Способ получения производных нафтиридина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61K31/497 

Изобретение относится к способу попучеша новых производных нафтиридина, которые обпааают высокой биологической актгшностью и могут найти применение, в фармацевтической промышпенностИо

Использование в известной в органической химии реакции взаимодействия спиртов или их апкоготтятов с хпорангидридом карбоновой кислоты с образованием сложных эфиров 1 произвоя зых З оксииидопиноннафтэйдина и 1 хпоркарбон11-/таиперазина позво- . липо пояучить новые производные нафтириаина общей форь/ улы I

У - атом водорода или галогена или апкил, апкилоксигруппа, алкильная часть которой содержит атома углерода, аиано или нитрогруппа, причем У в трех группах КС- могут быть одинаковыми или различными У

А и AJ представляют собой группу CZили К - при условии, что, когда А предстваляет собой CZ, Aj является. CZ- или

Н- а когда А представляет собой НА является К -; а также их сопи, обладающие высокой биологической активностью. Предложенный способ получения производ ных нафтиридина общей формут 1 закаючается Б TOMs что соединение общей форму пи Ц где AS Aj8 X и Z имеют вышеуказанHbie эначения| RI - атрм щепочногр металла ипи &одорода| I ,. , подвергают вааимоцействию с про йзводным пнперазйна общей формулы ГЦ где R имеет вышеуказанные значения в среде органического растворителя например аиметипформамйда илн хлористого метиленвв еспи й «атом щелочного металла, али в пиридине в присутствии .акцепто|ра кис noT-big например триэтиламйнаг если й;(- - во aopoUj предпочтитепьно йри TeMneparype jm--. е 6O°Cj с последующим выделением целеэого продукта в свободном виде или в виде СО1Ш„Йоединейия общей формулы I мог5т быт очищены такими физическими мегодам1а8 как ристнппяцияе криствялизацйЯя хроматография, «пи химй ческими методами например путем образования солейв кристаппиаацйи их с п(. спедуюшим разло)дашем в щепочкой среае| Б .ЭТОЙ операции природа аниона соли :не ЯВ пяется критическоЙ5 единственное условие соль догакша хорошо опреде ляться и леэгко . кристалпиэоваться„ Соединений общей формулы I могут быть ггр8вращё1&1 в сола„ Последние могут быть получены при действии на эти соединения кислрт в среде подходящего растворителя в качестве органических растворителей нсполь ауют шпримар, спирты, простые эфиры, -кетоны или хлорированные растворители. Соль выпадает в осадокв в некоторых случеях пос ле концентрирований раствора, и ее отделЯ1бт фильтрованием илИ декантацией. Особенно нятереслыми являются соединеша общей формулы где У одинаковые или различные, представляют собой атомы водорода или галогена НИИ С. - алкил, алкоксигруппад алкильная часть которой содержит 1-4 атома углеродйэ или дианогруппа. I.А и А представляют собой -СН --штй -Н - при условии, что, когда А представляет собой CH-S Л| является СН - или -К - а когда А представляет собой «. А является N -5 л . - алкиле предпочтительно к№тил, Cg-C алкенил Cg--C4 - алккнил шв: оксиалкил, алкильная часть которого содержит 2-4 атома углерода, а также их соли. . Из солей получ4иот соли минеральных киоnoTs такиеа как солянокислые, iсульфаты, нитраты, фосфаты, или соли органичасЛих киспоТе например ацетаты пропионаты сукцианаты, бензоаты, фумараты, малеаты, теофиллинацетаты, салиципаты, фенолфталеинаты метилен ис- -оксинафтоаты, или соли замещен.ных производных этих кислот Пример 1, К суспензии 12,4 г 2-(7-хлор-1,8 нафтиридин-2-.ил)-3-оксииаоиндолинона-1 в 125 мл безводного диметигеформамида прибавляют за один раз суспензию 2,1 г гидрида натрия (5О%-ного в минеральном масле) при внешнем охпвжденик на ледяной бане. Когда выделение газов закончится, приливают раствор lljS г 1-хпор-« карбонип-4-метилпиперазина в НО мл безводного диметилформамиае„ поддерживая внешнее охлаждение. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 14 час при O°Cs, а затем 6 час при 22°Cs после чего выпивают на 80О г льда« Крисгаппический продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 240 мл воды, сущат на воздухе и получают 13 г сырого продукта, т. . пп, 21О С. После перекристаллизации из 9ОО мл ацетонитрипа получают 8,5 г 2-(7--xnop--l98--нафтиридин-2--ип)-3-(4-метип-1-пиперазинил)-карбонипоксиизоинцолинона-1. т. пп, 2О4°С, 2-(7 Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ип)-оксиизоиндопинон-1 может быть приготовлен путем добавпения 1,72 г боргидрида калия к суспензии 17s7 г 2-(7-хпор-188-нафтиридин 2-ил)-фталимида в 87 мл диоксана и 26,,4ил насыщенного водного раствора динатрийфосфата при внешнем охлаждении на ледяной бане. Иоспе перемешивания в течение 14 час доводят температуру примерно до 2О°С и перемешивают еще 2 час, а затем цобавляют 4ОО МП насыщенного водного раствора динатрийфосфата. рбразовашийся осадок отдаляоот фильтрованием, и промывают 225 мп хоподной воды. После сушки на воздухе получают 17,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридив-2-вп)-3-оксии инполинона-1, т, пл. 248° 2-(7-Хлор-1;8-нафтириди -2-ил)-фтапимид может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником смеси 26,3 г 2-(7-окси-1,8-нафтирицин-2-ил)-фталимида с 7.9 мл хлорокиси фосфора, 3,5 мл диметил фенилформамиаа до прекращения выделения газов. После охлаждения реакпионную смесь выливают в 650 мл ледяной воды, избегая повышения температуры выше 25°С. Полученный продукт отфильтровывают, промывают 15О мл ледяной воды и сушат до постоянного веса. Получают 24,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ип)-фтапимида, т. пп. 268°С. 2-( 7-Окси-1,8-нафтири аин-2-ип) -фталими;1 может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час смеси 25 г 2-амино-7-бкси-1,8-нафтирицина с 70 г фталевого ангидрида в 14ОО мл уксусной кислоты. После охлаждения нерастворимую часть отфильтровывают. Полученные кристаллы фильтруют, промывают последовательно 6О мл эфира, 9О мл воды, 12О мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 60 мп воды и сушат до постоянного веса. Получают 17 г 2-(7-окси-1,8-чиафтиридин-2-ил)-фталимица, т. пп. 370°С. Пример 2. К суспензии 3,12 г 2-( 7-хлсч -1,8-нафтири дин-2-ил)-3-оксиизо индолинона-1 и 5,97 г солянокислого 1-хпоркар)бонил-4-метилпиперазина в 50 мл хлористого метилена прибавляют 5,6 мл триэтиламина, затем 25 мп безводного пиридина, поддерживая температуру v25 С. Затем реакционную смесь нагревают 1 час при мерно при , перемешивают 18 час при температуре 2О°С, после чего прибавляют 5О мл хлористого метилена и 100 мп воды Далее декантируют водный слой и трижды пр мывают 5О мл хлористого метилена. Органичес;кие слои объединяют и промывают 5О мп воды, сушат безводным сульфатом и концент рируют досуха при пониженном давлении. По ле перекристаллизации полученного таким об разом остатка из 100 мл ацетонитрила получают 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2 {1п)-3-( 4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 203°С. Пример 3. К суспензии 7 г 3-окси-2-(1,5-нафтириди -2-ил)-изоиндолинона-1 в 410 мл безводного диметилформамида прибавляют суспензию 1,46 г гидрида натрия (5О%-ного в минеральном масле) в 8О мл безводного диметипформамида. Пр окончании выделения газов прикапывают раствор 4,6 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 25 мп безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 4 час реакционную смесь выливают в ЗООО мл воды, охлажденной до 13°С. Осадок отфильтровывают, промывают 75 мл воды, а затем сушат. Получают 5,7 г 3-(4-метип-1-пиперазинил)-карбонилокси-2-(1,5-нафтиридин-2-ил) изоиндолинона-1, т. пл. 170-171°С. После перекристаллизации из 5О МП ацетонитрила этот продукт плавится при 173°С. 3-Окси-2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-1 может быть приготовлен дутем добавления 0,91 г боргидрида калия к суспензии 6,2 г 2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-фталимида в 57 мп диоксана и 11,1 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата, охлажденного до 1О С. Затем температуру повышают ,до примерно 2О°С. Через 2 час прибавляют 1О5 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата. Осадок отфильтровывают, промывают ЗОО мп дистиллированной воды и сушат. Получают 4,8 г З-окси-2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т. пл. 208°С. 2-{ 1,5-на})тиридин-2-ил)-фталимид может быть получен нагреванием в течение 4О мин при 2О г 2-амино-1,5-нафтиридина с 2О,4 г фталевого ангидрида з 138 мл диметилформамица. После охлажце- « ния добавляют 550 мл дистиллированной воды, осадок отделяют фильтрованием, а затем промывают 15О мп воды. Получают 17,5 г 2-( 1,5-нафтиридин-2-ил)-фтапимида, т. пл. 206°С. Пример 4. К суспензии 4,63 г 2(7-метокси-1,8-нафтири дин-2-ил)-3-оксизоиндолинона-1 в 45 мл безводного дим&илформамида прибавляют, поддерживая темературу равной 18-2O°G, 0,8 г гидрида атрия (ВО% в, минеральном масле). Реакцинную смесь перемешивают еще 4,5 час, заем, в течение 15 мин при температуре /V 2О°С приливают раствор 2,7 г 1-хлорарбонил-4-метиппиперазина в 25 мл безодного диметилформамида. Суспензию переешивают 16 час при температуре, близкой 2О°С, после чего добавляют 7 мп безводого гексаметилфосфор три амида. Через 15 мин выливают реакционную смесь в 500 мл едяной воды, осадок отделяют фильтрованим, а затем промывают 45 мл воды. Полуают 6,1 г продукта, который перекристалпиэовывают из 150О мл изопропипоксида, Попучают 3 г 2-(7-метоксИ 1,8-нафтирииин -2-«п) - 3- ( 4-мвтип- 1-пипераэинип) -карбошп оксииаоинаопинона-1, т. пп. 191°С. 2-{ 7-Мегокси-1,8 нафтиридин-2-ип)-.3 -оксиизоиндолййон-1 может быть приготов пен следующим образом. i Сначала получают 1,0 г 2-амино-7 ме1 оксяи-1,& -нафтириаина {т. пп. 156°С) при ;аействви 1,8 г метилата натрия на 2,2 г 12-ацетипамино-7-хлор-1,8-нафтириаина в 4О мл безводного метанола при кипячении (С обратным холодильником в течение 45 ми Затем, действуя Ю г фтапевого ашшдрида на 12 г 2-амино-7-метокси-1,8 нафтириди- на Б 24О МП фенвлоксида в течение 1О ivran |0ри , 2О г 2-(7-метокси :-1,8-нафтиридин 2-ил)-фталимияа (т. пп. :295°С). Лалее получают 18,6 г 2-(7-метокси-1,8 нафтириди - 2-ип )- 3-оксиизоиндолинона-1 (т, пл. 218°С), действуя 3,55 г боргидрица калия на 2О г 2-(7-метокси -1,8-нафтириди -2-йл)-фталимида в 20О мл диоксана и 4О мл насыщенного водного раст вора динатрийфосфата в теч&ше 4 час при температуре, близкой к 20 С. Пример 5. По методике пример 4, используя 8 г 2-(7-бром 1,8-нафтирияи; 2«-ил)3-оксиизоиндолинона 1 в 240 мл безводного диметилформамида, 1,2 г гидрида натрия (50% в минеральном масле) и 4,1 г 1-хпоркарбонил 4 метилпиперазина в 4О мл безводного диметилформамида, при 26°С в течение 18 час, получают реакшлЬонную смесЬ| которую выливают в 1500 мп .ледяной водь1# 7,3 г нерастворимого про|дукта отделяют фильтрованием, затем раств1эряют в 73 мл смеси хлористый метилен-этилацетат {80 V 2О по объему). Полученный раствор пропускают через колонку с 73 г сипикагепя. Сначала элюируют 5750 мл сме си хлористый метилен-этилацета (80 ; 20 по объему). Соответствующие эпюаты отбрасывают. После, этого элюируют 1250 мл чис того этилацетата, а затем, 1250 мл смеси этил ацетат-метанол (5О ;. 5О по объему), соответст вующие элювты- объединяют и концентрируют досуха. К полученному растворит приливают раствор 0,53 г щавелевой кислоты в мл этанола. Смесь перемешивают 1 час, затем отфильтровывают образоваЕ,ший ся осадок и промывают его 6 мл этанола. Получают 1,8 г продукта (плавящегося при 26О°С), который обрабатывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 4О мл хлористого метилена. Далее декантируют органический слой, сушат безводным сульфатом калия и концентрируют досуха. По лучают 1,2 г остатка, который перекристаллизоБывают ИЗ 80 мл этанола. Получают 0,9 f 2-(7-бром-1,-8-нафгиридин-2-ил)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона, т. пл. 225-23О°С. 2- (7-Бром-1,8-нафтирипин-2-ил)-3-оксиизоиндолинон-1 приготавливают следующим образом. Сначала нагреваем в течение 1 час при температуре 10р°С смеси 2О,5 г 2-(7-ок си-1,8-нафтридин-2-ил)-фталимида и ЗО,Зг пятибромистого фосфора в 205 мл бромофор ма и 7 мл диметилформамида получают 23,6 г 2-( 7- ром-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталймида (т. пл. 265°С). Затем получжит 8,2 г 2-(7-6pojyf-l,8«афтиридин-2-ил) -3-оксиизоиндолинона (т .пл. 2а4°С) из 10,6 г 2-(7-бром-1,8-нафтридин-2-ил)-фталимида и 1,2 г боргидрида калия в 2ОО мл смеси метанол - диоксан(5О 5О по объему) при 2О°С. Пример 6, По методике примера 4, исходя из 4,7 г 2( 7-«иано-1,8-нафтиридин -2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1, 1,5 г гидрида натрия (50% в минеральном масле), 5,04г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, 97 мл безводного тетрагидрофурана и 25 мл безводного гексетлетилфосфоротриамида, пощ чают 5,7 г сырого продукта, который затем растворяют в 1ОО мл хлористого етилена. Полученный раствор пропускают через колонку с 57 г силикагеля. Элюируют последовательно 24ОО мл хлористого метилена, 1400 мл этилацетата, далее 20О мл смеси %тилацетат - метанол (50 { 50 по объему), собирая фракции по 200 мл. Восемь последних фракций объединяют и концентрируют досуха. Получают 3,4 г остатка, который перекристаллизовывают из 250 мл ацетонитрила. Получают 2,6 г 2-(7-циано-1,8-нафтиридин-2-кл)-3-(4-мeтил-l-пипepaзинил)-кapбoнилoкcиизoиндoлинoнa-l, т. пл. 266-268°С. 2-(7-Циано-1,8-нафтиридин-2-ил)3-oкcиизoиндoлинoн-l может быть приготовлен следующим образом. Сначала получают 7,3 г 2-(7-циано-1,3-нафтиридин-2-ил)-фталимида (т.пл. 32О°С) при нагревании в течение 1 час при 16О- 1650С 17,7 г 2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимица с 9 г Цианида меди в 177 мл нитробензола- Нерастворимую часть отделяют в горячем состояни, затем охлаждают фипьтрат. Закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, после чего ерекриоталлизовывают из 7О мл диметилормамида. Л алее получают 4,7 г 2-(7-циано-1,8-нафтири ДИН-2-И л) - 3-оксиизоин долиона-1 (т. пп. 26О°С), исходя из 5,8 г -( 7-циано-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида и 1,04 г боргиариаа натрия в 290 мл етанола при температуре между -23 и 27°С. Пример 7. По методике примера 4, используя 1,7 г 2-( l,6-нaфтиpицин-2-ип)-3-oкcиизoиндoпинoнa-l в 17 МП безводного теграгидрофурана, О,58 г гидрида натриь (5О% в минеральном маспе), О,5 г 1-хпор- карбонип-4-метиппиперазина в 5 мп безводного тетраги дрофу рана и 4,5 мл гексаметипфосфоротриамида, получают 1,3 г продукта, плавящегося при 215°С, После промывания 30 МП изопроп1влоксида этот продукт растворяют в 4О МП хлористого метилена. Раствор фильтруют, а затем концентрируют досуха. Получают 1 г 3(4-метип-1-пиперазинип)-карбонилокси-2-( 1,6 нафтиридин-2-ил)-изоиндопинона-, г. пп. 215°С, 2-(1,6-Нафтиридин-2-ип)-3-оксиизоинцолино№-1 может быть приготовлен следующим образом. Сначала получают 2,7 г 2-( 1,6-нафтиридин-2-ип)-фтапнмиаа (т. пп. 265°С), испопь зуя 1,45 г 2-амино-1,6 нафтиридина и 1,48 фтапевого ангидрида в ЗО мл фенилоксида, при 18О°С в течение 3 час. Затем, исходя из 2,45 г 2-(1,6-нафтир,идин-2-ип)-фталамида в 24 мл смеси метанол-диоксан (50; 5О по объему) и О,4 г боргидрида калия, при 24°С в течение 4 час получают 1,5 г 2-(1,6-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1, т. пл. 239 С. Пример 8.. К суспензии 7,2 г 5-окси-6- {5-метип-1,8-нафтири дин-2-ил )-7-рксо-6,7-дигидро-5Н-пирропо 3,4-вЗПИпе азина в 123 мл безводного пиридина прибавляют 12 г 1-хлоркарбонил-4-метил11иперазина. Затем реакционную смесь нагревают 3 час при температуре, близкой .к 50°С. После охлаждения полученную суспензию выпивают в смесь 75О.МЛ воды, 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната и 250 мл хлористого метилена. Далее декантируют водный слой и 4 раза промывают 1ОО МП хлористого метилена. После этого объединяют органические слои, промывают . 4 раза 1ОО мл воды, сушат безводным суль фатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 5О мл, хлористого метилена, раствор фильтруют через 20О г силикагепя, содержащегося в коронке диаметром 3,8 см. Элюируют 1ООО й:л .чистого хлористого метилена, затем 80О мл смеси хлористый метилен-метанол (95 i 5 по объему). Эти элюагы отбрасывают. Далее элюируют 12ОО мл смеси хлористый метилен-метанол (-95 I 5 по объему); соответствующий концентрируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из 4О мл ацетонитрила получают 5,1 г 6-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-(4-метип-1-пштеразинил)-карбонипокси 7-оксо-6,7 -Дигидро-5Н-пирропо 3,4-.а1 пиразина, т. пп, 184°С. 5-Окси 6-( 5-метип-1,В-нафтири дин-2-ил)-7 оксо-6,7-аигиаро-5Н-пирропо 3, пиразин (г. пл. 260°С, с разл.) может быть получен при действии боргидрида калия на 6-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигипро-5Н-пирроло {3,4-вЗпиразин в смеси диоксан-вода (97 , 3 по D6beMj) при температуре, близкой к 20°С. 6-(5-Метил-1,8-нафтири дин-2-ип)-5,7-диоксо-6,7-дигицро-5Н-пирроло 3,4- пиразин может быть получен при добавлении 258 г дициклогексилкарбодиимида к суспензии 77 г 3-(5- метил-1,8-нафтири дин-2-ил)-карбамоилпйразин-2-карбоновой кислоты в 25ОО мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 72 час при Температуре, близкой к 2О°С. Выпавшую в виде кристаллического осадка дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием, затем промывают ЗОО мл диметилформамида и 2ОО мл изопропилоксида. Далее к фильтрату прибавляют 25 мл изопропилоксида. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, а затем промывают 2ООО мл изопропилоксида. После сушки получают 6О,9 г 6-{ 5-мeтил-l,8-нaфтиpидин-2-ил)-5,7-диoкco-6,7-дигидpo-5H-пиppoлo 3, пиразина, т. пл. 265 С (с разл.). 3-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-карбамоилпиразин-2-карбоновую кислоту (т. пп. 265°С с разл.) можно получить Конденсацией ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты с 2-амино-5-метил-1,8-нафтиридином при кипячении с обратным холодильником в ацетонитрипе.. Пример 9. К суспензии 5,4 г 7- -окси-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)5-оксоПирроло 13,4-в пиридина в 55 мл безводного диметилформамида прибавляют за один раз 1,83 г гидрида натрия (50% в минеральном мйсле). По окончании выделения газов в течение 5 мин припивают раствор 6,2 г 1-хлоркарбонил-4-метилпнперазина в 62: мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 2 час при примерно 20 С, затем прибавляют 7 О мп безводного гексаметипфосфоротриш«1ида. Через 18 час реакционную смесь выливают в 55Омл педяной воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промьшают 4 мл воды и сушат. Получают 2,6 г сырого продукта. Водный фильтрат экстрагируют трижды ЮОмл хлористого метилена, объединенные экстракты промывают 15О мл воды, сушат сульфатом натрия и концентрируют до объема 50 мл. Затем прибавляют НО мп изопропилоксида, выпавшие кристаллы отфтшьтровыват и получают 1,1 г сырого продукта. Совокупность сырых про 5уктов (3,7 г) растворякзт в 90 МП хлористого метилена и образова шийся ршгтвор пропускают через колонку с 37 г силикагеля. После этого элюируют сна ч.апй 6 раз 9О мл хлористого метилена а затем 3 раза 4О мл смеси хлористый метилекн-метанол (5О 4 50 по объему). Три поспедияе фракции концентрируют досуха н полу чают г меспообразного продукта, который перекристаплизовьшают из 6 ОС мл № метйпгпиколя Таким образом иолучавэт 6-(7-хлор-1 8 Нафтиридин-2-.ил)( тип 1-пиперазннил)-5-оксопирроло 3, пиридина, т, пп, 27О С. 7-Окси 6 - (7 J«nop 1,8-нафтири л) 5-оксопирропр 3„4-в пиридин8 испош зуемы в качестве исходного соединения, может быт приготовлен следующим образом. Сначала получают 31,6 г 2-(7-окси -1,8 -нафтиридин 2 и;)-хинопеимида (т, пл, 364°С) из 24,2 г 2-.амино 7 окси-1,8-наф тиридина, 45 г хинолевого ангидрида в 120 уксусной f кислоты и 45 мл уксусного ангидрида при 13О 135°С в течение 1 час„ Затем из 14 г 2-(7-окси-188-нафтиридин-:-2-ил)-хинолеимида в 8О мл оксихлорида :фосфора и 2 мл диметилформамида в течение .1 час при 95-97®С получают 11,4 г 2(7 « хяор-оксИ 1,8 -нафтридин-2-ил)-хинолеймида {т„ пп, 278°С). Далее получают . г ( 7-хлор-188-нафтипириди№-2 Ил) 5 оксопирропо 3j4 Bjпиридина (т. пл 290°С) из 10,4 г 2(7-xлop l,8-нaф иpи. дин -2-ил)-хияолеимнда и 1,36 г боргидрида калия в 41О мл смеси (5О 50 по объему) метанол-дилксан при в течение 30 мин Пример 10, По методике примера 9s но используя суспензию 2,,7 г 6(7-ме , 8-нафгиридин-2-ил )7)кси 5 юксопир ,4-Bj,пиридина в 27 мл безводного тетрагидро1}урана, 0,885 г гидрида натрия {5О% в минеральном масле) г 1-хлоркарбонил-4 метилпиперазина в 30 мл безаоДного тетрагидрофурана, получают реакционную cMecbs которую выливают в 210 мл ледяной воды. Затем экстрагируют 3 раза 4ОО МП хлористого метилена. Объединенные экстракты сушат карбонатом калия и концентрируют досуха. Получают 4,9 г остатка; который тщательно растирают с 60 мл изопропилоксида. Образовавшийся осадок отдеяяют фильтрованием. При этом образуе тся 3,6.г продукта, который растворяют в 72 мл хлористого метилена. Полученный раствор проггускают через колонку с 36 г силижаге пя, Элюируют последовательно 3 раза 350м хлористого метилена, 3 раза 500 мл смеси хлористый метилен-этилацетат (50 5О по рбьек(у), 3 раза 5ОО мл чистого этилацетата и 4 раза 500 мл смеси этилацетат-метаноп (90 , 10 по объему)« Четыре последних элюата концентрируют досуха, а получе ный остаток перекристаллизовывают из 58мп ацетонитрипво Таким образом получают Ij 12 г 6(7-метил- 1|8-нафтиридин-2-ил)7(4 метил-1 Гтипер азшгал)-карбонилокси-5-DKc опирроло пиридина, т, пл. . 8-( 7-Meтил-l,8-нaфтиpипин-2-ил)-7-oкcи 5-oкcO Пиppoпo 13,4-в пиридин может ыть следующим образом. Сначала пол чают 3-N-(7-мeтип-l,8-нaфтиpидин-2-ип)кapбaмoилпиpидин-2-кapбoнoвyю кислоту при нагревании в течение 15 мин с обратным холодильником в 2ОО мл ацвто- нитрила 10,6 г 2-.амино-7-метил-1,8-наф тиридина и 10,9 г хинолевого ангидрида. При этом получают 16 г продукта, который плавится при 22О°С. При обработке указанной выше кислоты 2,8 мл ацетилхлорида в 4О мл уксусной кислоты получают (7-метил-1,8-.нафтиридин-2 -ип)-хинолеимид. Смесь выдерживают 30мин при 85°С, затем охлаждают и фильтруют. Собирают 5,2 г продукта, т, пп. 270°С. Из 3j7 г 2-( 7--метйл-1,8-нафтиридин-2- ил)--хинолеимица к 0,69 г боргидрида натрия в 38 МП метанола получают 2,7 г 6-(7-метип-1,8-нафтиридин-2--ил)-7-бкси-5-оксопирроло| 3, пиридина (т„пл. 260-С)„ Аналогично, но используя соответствую щие исходные соединения, приготавливают следующие продукты:, (4-/четиЛ-1-пиперазинил)-3-оксикарбони;, 2-( 158-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон- 18 То пп, 183°С| 2-(7-меэил-1,8- нафтиридин-2-ил)-(4-метил- 1-пиперазинил)3 оксикарбонилизоиндолинон-, т пп. 19О С| (4-мётил-1-пиперазинил)-3-оксикарбонил5-хлор 2-{ 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоинаолинон-, т. пл. 255°С| (4-метип 1-пиперазинип)-3-карбонилокси, .2(5- хлор-188 нафтиридин-2-ил)-изоинд0линон-1, т„ пл„ 24О°С| 2-( 7 хпор™1г8 нафтиридин-2 Ил)-{1-пипеазинип)(ксикарбонилизоинаопинон -18 т.пл, 45ОС (с разпЛ; 2-( 7--хлор 158-нафтиридин-2-ил)- 4-(2-оксиэтип}-1-пип€разинил-3-оксикарбонилизондолинон-1, т. пл. 179-180°С| (4-аппип-1-пиперазинип)-3-оксикарбонмп2-(7-хлор 158-нафтиридин-2-ил)изоиндопи он-1, ,т. пл, 186 -187°С; 2-(7-хпор-188-нафтиридин-2 ил)(4-зтил-1 пиперазинил)-3-оксикарбон11лизоиндолинон1, т, пл. 195°С| 2 (7 хпор-1,8-нафтири ДИН-2-ИЛ)- (4-проаргип-1-пипераэи нил)3 оксикарбонилизоиндопинон-1, т„ пп, 210 С