Способ получения 11-дезокси- пентанорпростагландинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C177/00 

цессе изъятия защитной группы, например 65%-ную водную уксусную кислоту. Згицитную диметил- грет -бутилсилильную группу удаляют тетраллиламмонийфторидом в таком растворителе, как тетрагидрофуран. В случае, когда в продукте гидролиза X - кетогруппа.его восстанавливают обычно с помощью боргидрида натрия в соединение, где или . Для получения соединения формулы II), где Y - кетогруппа, продукт гидролиза окисляют обычно с помощью реагента Джонса, причем X защищают в процессе окисления для получения соединений, в которых X содержит рН-группу.

Полученные целевые соединения вы деляют в виде свободной кислоты или в виде солей известными методами.

Пример 1.9м. -Окси-15о4-(тетрагидропиранилокси-2)-16-( п -хлорфенил)-13- транс- о -тетранорпростеновая кислота (исходный продукт.

Гомогенный раствор из 537 мг (1,0 ммоль) метил-9 -ацетокси-15 (тетрагидропиракилокси-2)-16-( п -хлорфенил)-13- гране - f -тетранорпростеноата, 3,0 мл (3,0 ммоль) 1,U н.водного раствора гидроокиси натрия, 3,0 мл метанола и 3,О мл тетрагидрофурана. (ТГФ) перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем реакцию гасят, добавляя 3,0 мл (3,0 ммоль) 1,0 н.водного раствора соляной кислоты, разбавляют этилацетатом, органический слой сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая целевую кислоту.

Примера. 9-Оксо-15о 1 -(тетрагидропиранилоксисг2)-16-С п -хлорфенил)-13-г/гакс- U7 -тетранорпростеновая кислота (исходный продукт) .

К раствору, охлажденному в атмосфере азота от -15 до , из 199 мг (0,371 ммоль) 9 -окси-15оС-(тетрагидропиранилокси-2)-16-( л-хлорфенил)-13- rpia.Hu.iU -тетранорпростеновой кислоты в 4 мл ацетона добавляют по каплям 0,163 мл (0,408 ммоль) р еактива Джонса/ перемешивают на холоде 15 мин, затем гасят, добавляя 0,194 м изопропанола, снова перемешивают на холоде в течение 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая целевую кислоту, которую используют без очистки.

п р и м е. р 3. 9-Оксо-15 С-окси-16-(п-хлорфенил)-13- гране - ш -тетранорпростеновая кислота.

Гомогенный раствор, содержащий 175 мг (0,328 ммоль) 9-оксо-15о.-(тетрагидропиранилокси-2)-16-(л -хлорфенил)-13- гране - и) -тетранорпростбновой кислоты в 5 мл смеси уксусная кислота-вода (65:35), перемешивают в атмосфере азота 20 ч и концентрируют вращательным выпариванием на масляном насосе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая целевую кислоту,

Пример 4. 9с/ -Окси-15 -(тетрагидропиранилокси)-1б-фенил-. ,-5- цис. -13- грлне -«5-тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт). К раствору 3,83 г (4-карбогидроксиг п-бутенил)-трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида (ДМСО) в атмосфере азота добавляют 11,9 мл 2,1 М раствора метилсульфииилметила натрия в ДМСО. К этому красноватому раствору добавляют по каплям раствор 1,2 (3,3 ммоль) 2-(.-окси-2 )-3et- (тетрагидропиранилокси-2)-4-фенил- транс. -1-бутенил-1 -циклопентил-1оС - (ацетальдегид) - у-геми0 ацеталя в 15,0 мл сухого ДМСО в тече-ние 20 мин, перемешивают 20 ч при комнатной температуре и выливают в смесь ледяной воды, 10%-ной соляной кислоты (60 мл) и этилацетата (100 мл). Кисg лотный раствор.экстрагируют этилацетатом (2 «100 мл) и собранные органические экстракты промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на ко0лонке силикагеля, вымывая этилацетатом. После удаления примесей получают 2,0 г целевой кислоты.

Пример 5- 9-ОКСО-15- -(тетрагидропиранилокси-2) -16-фенил-5- Цис5 -13- гране-и -тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт).

К раствору, охлажденному до -iOC в атмосфере азота и содержащему 1,33 г (2,9 ммоль) 9 « --окси-11-дезок0 си-15оС-(тетрагидропиранилокси-2)-16-фенил-5- транс. -13-и -тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл технического ацетона, добавляют по каплям 1,26 мл реактива Джонса, 5 мин выдерживают при -10°С, добавляют 1,0 мл 2-пропанола, перемешивают 5 мин, добавляют 100 мл этилацетата, промывают водой (3 X 50 мл) и рассолом (1 х 50 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,3 г целевой кислоты.

Пример 6. 9-ОКСО-15-вС-окси-16-фенил-5- е .13-тра.мс -«э-тетранорпростадиеноВая кислота.

с- Раствор 1,3 г 9-оксо-15оС-(тетраf иДООПИранилокси-2)-16-фенил-5- цис.-13-гра с-простадиеновой кислоты в 20 мл смеси ледяная уксусная кислотавода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 С 18 ч, затем концентрируют вращательным выпариванием. Оставшееся сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагеля, вымывая хлороформом и этилацетатом. После элюирования менее полярных примесей

65 получают 450 г целевой кислоты. ИК-спектр (CHCf) показывает широкую гидроксильную абсорбцию 32003650 смЬ сильную карбонильную абсорб цию на 1740 cM-t (кетон) и на 1710 см (кислота) и среднюю абсорбцию на 970 транс-двойной связи. Пример 7. 9 Оксо-11-дезокси -15 Л-окси-1б фенил- -тетранорпроста новая кислота. Гетерогенную смесь из 800 мг Э-ок со-11-дезокси-15 в.-окси-16-фенил-5-и,чс--13- гране -оэ-тетранорпростано8ОЙ кислоты и 100 мг 1о%-ного палладня на угле в 50 мл метанола перемешиэают при 1 атм водорода 2 ч, фильт руют через прокладку из цеолита и фильтрат концентрируют. Сырой продук очищают хроматографией на силикагеле вымывая хлороформом. Получают целевую кислоту. Пример 8.9ot, 15 -окси-1б-фекил- «3 -тетранорпростановая кислота и 9 f f 15 -окси-1б-фенил-« -тетранорпростановая кислота. К.раствору 100 мг 9-оксо-15оС-окси-16-фенил- иУ -тетранорпростановой кислоты в 30 мл метанола, охлажденно му до , добавляют раствор 500 мг боргидрида натрия в 50 мл метанола, охлажденный до , смесь перемеишвают при 20 мин и 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляют 6 мл воды и концентрируют. Концентрированный раствор разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 3 10%-ной соляной кислотой. Слой этилацетата промывают водой (2 X10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют. Сырой остаток очища ют хроматографией на колонке силикагеля, вымывая смесью хлороформ-метанол, получают сначала 16 мг 9о. , 15/.-изомера целевой кислоты в виде вязкого масла, 58 мг смеси Сд эпимеров ISet -изомера целеэатем 10 мг 9f вой кислоты. Пример 9. 9-6ксо-15- -(тетрагидропиранилокси-2)-16-(м -толил)-13- тро-ма -UJ-|гетранорпростеновая ки лота (исходныйпродукт). . Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-оксо-15 -(тетрагидропиранилокси-2)-16.-(/ -толил) -13-7pcdwc -простади еновой -кислоты в 20 мл этилацетата, содержащий 30 мг 10%-ного палладия на угле, перемешивают при 1 атм водорода и 0-5С 1 ч, затем останавливают .приток водорода, смесь фильтруют и выпаривают, получая 200 мг целевой кислоты в виде бесцветного масла. П.ример 10. 9-Оксо-15 -окси-16-(м -толил)-13- транс - од-тетранорпростеновая кислота. Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-оксо-15 -(тетрагидропиранилокси-2)-16-(м -толил)-13-TpotHc - о -тетранорпростеновой кислоты в 10 мл смеси ледяная уксусная кислота-вода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при .25°С 18 ч и затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке силикагеля (Мэллинкродт СС-7), вымывая метиленхлоридом и эфиром. После злюирования менее полярных примесей получают 50 мг целевой кислоты. ИК-спектр (CHCf5) показывает широкую гидроксильную обсорбцию на 36503200 см , сильную карбонильную абсорбцию на Г740 см и 1710 см 1-для кетона и кислоты соответственно и аб- сорбцию на 970 см для тра-«с-двойной связи. Пример 11. 9,15-Диоксо-1б-(М -толил)-5-4WC-13- гране - и5-тетранорпростадиеновая кислота. К раствору, охлажденному до-10 С в атмосфере азота, 130,мг (0,35 ммоль) 9-оксо-15 -окси-1б-(м -толил)-5-4 0-13- Tpct/vc-сю-тетранорпростадиеновой кислоты в 20 мл технического ацетона добавляют 0,14 мл реактива Джонса, 3 мин переманивают при , затем добавляют 5 капель 2-пропанола, смесь перемешивают еще 5 мин, разбавляя 50 мл этилацетата, промывают водой (2 х20 мл) и рассолом (1 «20 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют вращательным выпариванием. Полученное, неочищенное масло очищают хроматографией на колонке силикагеля. После элюирования менее полярных примесей получают 100 мг целевой кислоты. ИК-спектр (CHCfj) показывают силь ную карбонильную ебсорбцию на 1740 см для кетона, 173-0 см для кислоты и 1660 см и 1610 см 1-для енона. Пример 12. 9Х-Ацетокси-15Л-(тетрагидропиранилоксиг-2)-16-( м -топкп)-5-цнс. -13-гра.нс. -to-тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт) Смесь 300 мг (0,625 ммоль) 9 о.-окси-15 С-(тетрагидропиранилокси-2)-1б-(н -толил)-5- Цис-13- гране-м-тетранорпростадиеновой кислоты, 1,88 мл пиридина и 0,28 мл уксусного ангидриа перемешивают 5 ч в атмосфере азота при 50С, выливают на лед-воду и экстрагируют этилацетатом, промывают воои (1 «20 мл) и рассолом (1 и 20 мл) сушат сульфатом натрия и концентрирут, получая 306 мг целевой кислоты. пример 13. 9х.-Ацетокси-15« -ОКСИ-16-(М -ТОЛИЛ-)-5-ЦМС -13-ТрОНС - - а -тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 306 мг 9Х.-ацетокси-15о.-(тетрагидропиранилокси-2)-16-(м -то лил) -5- ц -12-гра.мс -со-тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл смеси ледяная уксусная кислота-вода (65:35) перемешивают 13 ч в атмосфере азота при , затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагеля, вымывая этилацетатом и метиленхлоридом. После алюирования менее полярных прнмесей получа- ют 85 мг целевой кислоты. ИК спектр (CHCfj) показывает карбонильную абсорбцию на 1730 см и ширекую гидроксильную абсорбцию на 36503200 CM-i . Пример 14. 9 оС-Ацетокси-15-ОКСО--16-( f -толил) 3- гра.нс О -тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт), к раствору, охлажденному до -10С в атмосфере азота, 85 мг (0,19 ммоль) 9 ацетдкси-15.-окси-16 ( м -толил) -5- 4WC-13- г рез. НС г -тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл технического ацетона добавляют 0,07 мл реактива Джонса. Через 3 мин при добавляют 5 капель 2-пропанола, перемешивают 5 мин, разбавляя 30 мл этилацетата, промывают водой (2 х20 мл) и рас™ солом (1 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют, получая 80 мг целевой кислоты. Пример 15, 9 о4-Оксо-15-окси-16- ( М -ТОЛИл) Б- ц«с-13- гран oi -тетранорпростадиеновая кислота. Смесь из ,80 мл (18 ммоль) 9 С-ацет (ЭКСИ-15-ОКСО 1б ( АЛ-ТОЛИЛ-)-5- ЦЫС -13- гране. -бь тетранорпростадиеновой кислоты, 0,5 мл 1,0 н.водной гидрооки си натрия, 2 мл ТГФ и 1,5 мл метанола перемешивают при 12 ч, концентри руют выпариванием, и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (Маллинкродт СС-7), элюируя метиленхлоридом и этилацетатом. После элюиро вания менее полярных примесей получают 18 мг целевой кислоты. ИК-спектр показывает сильную абсор бцию на 1660 бензина и 161U слГ для енона и широкую гидроксильную абсорбцию на 3650-3200 смЧ П р и м еР 16. TI-Бифенил-(энантиомер)-9-оксо-И-дезокси-15 -окси-16-Фенил-5- 4 г тране. - us -тетранорпростадиеноат. К раствору 365 мг (1,02 ммоль) (энантиомера) 9-оксо-11-дезокси-15-вА-окси-1б-фенил-б-/ мс -13- тра.цс. - м тетранорпростадиеновой кислоты в 40 м метиленхлорида добавляют 11,7 мл 0,1 М раствора 1-(3-димeтилaминoпpoпил)-3-этилкapбoдиимидa в метиленхлориле. Раствор перемешивают в атмосфере азота 18 ч и концентрируют. Остато очищают хроматографией на силикагеле, вымывая смесью бензол-хлороформ. Получают 20 мг белого твёрдого целевого вещества, т.пл. 68-70С. Пример 17. н-Децил-(рацемический)-9-ОКСО-11-дезокси-15о -окси-16-фенил- 4«е -5- гране- и$ -тетранорпростадиеноат, К раствору 30 мг (рацемического) 9-оксо-11-дезокси-15 -окси-16-фенил - цие. -5- грана - о -тетранорпростадие- новой кислоты в 25 мл эфира добавляют раствор диазодекана в эфире, затем применяют 10%-ный метанол в метиленхлориде в качестве элюента ( RJ. исход ного материала 0,33, Я продукта 0,82), Раствор концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на колонке, получая 5 мг целевого вещества в виде вязкого масла. Пример 18. 9-Оксо-15вС-окси -16-(3,5 диметилфенил)-5-цио. -13 гране -uJ-тетранорпростановая кйслБтаРаствор 409 мг 9-рксо-15-(диметил-грет -бутилсилилокси)-16-(3,5-диМетк лфенил) L.5-/ i C--13-г/ог / е - if-тетранорпростановой кислоты в. 13 мл сме-|си уксусная кислота-вода (65:35) и 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгоняют с бецэолом (трехкратным объемом) при пониженном давлении с образованием азеотропной смеси. Сырой продукт очищают хроматоГЁафией с силикагелевым наполнителем, вымывая смесью бе йзол-хлороформ (1:1), а затем хлороформом. После удаления менее полярных загрязйяющих веществ получают 157 мг (50%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР в «Р (CflCtj ) и 6,61 (синглеты)-ароматика; 5,74 и 5,51 (мультиплет) гря//с -олефйн; 5,51-5,16 (мультиплет) и,ис -олефйн; 4,45-4,16 (мультиплет) СИОН; 2,77 (дублет; 77 Гц)-СН2, ; 2,29 (синглет) СН, ИК-спектр, см-1 (СНа ) ; 1735, 1710 карбонильные группы; 965 транс -олефйн, Пример19. 9-6ксо-15 -oкcи-16- (3 , 5-диметилфенил) -5- t uc-i3 rootwe-а -тетранорпростановая кислота. Раствор 440 мг 9-оксо-15-(диметил-г/эсг -бутилсилилокси)-16-(3,5-диметилфенил)-5-/ WC-13-rpetrt с. - |Д)-тетранорпр.остановой кислоты в 13 мл смеси уксусная кислота-вода (65:35) н 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгоняют с бензолом (в 3-кратном объеме) при пониженном давлении с образованием азеотропной смеси . продукт очищают хроматографи с силикагелевым наполнителем, вымывая смесью бензол-хлороформ (1:1) и после удаления менее полярных загрязняющих Веществ получают 106 мг (31,4%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР в f (сдсг5)б,аз и 6,77 (синглеты)-ароматика; 5,69-5,60 (мультиплет) rpct/ve -олефйн; 5,60-5,16 ((мультиплет) Цие-олефйн; 4,50-4,12 (мультиплетj.СНОН; 2,70 (дублет; 1 7 Гц) СН2;- 3 ; 2,2,8 (синглет) СНд. ЙК-спектр, см (CHCtj):1735, 1710 карбонильные группы; 965 rpawc-олефин. В табл.1 приведены исходные соединения общей формулы О , , At т н где W - и,чс -двойная связь; г rpa-we-двойная связь. В табл.2 приведены исходные с нения общей формулы где VV- ttucr-двойная связь, Z тра«с-двойная связь. , В табл.3 приведены полученные левые соединения общей формулы 9 Т Н где Vv - цмс -двойная связь, 2 - града-двойная связь. В табл.4 приведены полученные целевые соединения общей формулы У( где W- цис -двойная связь, -ir/javc-двойная связь. Таблица 1

и-Метилфенил , м-Метилфенил

0-Бифенил

0-Вифенил 5-Фенил-2-тиенил

-ОТГП

-ОТГП

ei-ОТГП -РТГП-4-ОТГП11

Энантиомер. S- ординарная связь. V/Mj- ординарная связь.

61371912

рПродолжение табл. 2

jb-Нафтил Фенил

Фенил 0-Бифенил

Формула изобретения

Способ получения 11-дезокси- w-пентанорпростагландинов общей Формулы

X

W

(Л

где Аг- оС или р-тиенил, 5-фенил- -или 5-фенил- Р -тиенил, 5-низший алкил- «. - или -тиенил, с - или f -нафтил, тропил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил или фенил, монозамещенный бромом, хлором, фтором, трифторметилом, фенилнизшим алкилом или низшей алкоксигруппой;

R - водород или метил;

в- водород, алкил с 1-10 атомами углерода, ара;у ил с 7-9 атомами углерода, вС - или Ji-нафтил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, хлором, бромом, фтором или фенилом;

VV - одинарная или цие -двойная СВЯЗЬ,

Таблица

Согласуется с ЯМР

1735, 1700, 1680, 1625, 970

1735, «1700, 1670 1625, 975

Согласуется с ЯМР

it - одинарная или

гране -двойная связь;

Н

Y- и Х- каждалй кетогруппа пн

. или , или их солей, о т л и ч а ю 1Д I тй .с я тем, что соединение общей формулы ЗС

где R, X, W , г , R иАг имеют указанные значения;

(- 2-тетрагидропиранильная или диметил- грет -бутилсилильная группа

гидролизуют для получения соединений общей формулы ( I ) , при условии, что, когда в продукте гидролиза X - кетогруппа, его восстанавливают в соединение, где X .°Кили он, ® формуле ( 1 Г должен быть кетогруппой, продукт гидролиза окисляют, причем X защищают в процессе окисления для получения конечных продуктов, в которых X содержит ОН-группу, и полученный целевой продукт выделяю± в виде свободной кислоты или в виде солей.