Способ получения гидрохлорида -6-дезокси-5-окситетрациклина Советский патент 1977 года по МПК C07C103/19 

Изобретение касается усовершенствованногчэ способа получения ценного антибиотика, а именно гидрохпоридао1-.в-пезокси-.5-окситетрацикпина.

Известно, что сС-6-дезокси-5-окситетра« циклии образуется при восстановлении 6-метилен-5-окситетрациклина в органических растворителях, в условиях гомогенного катализа.

Процесс восстановления в-метилен-5-окситвтраинклина ведут газообразным водородом как правило при комнатной температуре при высоком давлении ( во 10О атм). Среди продуктов восстановления наряду с oL-6-ae- зокси-5-окситетрациклином часто присутствувт и малоактивный 6)i-изомер в количестее до J.5%.

Цель изобретения - упрошение процесса получения оС -б-дезокси-5-окситетрациклина (исключение газообразного водорода) и повы шение его стереоселектнрностн.

Поставленная цель достигается тем, что пля восстановления б-метилен-Б-окситетраииклина или его гидрохлорнда используют смесь октакарбонила дикобальта, трифе.шлфосфии р И1 минеральной кислоты в молярном соотношении 6-метилен-5-окситетраииклин: октакарбоиил дикобальта: трифенилфосфкн: минеральная кислота как 1,0; 0,1-Б; О,1-0,2; 1,5-3,5. Процесс осуществляют в среде растворителя (предпочтительно в смеси бензола и диметилформамида или бензола и диметилаиетамида) при (предпочтительно в интервале 9О-9Б С) в атмосфере азота или аргона. Из. минеральных кислот предпочтительным является использование солтюй кислоты. Пля достижения наибольшего выхода о -6-изомера предпочтительным является молярное соот ношение реагентов 6-метилен-5-окситетр&циклин: октакарбонил дикобальта; трифеинлфосфин: соляная кислота к&к 1,0,{ 1,0: :1,0/. 1,5.

П р и м 9 р 1, К 5,5 мг (0,О21 ммоль трифенипфосфина в 5 мл безводного бензола в атмосфере азота добавляют шприцем через резиновую диафрагму 3GO мг (1,ОБ ммоль) октанарбонил дикобальта в 10 мл бензола. После ЗО-минутного перемешивания при кгм натной тектерятуре добакляют 1ОО мг (о,21 ммоль) гидрохлорида «-окситетраниклина в 110 мп диметилформа« МИДа. Смесь нагревают до 70 С в течение 18ч. PeaiOiHOHHyro смесь фильтруют, а бензол удаляют при пониисенномдавлении. Оставшийся зеленый раствор снова фильтруют, фильтрат обрабатывают 2 мл 10%«1юго водН кого раствора супьфосалицилловой киспоты, а затем 6 мл Ьоды. Суспензию после 1Оминутного перемешивания фильтруют, .твердые вещества промывают водой и сушат. Анализ твердого остатка с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) показал, что он содержит 83% рС-изомера и 17% |i-изомера, суммарный выход которых составляет 40%. Пример 2. К 5,3 мг (О,021 ммоль трифенилфоофина в 5 мл,-бензола, добавляют в атмоа})ере азота 1,72 мг (0,021 ммоль октакарбонила дикобальта в S мл. бензо{1а, а затем - 100 мг (0,021 ммоль) гидрохлорида 6-метилен 5«-окситетрац1 кли1ш в ,10 мл диметилфч-рмамида. Далее ,к реакЬюнной смеси добавляют 1 мл бензола, содержащего 19,6 мг (0,21 ммоль) серной кислоты, и смесь нагрева от до 70 С в те-« чение 16 ч. Хроматографический анализ смеси показывает, чго образуется главным образом (/.-б-дезокси-б-окситетрациклин. Сопоставимые результаты получаются при использовании вместо серной кислоты бромистоводородной, йодистоводородной и ««зотной, ПримерЗ, В колбу в атмосфере аргона загружают 35 мг (О,13 ммояь) три фенилфосфина в 0,5 мл бензола и 180 мг (О,52 ммоль) октакарбоиила дикобальта в 4,5 мл бензола. Полученный раствор взба тывают при комнатной температуре в теч&-. ние 15 мин. Затем добавляют последовател но 250 мг (о,52 ммоль) гидрохлорида 6-метилен-5-окситетрациклкна в 2,5 мп ди- метилацетамида и 0,6 мл смеси димвтиланетамнд -.12Ы соляная кислота (3,4 ммоль) в соотношении 1:1 по объему и реакционны раствор нагревают до 115 С в течение 4 % Далее смесь охлаждают, фильтруют, филы трат упаривают при пониженном давлении для удаления бензола и снова фильтруют. К фильтрату добавляют 0,5 мл вод аого раствора сульфосалицилловой кислоты и 15 мл воды. Осажденную сульфосалишшловую соль фильтруют и сушат, выход 445 мг (72%), Хроматографический анали показывает, что продукт содержит 75-8О% сА.-6-дезокси-5-окситетрациклина, 1-.2% |)-6-дезокси-5-.окситетраииклина и 15-20Я исходного 6-метилен-5-окситетрацикаина. 57 5 Сырой продукт пврекристаллизовывают из метанол-вода и переводят в гидрохлорид добавлением смеси соляной кислоты If в водном этаноле. Осажденный гидрохлорид перекристаллизовывают.из водного этанола. П р и м е р 4. К 27,5 мг (0,104ммонь) трифвнилфосфина в 5 мл бензола в атмосфере азота добавляют 180 мг (0,52 ммоль) октакарбонила дикобальта в 5 мл бензола 250 мг гидpoxлopидaв-мeтилeнт5 кcитel - рациклина в 5 мл диметш1формам1 да и 18 мг (о,52 ммоль) хлористого водорода в 1 мл ииметилформамиаа. Смесь нагревают при 85°С в течение 3 ч,охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают, как описано в пример.е 1. Анализ показывает, что сульфосалидилловая соль (260 мг) состоит на 98% «е „6-пезокси-5 окситетра1шклина. Супьфосалицилловую соль превращают в гидрохло11ид обработкой соляной кислотой в водйом iji этаноле. Перекристаллизация из смеси мeтaнoл вода дает чистый гидрохлорид eL-6-дезокси- 5-окситетрациклана. П р и м е р 5, Аналогично примеру 1-иэ 27,5 мг (О,1 ммоль) трифенилфосфииа в 25 мл бензола, 342 мг (l ммоль) октакарбонила Ш1кобальта в 10 мл бензола и 399 мг (l ммоль) 6 Метилен-5-)Кситетрациклина в 4О мл диметилформамида, содержащего 54 мг (l,5 ммоль) хлористого водорода, получен о 1-6-дезокси-5-окситетрац11КЛИн с сопоставимым ЕЫХОЦОМ. Формула изобретения . 1. Способ получения гидрохлорида ot -6 Дбзоксн-5-окситетрацнклина. восстановлением 6-метилен 5-окситетрациклина или его гидрохлорида в органическом растворите ле в условиях гомогенного кеталиэа, о г личающийся тем, что, с цепью упрошения и повышения стереосеяективнос.тй процесса, 6-метилен1-5-окситетрацнкпин или его гидрохлорид восстанавливают смесью октакарбонила дикобальга, трифеишьфосфина и минеральной кислоты в Moniq ном соотношении 6-мвтилен«-5-окситетрашпеЛИН октакарбонйл дикобальта: тркфенилфоофин: минеральная кислота как 1,0.О,1-5: ,0,1-0,2: 1,5-3,5 в инертной атмосфере при 8О-115°С. 2.Способ по п. 1, огпичаюшийс я тем, что в качестве минеральной кислоты используют соляную кислоту. 3.Способ по пп. 1и2, отличак. щи и с я тем, что используют молярныь соотношения реагентов 1,0: 1,0;0,1: 1,5. 4.Способ поп, 1. отличающийс я тем, что в качестве растворителя приМеняют смесь бензоп-двмвтилформамид илив. Способ по п. 1. отлнчаюбвнзод-диметилапвтамид.щ и и с я тем. что, для создания инерт 5. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и .,ной атмосферой используют азот или

с я твм.чго, процесс ведут при 9CU95 С.орган.

378865