Способ получения 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07D221/26 A61K31/485 

ком растворителе при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта вiсвободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода,

Предпочтительным является восстановл&ние с использованием комплексных гиаркдов металлов высокой восстанавливающей способмости, в частности с алюмогндридом лития. Гидрид применяют в вычисленном количестве или в из&1тке, предпочтительно в двукратном . Реакцшо проводят в инертном растворителе, например в диэтиловом эфире, дризопропилоЁом эффе или преимушественно в: тетрагидро4уране. Процесс проводят при темпера1уре кипенвя растворитетй

При восстанрвлеавв О-аципьных производных формулы П , в У - атом кислорода, с комплексными гищ идами металле, на1фимер при восстановлении с алюмоги РИДОМ лития, варяду с восстановлением карбонильной группы оджяфеменно восстановлюtOfeM расшеппяется О-ааильный радикал и получают соединанш формулаы t , JB которой R -атом водорода. ,

Восстановление гаоамяаав (соединение формулы П , в которой У - атом серы) происходят Легче, чем восстано1№ение карбонамидов. Его можно щкжодить с кокошексныкга гидридами или с водородом в присутствий никеля Рен«,. ,

Целевые гфрдукты выделяют из реакционной смеси о чными методами. При необходимости полученные сырые продукты можно очищать щт использсжании oco&iX способов, например хроматографии на колонне или их . кристалпизаоией i. в виде основавяЛ для их солей.

В зависимости от применяемых условий реакции и реагентов полученные продукты ре акции являются или стернчески однородными соединениями или смесями из рацемических или оптически активных диастереом ов.

Из-за их различных химических в физических свойств ди1астереомеры могут быть разделены известльЫи способами, например фракционированной кристаллизацией, Рацемичческие соединения обычными методатли расшепления рацемата могут быть разделены на соответствующие оптические антиподы,

Соединения общей формулы I выделяют в виде основания или соли, используя для этого минеральные кислоты (соляная, броМИСТО-, йодисто-, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты) или оргашгческие кислоты (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пнвапиновая, капроновая, шавел ая, мапоновая, янтарная, ма леиновая, фумаровая, молочная, пировииогра ная, винная, лимонная, яблочная, беяэойва.

параоксибензойная, салипиловая, tl -аминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая, 8-хлортеофиллнн,метансупьфоновая или этанфосфоновая).

.Пример, (±)-2-Тетрагидро({урфурил-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан (рацемические диастереомеры I и И ),

21,7 г (0,1 моль) (± )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана при нагревании растворяют в 40 мл метанола и раствор при комнатной температуре, сильно размешивая, смешивают с 25 г растворенного в 40 мл воды карбоната калия. При этом выделяется мелкокристаллическая смесь из части.основания и карбоната. Сильно размешивая, к суспензии в течение 30 мин прикапывают 22,2 г (0,165 моль) хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и размешивают еще в течение 1 ч. Затем смесь упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 150 мл хлороформа и 10О мл воды. После отделешш хлороформного слоя в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл Хлороформа. Объединенные хлороформ№1е экстракты последовательно промывают 1ОО мл 1 н,НСС и 100 мл воды, сушат сульфатом натрия и после добавления 5О мл толуола упариваюгт в вакууШ, Остаток состоит из 2- (тетрйгищ1о-:2--4УРрил) -2-окси-5, Э диметил-б,7-бензойорфана, который используют для восстановлеяия.

Остаток от упаривания растворяют в 2 5 О мл абсолютного тефагидро4урана и раствор в течеш1е 2О мин, размешивая, прикапывают к охлажденной льдом суспензии из 12 г алюмогидрида лития в 15О мл абсолютного тетрагящэофурана. Затем удаляют ледяную ванну, дополнительно размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают и, размениваян охлаждая , каплями вмешивают 50 /мл воды. Затем подают 1200 мл наЬйщеййого рйствора т трата диаммоння,-,вст|||«живают в делительной воронке и. отйейЯют после хорошего ос&данвя фазу (верхнюю) тетрагидроф рана от тяжелого водного слоя. Раствор тетрагищэрфурана упйривают в вакууме, водный раствор экстрагируют 1ОО мл хлороформа. Экстрактом хлс оформа растворяют остаток от упаривания раствора тетрагидро(}урана и раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. В качестве остатка получают сырую смесь диастереом ов. Рацемические диастереомеры 1 и II выделяют в виде гидрохлоридов. Смесь диастереомеров растворяют в этаноле с добавлением, концентрированной соляной кислоты. Сейчас же наступает кристаллизация. После стояния в течение НОЧИ отсасывают, промывают этанолом простым эфиром (1:1) и затем npoo1ЫМ эфиром и сушат на воздухе, а затем при . Получают не совсем чистый гидрохлорид диастереомера I и маточный раст вор 1. После перекристаллизации получают вещество с т.пл. 294°С и маточный раство 2, После упаривания этого раствора получают кристалпизат с т. пл. 287-288°С и маточный раствор 3. Последний вместе с м точным раствором 1 упаривают в вакууме н остаток кристаллизуют из этанола, при этом получают вещество с т. пл. 287-288°С и маточный раствор 4. Кристаллизаты с т, пл 287-288°С объединяют и перекристаллизовы вают из этанола. Получают при этом чистый гидрохлорид диастереомера 1 с т. пл.294° к маточный раствор 5. Общий выход чистого вещества с т. пл. 294°С составляет около 11,3 г. Лиастереомер 11 выделяют из. маточных растворов 3,4 н 5 следующим образом. Маточные растйоры уваривают в вакууме и остаток встряхивают С 75 мл хлорофарма, 75 мл воды н Ю мл концентрированного ам миака. После отделения хлороформсшой фазы в делительной воронке водную фазу еше раз экстрагируют 25 мл хлороформа. Обьедннен ные экстракты хлороформа промывают водо сушат-сульфатом натрия н упаривают в вакууме. Остаток состоит ;из сырого снования второго диастереомера./Его кристалпнсзуют из ЮО мл смеси из толуола и бензина (60-80°С) в объемном соотношевин 7О: :ЗО. После стояния в течение ночв при комнатной температуре отсасывают, промывают небольшим количеством холодного толуола/ /бензина, а затем бензином, и сушат при 8О°С. Получают чистый дивст| еомер 11с т. пл. 166ос.Уп иваййеМ м&К)чйоРр рАствора получают остаток, сг ЬтоящиЛ и0, обоих диасте ёомерсда,; «гдторый аййаь- го в &1ть подвергну ,, После разделения получают , чйсто го гидрохлорида диастереомера 1 ст. nrt 294°С и 9,3 г диастереомера Ц (основание) с т. пл. 166°С , Пример 2. (-)-2-(D-тетрагидро(|ур фурил -(1Р| 51, 9В)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоформан и (-)-2-{ Ь-тетрагидрофурфурил)-(, 5R, 9Р)-2-окси-5,9-димвтил-6,7 бензоморфан. К суспензии из 8,7 г (0,04 моль) (1R, 51, 9К)-(-)-2 окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана в 87 мл абсолютного хлористого метилена и 16 мл триэтиламина при комна1 вой температуре, размешивания и используя обратный холодильник, в течение 15 мин ка Елями добавляют раствор из 11,9 г {О,88 .- . ,у - - моль) хлорангищзида тетрагидрофура -2-кар-« боновой кислоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена. Затем реакционную смесь еще в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают, дважды промывают каждый раз 30 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из сырого 2-(тетрагидро-2-фуроил)-2 -(твтрагидро-2-фуроилокси)-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, который используют для следующего восстановления. Применяя 5,0 г алюмогидрида лития, остаток от упаривания восстанавливают аналогично примеру 1 и продукт реакнин описанным в этом примере выделяют из фазы тетрегидрофурана и экстракта хлорофоргма из раствора тартрата диаммония. Он состоит из сырой смеси указанных соединений. Лля разделения диастереомеров кристаллизат перекрнсталлизовывают из метилэтилкетона. После охлаждения в течение ночи при 2°С отсасывают и промывают небольшим количеством холодного метилэтилкетона. Маточный раствор сохраняют, кристаллы сушат при 8О°С. Получают кристаллы с т.,ш1. 197°С, из которых после перекристаллизации из метанола и воды (2:1) получают 4,8 г чистого {-)-2-.( 1) нтв1 агидрофурфурнл)- (1R, 5R, 91)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана с т. пл. 201. Второй диас.тервомер получают из маточного раствора метилатш1кетона. Маточный раствор метилэтилкетона упаривают в вакууме ц остаток кристаллизуют из метилэтилкетона. После стояния в течение ж)чи при комнатной температуре отсасывают причем получают маточный раствор 2 метилэтилкетона н высушенный при крнсталлнзат. Его перекристаллизовывшот вз метилэтилкетона, причем получают маточШ4Й раствор 3 метилэтилкетова и кристалоизат. Последний состоит нз смесн обоих диа.сТерёомеров в соотношении 1:1 и может ть снова подвергнут описаниому процессу разделения. Маточные растворы 2 и 3 обьедиввют .н упаривают в вакууме. Остаток от yitepKb ki состоит из днастареомор Ёгос;.кр.&ст ллизуют ИЗ смеси из толуола и ббйзвяа () в объемном соотношении 7рг50 11Ьслё стояния в течение ночи при комыатЦ: teMtt aiype отсасьшбют я моют бензином. Пойле сушки при 8О°С получают (-)-2-f L-те1ре1гиарофур(|урил)-(1, 51, 91)-2-окск-5,9-днметил-6,7-бензоморан с т. пл. 137°С. Из остатка от упар ания маточного раствора получают путем фисталлизацив из 5О мл толуола/бвнэвна 9ше вещество с той же точкой плавления. ыход второго диастереомера 3,4 г. Пример 3. (-) Б-тетрагидро- - .,.. - - - J- - -, ур(|урнл)-(, 51, 91)-2-окси-5,&-дямвтил-6,7-бвнэоморфан и (-)-2-t U -тетрагидрофурфурнл)-(1Р, 5R, 9R)-2-окси-5,9- димвтил-6,7-бвнэоморфан. 4,34 г (0,02 моль) (1R, 5R, 9R)-(-)-2 окси-5,9-димвгип-6,7-бенаоморфана аналогично примеру 1 переводят в соогветствуюшее гфонзводмоо 2-(твтрагидро-2-4)уроипа). Как остаток от упаривания получают 8,3 г сырого продукта, который следующим образом превращают в соответствующее производ вое 2-(тетрагидро-2--тио:4урвйпа). Остаток растворяют 100 мл абсолютного пиридина и раствор в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником с 2,6 г пентасульфида фосфоре. Затем упаривают в н остаток встрязишают iOO мл хлористого метилена и 100 мл воды. После разделения в делительной воронке водную фазу ещ раз экстрагируют SO мл хлс истого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена последовательно промывают в присут ствии льда ЗО мл 2 н.НС{- и трижды 30 м воды. Поело сушкв сульфатом натрия и :hisриванвя в вакууме остается 5,2 г сырого :провзводного 2 {те1рагвдро-2-тво |уроила). Его подвергают дальнейшему взаимодейс твню в яоследуюшвй ступегаг реаконв. Остаток упарввавва раствора хлористсн го метилена Босстававдввают аналогично прк ыеру 1 првменяя алвэьюгвдрвда-лвтня. Реакквоняый {фодукт очищают хроматогра4в1ей на коаошю ва окиск алюмвввя. Получают очшценаук, однако етхе не разделенную смесь указанных соедвнехгай. После разделения аналогично jepvu iy 2 получают 0,6 г (-)-2-(D-тетрвгвдрофур(}урвл)- в 0,5 г (-)-2-( 1.-твтрвгвщ)б4ур4вгрип)-(1В, 5R, 9R)-2 -оксв-5,9-димвтил-6,7-бе зоморфавов с т. пл. 201 в 137°С. Аналогвчно получают соедвненвя: .,,-,/ , ()-2-( 1|-тетрагидро4урфУрил)- (15, 55, 9S )-2 -окси-5,9-двметщр-6.«7-бе1|зоморфан с т. Ш1, 206°Cj о13 И-109,3 ( метанол); (-ь)-2-( -Т)г.тетраги(фофур рвл)- (15, 55, 95 )-2 -оксн-5,9-двметвй-6,7-бензом(Л) -| 27..-.. с JL 1) ,2°С (c«lj метанол)J (-)-2- тетрагвфофур({урвл-2 -oia5B-5,9,9 -трвметвл-6,7-6евэомсффан с т.пп. 182°С{ (i: )-2-тетрагвдроф рф1Урвл-2-окси-5,9,9 -трвметвл-6,7-бензоморфан рацемический диа стереомер I с т. пл. (4)-2-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-ме тШ1-9с1 этил-6,7-бензоморфан с тлл. 171°C (± )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-этил-9 1-метвл-6,7-бензоморфан с т. пл. 170°С} ( ± )-2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5, ЭЛ аиэтил-6,7-бензоморфан с т.пл. 239°С гидрохлорид)} (1)-тетрагидрофурфурил-2-окси-5-метил6,7-бвнзоморфан с т. пл, 171-172°С (меансупьфонат); (± )-2-тетрагидро4урфурил-2 -окси-5этил-6,7-бвнзоморфан с т.пп. 150-151°С} (± )-2-тетрагидро||урфурил-2 -окси-5- tl пропнп-6,7-бензоморфан с т.пл. 152°Cj ( ±)-2-тетрагидрофур4урил-2 -метокси5,9(1-диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 07-208°С (гидрохлорид). Пример 4. (± )-2-Teтpaгидpo(terp(|yил-2-oкcи-5,9aC-димeтил-6,7-бeнзoмopфaн (смесь диастереомеров). 2,17 г (t )-2 -aцeтoкcи-5,9cll-димeтил6,7-бeнзoмopфaнa растворяют с нагреванием в 4О мл метанола и при комнатной температуре и сильном размешивании смешивают раствор с 2,5 г к боната калия, paci воренного в 10 мл вод. При этом осаждается мелкокристаллическая смесь части осшэванвя в карбоната. При дополнительном сильном размешиванив к суспензии .добавляют каплями 3,5 г хлсфангидрвда тетрагидро 49ран-2-карбоновой кислоты в течение ЗО мни и размешивают еше в течение 1 ч. Затем упаривают в вакууме и остаток взвввкеойт встряхиванием с 15 мл хлороформа в 10 мл воды. После выделения хлороформного слоя в делительной iBopoHKe еще раз экстрагируют с помощью 2О мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывЕоот последовательно Ю мл 1 Н.НСЕ в МП воды, сушат сульфатом натрвя и после добавки 1О мл толуола упаривают в вакууме. Остаток состоит из 2-{тетрагвд|)о 2-гфуровл)-2 -aae TokCB-S 9ct -Диметвл-6,7-бензоморфана крто(:йлй подвергают следующему восстанов енв ё. Остаток от ;У{ |ФВВАННЯ раствфяют в 25 мл абсолютноро тйтрагЧафофурана в, размешивания, раствор доб авляют каплями к охлаж даемой льдом суспензии из 1,О г алюмогидрида лития в 154 мл абсолютного тетрагиОг рофурана в течение 2О мин. Затем удаляют ле дяную ванну и размешивают еще в течение 1 ч прв комнатной температуре, после чего кипятят с офатным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждают ц при размеошваник в охлаждешш льдом добавляют каплями 1О мл воды. После этого добавляют 12О мл насыщешюго раствора тартрата днаммонвя, взвле кают встряхиванием в делительной воронке в после достаточного отстаивания отделяют (верхнюю) тетрагидрофдграновую фазу от тяжелого водного слоя. Тетрагидро4урановый раствор упаривают в вакууме, водный расгвор экстрагируют с 1О мл хлороформа. Ос- таток от упаривания тетрагидрофуранового