта, соответствутащего формуле I, где Y СОСНз, а X - 3,4-метилендиоксифешт. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 435 нм (е то 12900), 320 нм (е 41900) и 225 нм (е 42400 .Пример 6. 8г 3-амино-4-деоксо-4-ими1Го-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 30 мл уксусной кислоты и 5,3 мл гептанола. После перемешивания в течение 10 мин непрореагировавшлй цинк отфильтровывают и полученный раствор по каплям добавляют к раствору 15 г сульфита натрия в 350 мл ВОДЫ; После вакуумной сушки при 40°С продукт перекристаллизовывают из этилового эфира, в результате получается 3,5 г продукта, соответствующего формуле I, где YCOCHj-, X - 1-гек сил. Спектр электронной абсорбдаи в метанолыю растворе имеет пикипри 228, 304 и 415 нм. Пример. 8г 3-амино-4-деоксо-4-им1ШО-рифамицина S смеиливают с 1 г цинка, 5 г цикло гексенальдегида, 30 мл уксусной кислоты и 15 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин непрореагировавший шшк отфильтровывают и раствор переливают в 600 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме при 40° С и суспендируют в 100 мл этилового эфира. После перемештеания в течение 30 мин этиловый эфир отфильтровывают, а твердое вещество растворяют в 70 мл метилового спирта, добавляют 0,5 г аскорбината натрия, рН устанавливают равным 7,2 с помощью 1%-ного раствора гидроокиси натрия и затем осаждают в 300 мл воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Выход: 6 г соединения, соответствующего формуле I, Y X - циклогексил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 415 и 300 нм. Пример 8. 8г 3-амино-4-деокси-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл никотинового альдегида и 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания в-течение 10 мин непрореагировавший цник 06 отфильтровывают и раствор по каплям добавляют в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40° С. Твердое вещество обрабатывают ацетоном, нерастворившееся твердое вещество отделяют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют при нагревашш в 100 мл бензола, затем вновь отфильтровывают, фильтруют через несколько часов при +10°С. Бензол почти полностью вьшар1-геают и затем ос таток разбавляют петролейным эфиром. Через несколько раствор фильтруют, получая 2,5 г соединения, соответствующего формуле I, где Y--СОСНз, X - 3-пиридилрадикал. Приме р 9. 8 г 3-ам1шо-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 6,5 г 3,4,5-триметоксибензальдегида и 30 мл уксусной кислоты. Реакщ1ю завершают в результате нагревания до 50° С в Течение 20 мин. Получе1шый раствор отфильтровывают и по каплям добавляют к раствору 15 г сульфита натрия в 400 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Продукт растворяют в небольшом количестве метилового спирта, разбавляют 200 мл этилового эфира и экстрагируют раствором буфера при рН 7,5. Водную фазу подкисляют раз-бавленной хлористоводородной кислотой до , экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают и продукт перекристаллизовывают из ксилола. Выход: 2,7 г продукта, соответствующего формуле I, где Y-COCHj, X 3,4,5-триметоксифенилрадикал. ПримерЮ.Зг 3-амино-4-деоксо-4-имино-. -рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрапщрофурана, 5 г 2-формилтианафтена и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре непрореагнровавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Затем продукт растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Далее водную фазу подкисляют до рН 3 и затем экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой и сушат, а растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана, в результате чего пол чают 3,2 г соединения, соответствующего формуле I, где Y --СОСНэ, а X - 2-тианафтил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 330, 345 и 445 нм. Пример 11. 8г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл

етрагидрофурана, 4,5 г 2-фтор-6-хлорбензальде ида и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной темперауре непрореагировавший одик отфильтровывают и раствор по каплям добавляют в 500 мл вод- j кого раствора 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Осуществляют непрж- . рывную экстракцию этиловым эфиром и эфирный раствор промывают раствором фосфатного буфе- ю ра при рН 7,5. Затем вощгую фазу подкисляют до рН 3 и экстрагирз ют дихлорметаном. После промывки водой и сушки под сульфатом натрия растворитель выпаривают с образованием 3,5 г соединения соответствующего формуле I, где jj Y --СОСНз, а X - 2-фтор-6-хлорфенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 312 и 425 им.

Пример 12.8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл 20 тетрагидрофурана, 3,5 г 2-метил-4-формилтиазола и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в тече{ше 20 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фияьтрова1шый раствор осаждают в 500 мл воды, со-, 25 держащей 15 г сульфита натрия. Подученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Продукт растворяет в 150 мл ацетона, нерастворившуюся часть фильтруют и разбавляют 200 мл этилового эфира. После до- 30 полнительной фильтрации смесь растворителей выпаривают, в-результате чего получают 3 г соединешш, соответствующего формуле 1, где

Y --СОСНз, X - 2-феноксиуксусная кислота.

При мер 13. 8г 3-ам}шо-4-деоксо-4-ими- 35 но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 г 2гметил-4-форм11лтиазола и 25 мл уксусной кислоты. После переметливакия в течение 30 мин при комнатной температуре раствор отфильтровывают и разбавляют 300 мл этилового эфира. Получен 1ый осадок растворяют в 100 мл yKcycHo i кислоты и вновь осаждают 300 мл воды. После фильтрации продукт пролплвают водой и сушат. Получают 4,5 г соедине пм,

соответствующего формуле I, где YСОСНз, 5

а X - 2-метил-4-тиазолил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 315 и 435 нм.

Пример 14. 8г 3-амино-4-деоксх)-4-имино-25-диацетш1-рифамицина S смешивают с 1 г 50 цинка, 5 мл протонового альдегида и 35 мл JT сусной кислоты. После перемешившшя в течение 10 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фильтрат переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г суль- 5. фита натрия. Получеш1ьш осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме при 40° С сырой продукт растворяют в метиловом

спирте, разбавляют раствором фосфатного буффера при рН 7,5 и экстрагируют бензолом.

Водную фазу подкисляют до рН 2,5 разбавленной хлористоводородной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывшот водой. Получают 3,7 г продукта, соответствующего формуле I, где YН, X - 1-пропей-1-ил, Спектр

электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики прм 307, 375 и 425 им.

Пример 15.8г 3-амино-4-дезоксо-4-имино-рифамим-ша S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл 3-циклогексанальдегида и 25 мл уксусной кислоты.

После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре нинк отфильтровывают, раствор переливают в 70 мл воды, содержащей 10 г сульфита натрия и полученный; осадок отделяют фильтрованием. В соответс1:вии с примером получают 3,3 г продукта, соответствующег формуле I, где Y --СОСНз, а X - ,3-циклогексаиил. Спектр злектрО1той абсорбции имеет пики при 307 и 417 нм.

П р и м е р 16. 8 г 3-амино-4-де6ксо-4-имино-рифамицина S смеишвают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл салицииового альдегида и 25 мл уксусной кислоты.

После перемешивания в .течение 1ч при комнатной температуре реакционную смесь .обрабатывают 200 мл хлороформа, непрореагировавший цинк отфильтровывают- и хлороформную фазу промывают водным раствором сульфита натрия и затем водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, в результате чего получают 3,6 г продукта, соответствующего формуле I, где Y --СОСНз, а X - 2-гидроксифенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 333 и 435 нм.

Пример 17. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 г 1-фенил-5-формил-тетразола и 25 мл уксусной кислоты. Через 2 ч при комнат1юй температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл этилового эфира.

Полученное твердое вещество растворяют в 500 мл этилацетата и раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водную фазу подкисляют до рН 3 и затем вновь экстрагируют хлороформом. После конечной промывки водой продукт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, в результате получают 2,7 г соединения формулы I, где Y --СОСНз; X - 5(1-фенил)тетрэзол.

Пример iS. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина Sсмешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 8 мл коричного альдегида и 30 мл злксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре не прореагировавший цинк .отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 30 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Остаток растворяют в небольшом объеме метилизобутилкетона и затем осаждают.петролейным эфиром. После фильтрации получают 9 с продукта, соответствуюшего формуле |-, где Y --СОСНз, X - /3-стирил. Спектр электронной абсорбции в метанольном растворе имеет пики при 325, 350 и 437 нм. Пример 19. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3 г моногидрата глиоксиловой кислоты и 25 мл уксусной кислоты. Непрореагировавший цинк отфильтровывают, раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, полученный осадок-фильтруют и сушат в вакууме при 40°. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира,в результате получают 1,8 г продукта, соответствующего формуле , где Y - -СОСНз, X - СООН. П р и м е р 20. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-ими- но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 25 мл диоксана, 5 г и-нитробензальдегида и 35 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 70°С. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 300 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 2 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакуум при 40° С и перекристаллизовывают из ксилола. Выход: 3,9 г продукта согласно формуле I, где Y --СОСНз, X - 4-нитрофенил. Спектр электрон ной абсорбции в растворе метанола имеет пики 315, 370 и 460 нм. Аналогичным образом в резул тате реакции 3-амино-4-деоксо-4-имино-16,17,18, 19-тетрагидрорифамицина получают соответствую щее 16,17,18;19-тетрагидропроизводное продукта, описанного в приведе1юом выше примере. Лример21.8г 3-амино-4-дёоксо-4-йми-г t но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3 мл 5-метил-2-фзфилальдегида и 25 мл уксусной кислоты при 40° С в течение 1ч. Непрореагировавший цинк отфильтрювывают и раствор переливают в 600 мл воды, содержащей 15 г сульфита и 2 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40° С и растворяют в 100 мл метилового спирта. После разбавления 400 мл этилового эфира реакционную смесь экстрагируют раствором фосфорного буфера при рН 7,5, водную фазу подкисляют до рН 3 и снова экстрагируют хлорофор мом. Хлороформную фазу далее промывают вог дои, сушат- над сульфатом латрия и выпаривают до уменьшенного объема. В результате осаждения петролейным эфиром получают 4,8 г соединения. соответствующего формуле I, где Y --СОСИз, X - 2-(5-метил)-фури, Пример 22. 8г 3-ами110-4-десксо-4-им11но-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,2 мл 2-метилб танола и 25 мл уксусной кислоты. После перемеш шания в течение 1 при 40°С непрор€аг фовавц1Ий щгак отфильтровывают, раствор перел1шают в 400 мл этилового эфира и экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водный раствор подкисляют до рН 3 и экстрагируют хлороформом. После промывки водой хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают и остаток перекристаллиэовывают из этилового эфира. Выход: 3,3 г продукта.соотвётствующего формуле 1, где Y --СОСНз, X - 2-бутил. Пример 23. 8г 3-амшга-4-деЬксо-4-имино-рифа П5цика S смеишвают с 1 г , 15 мл тетрапщрофурана, 4,5 мп 4-изопропШ1бензапьдегида и 25 мл уксусной кислоты при Комнатной температуре в течение 30 мин. Непро| еагировавший цинк отфильтровывают и растъо переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 0,5 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Остаток перекристаллизовывают из смеси (1:1) ксилол-циклогексан, в результате чего получают 2,9 г продукта, соответствующего формуле I, где Y --СОСНз, X 4-изопроггилфенил. Спектр электронной абсорбщш в растворе метанола имеет пики при 315 и 425 нм. Пример 24. В г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамищша S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 3,5 г 2-фторбензальдегида и 25 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин непрореагировавший цинк отфильсровьшают и раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 1 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. В результате перекристаллизации из этилового эфира получают 3,6 г прод}гкта, соответствующего I, где Y --СОСНз, X - 2-фторфенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 260, 315 и 420 нм. /Пример 25.. 8 г 3-амипо-4-деоксо-4-имино-рифамицина S смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана. 4,3 г 3-карбэтокси1щютогексанальдегида и 25 мл уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Непрореагировавший цинк отфитштровывают, раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. В результате перекристаллизации из этилового эфира получают 5,7 г прюДукта, соответствующего формуле I, где Y --СОСНз, X -